2024直接口服抗凝藥合理用藥和處方質(zhì)量評(píng)價(jià)藥學(xué)建議要點(diǎn)

2024直接口服抗凝藥合理用藥和處方質(zhì)量評(píng)價(jià)藥學(xué)建議要點(diǎn)制定建議以期提升醫(yī)師開具DOAC的處方質(zhì)量,改善藥師和檢驗(yàn)醫(yī)師實(shí)施DOAC的規(guī)范化和個(gè)體化監(jiān)護(hù),協(xié)助處理DOAC相關(guān)的用藥安全事作為口服抗凝治療的基石，華法林此前沒有可替代的其他治療選擇。多不便，包括頻繁監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)以調(diào)整劑量、藥物相互作用多、飲食顧慮和圍術(shù)期橋接管理等。自2009年起，中國陸續(xù)上市了4法林相比，DOAC具有相似的有效性，而在降低大出血(尤其顱內(nèi)出血)指南將DOAC作為一線預(yù)防和治療推薦。適的抗凝治療強(qiáng)度、適宜的處方、良好的用藥教育、持續(xù)的隨訪監(jiān)護(hù)等。目前國內(nèi)已有很多成熟的血栓中心/抗凝門診專注于優(yōu)化抗凝藥物的用藥安全，主要通過細(xì)化華法林的管理和控制風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)來實(shí)施。然而，使用DOAC產(chǎn)生了一系列新的安全性和有效性問題。除超說明書用藥外，DOAC處方的不適宜性還主要包括以下方面：(1)不合理或不適宜的劑量；(2)不合理的監(jiān)測(cè)(DOAC無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，但仍需臨床監(jiān)護(hù)及監(jiān)測(cè)肝腎功能);(3)潛在不適宜的合并用藥。書用藥劑量方面。ORBIT-Ⅱ注冊(cè)登記研究納入了超過11000例心房顫動(dòng)患者，結(jié)果顯示，八分之一的社區(qū)患者服用了不適宜劑量的DOAC。多項(xiàng)亞洲真實(shí)世界研究報(bào)告，DOAC超說明書低劑量用藥的發(fā)生率為27%~36%。與接受適宜劑量DOAC治療的心房顫動(dòng)患者相比，劑量不足的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)通常更高。高齡、女性、高腦卒中/出書高劑量與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.91,P=0.040),而劑量不足與心血管住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.26,P=0.007)。在接受DOAC治療的肺栓塞患者中，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。同時(shí)，由于DOAC不需要常1.2本建議的制定方法2019年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院藥劑科和中國心胸血管麻醉學(xué)會(huì)心血管藥學(xué)分會(huì)牽頭制定并發(fā)布了《抗凝(栓)門診標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程專家共識(shí)》,為藥師的抗凝管理服務(wù)提供了規(guī)范化的指導(dǎo)。隨著DOAC使用量血管藥學(xué)分會(huì)抗凝藥師?？茀f(xié)作組發(fā)起，于2023年1月正式啟動(dòng)，組建了專家指導(dǎo)組和撰寫組。專家指導(dǎo)組負(fù)責(zé)對(duì)進(jìn)行制定以及對(duì)初稿進(jìn)行審核、修訂和審校，并形包含臨床藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和檢驗(yàn)學(xué)專家的多學(xué)科團(tuán)證、肝腎功能良好、無潛在的明顯藥物相互作用、能夠保證治療持續(xù)性、劑量、給藥方式不適宜。與劑量適宜的患者相比，有超過1項(xiàng)劑量不適宜標(biāo)準(zhǔn)的患者中藥物不良事件(包括血栓栓塞和出血事件)的發(fā)生率更高。要點(diǎn)理局(NMPA)批準(zhǔn)的抗凝適應(yīng)證也有所差別，齡、體重、肝腎功能、合并癥、合并用藥、定優(yōu)化的抗凝治療方案(附表1~4)。應(yīng)使用NMPA批準(zhǔn)和(或)DOAC相關(guān)適應(yīng)證的關(guān)鍵性臨床研究所采用的DOAC劑量不應(yīng)不恰當(dāng)?shù)販p少或2.1.1DOAC的適應(yīng)證和禁忌證的評(píng)估NMPA批準(zhǔn)的DOAC適應(yīng)證見表1。各國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的適應(yīng)證略有差異。美國FDA批準(zhǔn)利伐沙班用于具有血栓栓塞風(fēng)的內(nèi)科急重癥患者在住院期間和出院后(推薦總療程為31~39d)預(yù)防靜脈血栓栓塞癥和靜脈血栓栓塞癥相關(guān)死亡，以及2歲以上先天性心臟病患左心室血栓、淺靜脈血栓、肺動(dòng)脈高壓等，應(yīng)在對(duì)針對(duì)治療深靜脈血栓形成和肺栓塞的適應(yīng)證，急性期后需要調(diào)整劑伐沙班在靜脈血栓栓塞癥治療的初始階段(21d)需要使用較高劑量，隨要點(diǎn)基于不同的適應(yīng)證，DOAC減量或禁用的肌酐清除率(CrCl)界限有所不同(附表1~4)。評(píng)估腎功能的方法應(yīng)采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算CrCl,而非估算腎小球?yàn)V過率?；贒OAC的藥品說明書，重度肝功患者在治療過程中腎功能可能會(huì)發(fā)生變化，若服用DOAC時(shí)可能需要采用低劑量方案，同一藥物的不同能的要求有所不同(附表1~4);若患者所需使用的DOAC的關(guān)鍵性Ⅲ期對(duì)于CrCl為15~29ml/min的患者，可以考慮使用低劑量的利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，但不應(yīng)使用達(dá)比加群酯(證據(jù)等級(jí)：低)。在超說明書備案和患者知情的情況下，利伐沙班和阿顫動(dòng)的終末期腎病患者(證據(jù)等級(jí)：極低)(注：FDA已批準(zhǔn)利伐沙班和阿哌沙班用于CrCl<15ml/min的心房顫動(dòng)患者)。另外，在CrCl>95艾多沙班時(shí)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，F(xiàn)DA2.3年齡要點(diǎn)美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)(AGS)在老年人(≥65歲)潛在不適當(dāng)用藥2023版Beers標(biāo)準(zhǔn)中提出,利伐沙班用于靜脈血栓栓塞癥或心房顫動(dòng)的長期治療時(shí)，大出血和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于其他DOAC;達(dá)比加群酯用于靜脈目前,NMPA已批準(zhǔn)艾多沙班15mg的日劑量用于年齡≥80歲、同時(shí)滿足兩種高出血風(fēng)險(xiǎn)因素[重要部位或器官出血史(顱內(nèi)/眼內(nèi)/消化道出血)、體重≤45kg、CrCl為15~30ml/min、長期使用非甾體類抗炎藥物、使用抗血小板藥物]而不能應(yīng)用常規(guī)劑量艾多沙班或其他口服抗凝藥的心房顫動(dòng)患者。達(dá)比加群酯和利伐沙班在高齡(年齡≥75歲)患者中可使用較低劑量(附表1~4)。此外，由于高齡患者中合并疾病(如腎功能不全)比例的增加，DOAC劑量方案的制定更越多的高齡患者使用DOAC,必須實(shí)施恰當(dāng)?shù)膭┝糠桨负屠ド嘲嗥捎糜?8歲以下且體重≥30kg的兒童和青少年靜脈血栓栓塞癥治療；體重<30kg者，應(yīng)使用利伐沙班干混懸劑(目前國2.4藥物-藥物相互作用要點(diǎn)DOAC治療方案的決策需要考慮潛在的藥物相互作用,包括草藥和中成藥(附表1~4)。DOAC的血藥濃度通常受到細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)代謝酶要受P-gp抑制劑和誘導(dǎo)劑的影響，而阿哌沙班和利伐沙班劑量主要受P-gp和CYP3A4雙重抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。另外，抗血小板藥物、其他抗凝藥物以及一些中藥(主要與丹參、當(dāng)歸、生姜、銀杏、甘草、姜黃等有關(guān))可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2.5藥物-食物相互作用要點(diǎn)基于某些藥物的劑型特點(diǎn)和(或)藥代動(dòng)力學(xué)特征，服藥方式不當(dāng)可服用達(dá)比加群酯的患者中消化不良的發(fā)生率達(dá)10%,若與食物同服可減輕這一不良反應(yīng)。利伐沙班15mg和20mg劑量應(yīng)在餐中服用，這對(duì)于管飼給藥的患者，阿哌沙班和艾多沙班均端給藥(胃遠(yuǎn)端給藥可能使藥物吸收率下降),且在給予15mg或20打開或粉碎，因直接服用膠囊內(nèi)顆粒可能會(huì)顯著增加該藥的生物利用度，2.6體重要點(diǎn)當(dāng)體重指數(shù)(BMI)≥40kg/m2時(shí)，存在治療失敗的可能性；當(dāng)BMI≥50kg/m2時(shí)，應(yīng)進(jìn)行DOAC血藥濃度監(jiān)測(cè)或轉(zhuǎn)換為華法林。對(duì)于低體重和極低體重患者，可以考慮監(jiān)測(cè)D在所有的DOAC中，體重過低(<50kg)和體重過高(>120kg或BMI≥35kg/m2)患者的劑量相關(guān)數(shù)據(jù)有限。低體重可能增加DOAC的暴在體重過低的患者中，阿哌沙班和艾多沙班顯示出全、有效(需排除其他臨床相關(guān)因素),但在BMI>40kg/m2人群中數(shù)據(jù)穩(wěn)定性較差。對(duì)于病態(tài)肥胖或極低體重人群2.7合并惡性腫瘤要點(diǎn)動(dòng)性腫瘤，則應(yīng)根據(jù)腫瘤位置、抗腫瘤治療合并腫瘤的急性靜脈血栓栓塞癥患者，初始和維持治療階段推薦XX口服Xa因子抑制劑，而非低分子量肝素(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤患者，禁用利伐沙班和艾3、DOAC治療的評(píng)估與監(jiān)護(hù)抗凝治療策略之前，評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益還是準(zhǔn)備換用另一種抗凝藥物，或已長期服用抗凝藥物，均應(yīng)采用遵循指南結(jié)合以患者為中心的方法選擇適宜的抗凝藥物在治療期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行定期和持續(xù)隨訪(表3),可通過診室、互聯(lián)隨訪的頻率和形式。隨訪監(jiān)護(hù)的要素包括：(1)應(yīng)按照指南/各醫(yī)療機(jī)根據(jù)臨床需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率；(2)每次就診時(shí)應(yīng)評(píng)估出血、血栓栓塞并發(fā)癥和其他不良反應(yīng)；(3)應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓，以篩查高血壓和低血壓，二者對(duì)于服用DOAC的患者都有安全隱患(分別與腦出血和暈厥/跌倒相關(guān));(4)每次就診時(shí)，應(yīng)更新并評(píng)估合并用藥，必要時(shí)可在隨訪間隔期相互作用；(5)如有必要，應(yīng)在每次接診時(shí)開展DOAC在不同臨床場景下的過渡期管理，可利用EMR回顧住院和急診就診情況；(6)應(yīng)回顧患問題；(7)當(dāng)患者入院時(shí)，對(duì)于有抗栓藥學(xué)服務(wù)需求的患者，主診醫(yī)師可以通過EMR功能告知抗凝門診/血栓中心相關(guān)人員，以便于安排及時(shí)的隨訪；在住院期間為患者進(jìn)行用藥教育時(shí)，應(yīng)告知患者可就診抗凝門診/血栓中心；(8)不同于華法林的長半衰期(約40h),DOAC的半衰期較短(5~17h),因此，漏服1~2劑DOAC可能會(huì)導(dǎo)致抗凝作用消失，有血栓形成的隱患，且依從性降低與腦卒中由于DOAC靶點(diǎn)的特異性、可預(yù)測(cè)性和寬泛的治療窗，使其能夠固對(duì)于指導(dǎo)治療方案和告知長期治療決策是有意義的，但大多數(shù)需要開展DOAC實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的情況都屬于緊急情況(例如出血、血栓形成、需要手術(shù)等),因此實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)通常是出于必要而非常規(guī)，表4列出了可能需要(1)凝血酶原時(shí)間(PT):PT不能反映達(dá)比加群酯的濃度變化，但可用于篩查Xa因子抑制劑的抗凝效果。不同廠家試劑的靈敏度不一，(2)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT):APTT可作為達(dá)比加群酯抗凝效果的篩查指標(biāo)，如APTT正常，可基本除外高濃度達(dá)比加群酯。利伐沙班對(duì)APTT試驗(yàn)的影響小于對(duì)PT試驗(yàn)的影響不同廠家試劑也表現(xiàn)(3)凝血酶時(shí)間(TT):當(dāng)血漿存在凝血酶抑制劑時(shí),TT顯著延長，故理論上TT可直接反映達(dá)比加群酯的抗凝效果。但TT試驗(yàn)(4)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(LC-MS/MS)血藥濃度監(jiān)測(cè)：由于血藥濃度監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)方法，各藥物可報(bào)告范圍在5~500ng/ml之間，(5)抗Xa檢測(cè)(發(fā)色底物法):抗Xa可以測(cè)定利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的濃度。研究顯示，上述三種DOAC的抗Xa試驗(yàn)與參考方法LC-MS/MS相關(guān)性好(r分別為0.97、0.97和0.98),提示(6)稀釋凝血酶時(shí)間(dTT)與ecarin蛇毒凝固時(shí)間(ECT):dTTECT與參考方法LC-MS/MS呈良好線性相關(guān)(r分別為0.980和0.999),可作為達(dá)比加群酯抗凝水平的定量監(jiān)測(cè)試驗(yàn)。3.3抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換臨床實(shí)踐中有諸多臨床情境需要轉(zhuǎn)換抗凝藥物，可能的原因包括：(1)腸外抗凝藥物轉(zhuǎn)換為DOAC:長期門診管理；(2)華法林轉(zhuǎn)換為DOAC,或一種DOAC轉(zhuǎn)換為另一種DOAC:藥物不耐受(過敏、胃腸道反應(yīng)等)或首選DOAC;(3)DOAC轉(zhuǎn)換為華法林：藥物不耐受(過敏、胃腸道4、DOAC的抗凝質(zhì)量評(píng)價(jià)倡導(dǎo)由抗凝?？迫藛T(例如抗凝門診/血栓中心的醫(yī)務(wù)人員)定期4.1不良事件評(píng)價(jià)應(yīng)在隨訪時(shí)詢問和記錄國際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)定義的出血事件以及DOAC的關(guān)鍵性臨床研究所定義的血栓栓塞事件?？梢酝ㄟ^評(píng)價(jià)DOAC相關(guān)住院和急診就診情況來評(píng)估經(jīng)濟(jì)性結(jié)局和成本節(jié)約情況,并通過比較采用常規(guī)醫(yī)護(hù)管理DOAC治療的模式與抗凝門診/血栓中心管DOAC藥盒中的剩余藥片數(shù)量或復(fù)核EMR中患者的續(xù)方記錄來確定依從性情況。很多因素可能導(dǎo)致依從性不良，包括不良反應(yīng)(例如，達(dá)比加群酯導(dǎo)致的消化不良)、服藥頻次負(fù)擔(dān)(需要每日服用兩次的阿哌沙班和達(dá)比加群酯)等。比率(medicationpossessionratio,MPR)通常是用于評(píng)估依從性的兩個(gè)指標(biāo)，二者均為利用續(xù)方史來評(píng)估依從性的方式。需要注意的是，PDC和MPR均存在一定的局限性，例如，未考慮到患者浪費(fèi)、囤積或估的是治療的持續(xù)性(即規(guī)定療程內(nèi)持續(xù)用藥的行為)而非依從性(即患從性可能會(huì)被高估。此外，考慮到DOAC的半衰期短，即使漏服1劑，也存在療效不足的風(fēng)險(xiǎn)；雖然80%被認(rèn)為是依從性的臨界值，但DOAC應(yīng)以更高的依從性百分比為目標(biāo)。在無法獲得續(xù)方史來計(jì)算PDC或藥行為，從而識(shí)別依從性問題。通過多種干預(yù)措施可以改善DOAC治療，尤其是實(shí)施抗凝管理服務(wù)盡可能降低抗栓藥物的用藥錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)，包括但不限于(1)開具DOAC的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)能夠便捷地通過電子渠道獲取患者的信息(例如年齡、性別、體重、診斷、既往史、過敏史、肝腎功能、血紅蛋用藥等),以保證處方的適宜性；(2)DOAC的劑量方案應(yīng)