腫瘤相關(guān)性血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的研究進(jìn)展

者合并靜脈血栓栓塞癥(venousthro正常凝結(jié)，從而導(dǎo)致血管完全或不完全阻塞的靜脈回流障礙性疾病[1]。CAT是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率逐年增加[2]。研究顯示CAT不僅會(huì)對(duì)患者亡的第二大原因[3-4]。通過預(yù)防性抗凝治療可以降低腫瘤患者的CAT風(fēng)險(xiǎn)，然而腫瘤患者抗凝后出血風(fēng)險(xiǎn)高于非腫瘤患者，嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤人群的2～6倍，為避免增加患者出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問題，精準(zhǔn)識(shí)別高危患者具有重要意義[4-5]。目前CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型較多，但腫瘤疾病存在復(fù)AT發(fā)生率為1.4%～10%,在特定病例中高達(dá)20%,目前癌癥類型中發(fā)生率最高的為胰腺癌，其次是腦癌、卵巢癌[6-7]。近年來CAT發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，丹麥的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)1997年診斷為惡性腫瘤的患者CAT年發(fā)生率為1%,而2017年增加至3.4%[2]。除此之外，CAT的病死率及復(fù)發(fā)率也不容樂觀，研究顯示CAT復(fù)發(fā)率為每年9.6%,病死率高達(dá)67.7%[7]。期發(fā)病隱匿，僅10%～17%的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的下肢腫脹、紅斑、局部疼痛等癥狀[8]。采用預(yù)防抗凝治療雖可降低CAT形成風(fēng)險(xiǎn)，然而會(huì)增加患者的出血風(fēng)議使用有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以識(shí)別高危患者從而進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防[9]。所以開發(fā)以及選擇高效、易用、成本低的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具十(一)實(shí)體惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型：生Khorana等[10]于2008年研制，用于評(píng)估門診化療患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)，是第見表1。自Khorana評(píng)分面世以來，各國學(xué)者相繼對(duì)其效能進(jìn)行驗(yàn)證，國外一項(xiàng)薈萃分析納入了45項(xiàng)Khorana評(píng)分試驗(yàn)研究，研究顯示風(fēng)險(xiǎn)分層為高危的患者CAT發(fā)生率為11.0%,高于中低風(fēng)險(xiǎn)患者(5.0%～6.6%),可見Khorana評(píng)分在型腫瘤患者中預(yù)測(cè)效能存在差異[11]。這與國內(nèi)一項(xiàng)Khorana評(píng)分對(duì)高危患者篩選效能的薈萃分析結(jié)果一致[12]。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ChineseSocietyo診以及內(nèi)科住院患者進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)≥2分的患者進(jìn)險(xiǎn)為0～1分，中風(fēng)險(xiǎn)為2分，更符合各指南的預(yù)防建議[14]。Khorana評(píng)分是肺癌[15-16]及胰腺癌患者[17]中，Khorana評(píng)分并未體現(xiàn)出很好的預(yù)測(cè)為35kg/m2,但我國女性體形偏小，對(duì)我國人群并不適用，有研究依據(jù)亞洲人群特點(diǎn)，將BMI界值調(diào)整為25kg/m2,顯示出了較好的預(yù)測(cè)能力[18-19],未來由奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的Ay等[20]在2010年研制，來源于一項(xiàng)納入了270最新研究發(fā)現(xiàn)的2個(gè)特異性生物標(biāo)志物：可溶性P選擇素以及D-二聚體水平進(jìn)血栓形成，本身具有促凝作用，這兩種生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)效果已被證實(shí)[20]。研究顯示由于增加了可溶性P選擇素以及D-二聚體水平的部分，可以更精確的得到了顯著改善。與Khorana評(píng)分相比，特異度由91.9%增加到98.2%,陽性預(yù)測(cè)值(positivepredictivevalue,PPV)增加到42.9%,陰性預(yù)測(cè)值(negativepredictivevalue,NPV)增加到94.4%。一項(xiàng)跨國前瞻性隊(duì)列研究[21]評(píng)特征曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)分別為0.58、0.52、0.53。該評(píng)分目前已被ESMO指南[13]推薦用于非手術(shù)患者的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該評(píng)分基P選擇素并非門診常規(guī)檢查項(xiàng)目，此項(xiàng)評(píng)分在檢測(cè)方面存在一定的臨床應(yīng)用上受到限制。2018年該研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)大型前瞻性研究中再次推導(dǎo)形成了MICA/CATS評(píng)分[22],僅包含腫瘤部位和D-二聚體2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，研究顯示在推導(dǎo)和驗(yàn)證隊(duì)列中都具有比Khorana評(píng)分更好的C指數(shù)(CATS0.66vs.0.評(píng)分。PROTECHT評(píng)分由意大利的Verso等[23]于2012年研制，來源于一項(xiàng)納入378例惡性腫瘤患者的隨機(jī)對(duì)照研究。該評(píng)分在Khorana評(píng)分的基礎(chǔ)上增加了發(fā)生率較Khorana評(píng)分更高(66.7%vs.33.3%)。荷蘭的一項(xiàng)回顧性評(píng)估[24]的能力。另一項(xiàng)國際前瞻性隊(duì)列研究[21]比較了Khorana評(píng)分、Vienna評(píng)分、等[26]于2017年研制，來源于一項(xiàng)納入了843例門診腫瘤患者的前瞻性研究。該評(píng)分在Khorana評(píng)分的基礎(chǔ)上增加了腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤壓迫血管或淋巴管，以及既往VTE病史，584)。2021年，國內(nèi)一項(xiàng)納入了1263例肺癌患者的大型回顧性研究[25]對(duì)評(píng)分等評(píng)分的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示0NKOTEV評(píng)分在評(píng)估準(zhǔn)確性、臨床適用性和使用方便性方面表現(xiàn)突出，是評(píng)估住院肺癌患者的最佳評(píng)分。盡管Khorana評(píng)分是目前評(píng)估CAT風(fēng)險(xiǎn)最常用的模型之一，但是仍然存在風(fēng)險(xiǎn)分層能力有限的問題，基于此加入了特異性生物標(biāo)志物的Vienna評(píng)分以及化療藥物相關(guān)預(yù)測(cè)因子的PROTECHT評(píng)分相繼對(duì)其進(jìn)行了改良，直到2017年開發(fā)的ONKOTEV評(píng)分更是涵蓋了解剖相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，隨著風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的進(jìn)步，這些模型對(duì)不同類型患者的針對(duì)性也更強(qiáng)，但是目前驗(yàn)證研究有限，改良版模型在臨床應(yīng)用仍較少，未來還需進(jìn)一步推廣與驗(yàn)證。2008非常高危的腫瘤部位(胃、胰腺),2低風(fēng)險(xiǎn)：0分優(yōu)點(diǎn)：高風(fēng)險(xiǎn)分類預(yù)測(cè)效C指數(shù)：0.7婦科、膀胱、睪丸),1分；化療前高風(fēng)險(xiǎn)：≥3分適用范圍廣；血紅蛋白水平<100g/L或使用缺點(diǎn)：區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)患者能促紅細(xì)胞生成素，1分；化療前白力不佳、閾值在我國人細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×10°/L,1分；化群不適用、在個(gè)別癌種療前血小板計(jì)數(shù)≥350×10°/L,例如肺癌、血液系統(tǒng)惡1分；BMI≥35kg/m2,1分性腫瘤中效果不佳、預(yù)53.1ng/ml,1分；D-二聚體≥1.440~2分評(píng)分高，被指南推薦；評(píng)分≥μg/ml,1分高風(fēng)險(xiǎn)：≥3分缺點(diǎn)：可溶性P選擇素并特異度：91.9%2017Khorana評(píng)分>2分，1分；腫瘤遠(yuǎn)低風(fēng)險(xiǎn)：0分優(yōu)點(diǎn)：涵蓋解剖因素，評(píng)估6個(gè)月AUC:處轉(zhuǎn)移，1分；腫瘤壓迫血管或淋中風(fēng)險(xiǎn)：1分準(zhǔn)確性較高，方便實(shí)用；0.754;12個(gè)月巴管，1分；既往VTE病史，1分高風(fēng)險(xiǎn)：≥2分缺點(diǎn)：目前應(yīng)用較少AUC:0.698國內(nèi)研究顯示對(duì)效果較好NCCN/MWG2017乳腺癌激素受體陽性接受抗激素治中風(fēng)險(xiǎn)：0~6分優(yōu)點(diǎn)：評(píng)估內(nèi)容全面，預(yù)靈敏度：88%療的女性患者或接受蒽環(huán)類藥高風(fēng)險(xiǎn)：≥7分測(cè)效果較好；特異度：52%物治療的患者，6分；腫瘤確診時(shí)缺點(diǎn)：評(píng)分復(fù)雜臨床使用PPV:13%間≤6個(gè)月，4分；中心靜脈置管不便NPV:98%心血管危險(xiǎn)因素：包括高血壓2個(gè)時(shí)賦值5分；近期(3個(gè)月內(nèi))因急性醫(yī)療疾病住院，5分；既往VTE疾病史，1分；血小板計(jì)數(shù)≥350×10/L,2分2018腫瘤部位；BMI≥25kg/m2;家族低風(fēng)險(xiǎn)：0分優(yōu)點(diǎn)：基因檢測(cè)無需反復(fù)靈敏度：49%史；基因變異類型(r2232698、中風(fēng)險(xiǎn)：1~2分測(cè)量，預(yù)測(cè)效果準(zhǔn)確；特異度：81%驗(yàn)室診斷能力要求較NPV:88%高，存在成本和可行性AUC:0.732018腫瘤部位；D-二聚體≥1.44μg/ml繪制列線圖優(yōu)點(diǎn)：指標(biāo)較少，使用簡(jiǎn)C指數(shù)：2023BMI>25kg/m2;腫瘤部位；腫瘤無優(yōu)點(diǎn)：涵蓋更多基因變異靈敏度：76.67%分期；基因變異類型(rs4524、類型；特異度：59.23%2007個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、VTE病史、中無缺點(diǎn)：未明確評(píng)分與分C指數(shù)：0.55和遺傳性血栓形成傾向);骨髓瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素(骨髓瘤、高黏血癥);治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素(高劑量地塞米松、多柔比星或多藥國外研究顯示對(duì)肺癌患者預(yù)測(cè)效果較好、非所有人群推薦門診患者所有人群患者SAVED評(píng)分2019IMPEDEVTE評(píng)分條易于臨床使用；160mg,+2分)缺點(diǎn)：尚需更多研究驗(yàn)證IMPEDEVTE2019使用免疫調(diào)節(jié)劑，+4分；BMI≥低風(fēng)險(xiǎn)：≤3分優(yōu)點(diǎn)：預(yù)測(cè)效果高于NCCNC指數(shù)：0.68評(píng)分[025kg/m2,+1分；盆骨、髖部或股中風(fēng)險(xiǎn)：4~7分IMWG模型；患者骨骨折，+4分；使用促紅細(xì)胞生高風(fēng)險(xiǎn)：≥8分缺點(diǎn)：尚成素，+1分；使用阿霉素，+3分；島民，-3分；既往VTE病史，+5分；隧道導(dǎo)管/中心靜脈置管，+2分；目前使用治療性低分子肝素或注：CAT為腫瘤相關(guān)性血栓；BMI為體重指數(shù)；VTE為靜脈血栓栓塞癥；PPV為陽性預(yù)測(cè)值；NPV為陰性預(yù)測(cè)值；AUC為曲線下面積。等[27]于1991年研制，是目前最廣為人知的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，適用于外科手術(shù)患者，同時(shí)在內(nèi)科患者中驗(yàn)證也具有較好的預(yù)測(cè)效果。該模型多次修訂，到目前為止已有2005版[28]、2010版[29]、2013版[30]以及改良版Caprini評(píng)分共4個(gè)版本。國內(nèi)一項(xiàng)Meta分析[31]對(duì)4種版本評(píng)分預(yù)測(cè)CAT效果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示在Caprini評(píng)分各版本中，2005版敏感度最高，為81%,改良版特異度最高，為81%,Caprini評(píng)分對(duì)肺癌和食管癌的診斷價(jià)值更高。改良版Caprini評(píng)分AUC最高，為0.79。目前2010版Caprini評(píng)分已被CSCO指南[5]推薦用于腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并建議對(duì)中風(fēng)險(xiǎn)(3～4分)的患者進(jìn)行藥物或機(jī)械預(yù)防，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)(≥5分)的患者進(jìn)行藥物或藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防，在預(yù)防時(shí)間上，建議對(duì)Caprini評(píng)分≥5分的患者預(yù)防7～10d,對(duì)評(píng)分>8分的患者，考慮預(yù)防4周。在胸部惡性腫版Caprini評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，鎖定高危人群[32]。但在最新國外CATCaprini評(píng)分在腫瘤患者的評(píng)估過程修訂的局限[33];(2)Caprini評(píng)分條目多，計(jì)分評(píng)估復(fù)雜，相對(duì)于其他評(píng)分模型耗時(shí)更長；(3)評(píng)分中的多項(xiàng)指年研制，來源于一項(xiàng)納入了1355例肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和乳腺癌患者的多中靈敏度為88%,特異度為52%,NPV為98%,PPV為13%。2018年，該評(píng)分在118例肺癌患者中進(jìn)行了第一次外部驗(yàn)證[35],并與Khorana評(píng)分、PROTHECT評(píng)非小細(xì)胞肺癌患者群體中進(jìn)行了驗(yàn)證[36],研究團(tuán)隊(duì)在其基礎(chǔ)上又納入了D-二聚體、血紅蛋白水平構(gòu)建了新的預(yù)測(cè)模型，與COMPASSCA有效性，并且在肺癌患者中顯示出了更好的預(yù)測(cè)效果[35-37],目前已被ESMO指南[13]推薦用于非手術(shù)腫瘤患者的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該模型包含多方面風(fēng)險(xiǎn)因年研制[38],是第1個(gè)結(jié)合臨床和遺傳風(fēng)險(xiǎn)的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，包含臨床風(fēng)險(xiǎn)因素以及4個(gè)基因變異類型，評(píng)分內(nèi)容詳見表1。在該研究中，Tic-Onco評(píng)分的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于Khorana評(píng)分(AUC0.73vs.0.58;靈敏度49%vs.22%;特異度81%vs.82%;PPV37%vs.22%;NPV88%vs.82%)。2023年，隨之開發(fā)的評(píng)分除臨床風(fēng)險(xiǎn)因素外包含了更多的基因變異類型[39],與Khorana評(píng)分相比，67%vs.20.00%;特異度59.23%vs.89.27%;NPV95.17%vs.89.65%;PPV19.49%vs.19.35%)。2個(gè)評(píng)分因結(jié)合了臨床和遺傳因素，均提高了預(yù)測(cè)能力，而基因檢測(cè)(二)血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型unomodulatorydrugs,IMiDs)的多率增加有關(guān)[40]。研究顯示未經(jīng)藥物預(yù)防的IMiDs患者中VTE發(fā)生率為4.2/100患者-月[41]。同時(shí)ESMO指南[13]也特別指出應(yīng)對(duì)所有多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)患者使用低分子肝素進(jìn)行3～6個(gè)月的藥物Group,IMWG)專家于2007年提出了一項(xiàng)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南，并被NCCN指南所采用[42]。在該模型中，VTE風(fēng)險(xiǎn)因素被分為個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素、骨髓瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)抗凝治療，ESMO指南[13]的建議中也提及了使用該模型對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但該模型仍然存在不足：2.IMPEDEVTE評(píng)分：該評(píng)分由Sanfilippo等[43]于2019年研制，研究對(duì)象為退伍軍人管理局中央癌癥登記處的4446例新診斷、接受化療的多發(fā)性骨髓瘤患者，通過時(shí)間-事件分析模型開發(fā)，并同時(shí)進(jìn)行了外2021年該模型在一項(xiàng)839例多發(fā)性骨髓瘤患者的回顧性研究中進(jìn)行了外部驗(yàn)證[44],在該研究中IMPEDEVTE評(píng)分預(yù)測(cè)6個(gè)月內(nèi)CAT的C指數(shù)為0.68。不足3.SAVED評(píng)分：SAVED評(píng)分由Li等[45]于2019年研制，來源于一項(xiàng)基于2個(gè)全國數(shù)據(jù)庫(SEER-Medicare和VHA數(shù)據(jù)庫)在3600例多發(fā)性骨髓瘤患者中2]有更高的預(yù)測(cè)能力。在首次外部驗(yàn)證中顯示，該評(píng)分具有優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤患者的其他幾種VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的C指數(shù)(0.74)[46]。未來有待通過前瞻各類評(píng)估模型比較分析如下：(1)在構(gòu)建時(shí)間及研究國家方面，Khorana評(píng)分是第1個(gè)在腫瘤患者群體中所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，Caprini評(píng)分是第1個(gè)應(yīng)的預(yù)防策略。(3)在研究設(shè)計(jì)方面著名的Khorana評(píng)分[14]在調(diào)整高危風(fēng)險(xiǎn)的閾值后預(yù)測(cè)能力得到了明顯提高，但是仍然存在未能對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行分層以及在個(gè)別類型腫瘤患者中分層效果不佳的局限，而基于Khorana評(píng)分改進(jìn)的Vienna評(píng)分以及ONKOTEV等評(píng)分亦具有相同的局限性[47,20],基于基因?qū)用娴娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型雖提高了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，但是成本問題以及實(shí)驗(yàn)室水平均導(dǎo)致模型使用受限[39]。且目前模型多基于回能為追求精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療的CAT預(yù)防提供一種革命性的實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的方式[4DOI:10.1038/s41572-022-00bolismincancerpatd,2021,137(14):1959-1969.DOI:10.1182/blood.2020007338.ityevaluationofhealthservicesusingthekanomodelinlsinPeru[J].IntJthromboembolismandbleedingcomplicationsduringanticoamentinpatientswithcancerandven[5]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)腫瘤患者靜脈血栓防治指南2020[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020:8-16.predictorsofchemotherapy-associatedvenousthromboembolism:theprOI:10.23736/S0392-9590.20.04272-8.ntofcancer-associatedthrombosis?ducProgram,2019,2019(1):158-166.DOI:10.1182/hematology.20j.issn.1009-6213.2020.01.070igationandanalysisofcurrentsituationofpreventivenursingofsurgicalvenousthromboracticeguidelineupdateDOI:10.1200/JC0.19.01461.[10]KhoranaAA,Kuderervalidationofapredictivemodelforchemotherapy-associatedthrombosis[J].Blood,2008,111(10):4902-4907.coreforpredictionofvenousthromboembolismincancerpatients:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Haematologica,etal.Meta-analysisaboutt[13]FalangaA,Ay2023,34(5):452-467.DOI:10.1016/j.annofvenousthromboembolisminpatientswi1:e072715.DOI:10.1136/bmcoagulationandpreventionoftwithlungcancer[J].ThrombRes,2017,154:28-34.DOI:10.1016/j.ofvenousthromboembolismaeaticcancer-aretrospeforcancer-associatedthrombosispredictioninpatientsofEastAsianethnicityundergoingambulato1(1):63.DOI:10.1186/s12959[19]Akasaka-KiharaF,SuetaD,IshiiM,etal.Valida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