腫瘤相關(guān)性血栓風險評估模型的研究進展

者合并靜脈血栓栓塞癥(venousthro正常凝結(jié)，從而導致血管完全或不完全阻塞的靜脈回流障礙性疾病[1]。CAT是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率逐年增加[2]。研究顯示CAT不僅會對患者亡的第二大原因[3-4]。通過預防性抗凝治療可以降低腫瘤患者的CAT風險，然而腫瘤患者抗凝后出血風險高于非腫瘤患者，嚴重出血風險是非腫瘤人群的2～6倍，為避免增加患者出血并發(fā)癥的風險以及經(jīng)濟負擔等問題，精準識別高?；颊呔哂兄匾饬x[4-5]。目前CAT風險評估模型較多，但腫瘤疾病存在復AT發(fā)生率為1.4%～10%,在特定病例中高達20%,目前癌癥類型中發(fā)生率最高的為胰腺癌，其次是腦癌、卵巢癌[6-7]。近年來CAT發(fā)病率呈升高趨勢，丹麥的一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)1997年診斷為惡性腫瘤的患者CAT年發(fā)生率為1%,而2017年增加至3.4%[2]。除此之外，CAT的病死率及復發(fā)率也不容樂觀，研究顯示CAT復發(fā)率為每年9.6%,病死率高達67.7%[7]。期發(fā)病隱匿，僅10%～17%的患者會出現(xiàn)明顯的下肢腫脹、紅斑、局部疼痛等癥狀[8]。采用預防抗凝治療雖可降低CAT形成風險，然而會增加患者的出血風議使用有效的風險評估模型對腫瘤患者進行風險評估以識別高?；颊邚亩M行精準預防[9]。所以開發(fā)以及選擇高效、易用、成本低的CAT風險評估工具十(一)實體惡性腫瘤風險評估模型：生Khorana等[10]于2008年研制，用于評估門診化療患者的血栓風險，是第見表1。自Khorana評分面世以來，各國學者相繼對其效能進行驗證，國外一項薈萃分析納入了45項Khorana評分試驗研究，研究顯示風險分層為高危的患者CAT發(fā)生率為11.0%,高于中低風險患者(5.0%～6.6%),可見Khorana評分在型腫瘤患者中預測效能存在差異[11]。這與國內(nèi)一項Khorana評分對高危患者篩選效能的薈萃分析結(jié)果一致[12]。中國臨床腫瘤學會(ChineseSocietyo診以及內(nèi)科住院患者進行評估，并對≥2分的患者進險為0～1分，中風險為2分，更符合各指南的預防建議[14]。Khorana評分是肺癌[15-16]及胰腺癌患者[17]中，Khorana評分并未體現(xiàn)出很好的預測為35kg/m2,但我國女性體形偏小，對我國人群并不適用，有研究依據(jù)亞洲人群特點，將BMI界值調(diào)整為25kg/m2,顯示出了較好的預測能力[18-19],未來由奧地利維也納醫(yī)科大學的Ay等[20]在2010年研制，來源于一項納入了270最新研究發(fā)現(xiàn)的2個特異性生物標志物：可溶性P選擇素以及D-二聚體水平進血栓形成，本身具有促凝作用，這兩種生物標志物的預測效果已被證實[20]。研究顯示由于增加了可溶性P選擇素以及D-二聚體水平的部分，可以更精確的得到了顯著改善。與Khorana評分相比，特異度由91.9%增加到98.2%,陽性預測值(positivepredictivevalue,PPV)增加到42.9%,陰性預測值(negativepredictivevalue,NPV)增加到94.4%。一項跨國前瞻性隊列研究[21]評特征曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)分別為0.58、0.52、0.53。該評分目前已被ESMO指南[13]推薦用于非手術(shù)患者的CAT風險評估。該評分基P選擇素并非門診常規(guī)檢查項目，此項評分在檢測方面存在一定的臨床應用上受到限制。2018年該研究團隊在一項大型前瞻性研究中再次推導形成了MICA/CATS評分[22],僅包含腫瘤部位和D-二聚體2個風險因素，研究顯示在推導和驗證隊列中都具有比Khorana評分更好的C指數(shù)(CATS0.66vs.0.評分。PROTECHT評分由意大利的Verso等[23]于2012年研制，來源于一項納入378例惡性腫瘤患者的隨機對照研究。該評分在Khorana評分的基礎上增加了發(fā)生率較Khorana評分更高(66.7%vs.33.3%)。荷蘭的一項回顧性評估[24]的能力。另一項國際前瞻性隊列研究[21]比較了Khorana評分、Vienna評分、等[26]于2017年研制，來源于一項納入了843例門診腫瘤患者的前瞻性研究。該評分在Khorana評分的基礎上增加了腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤壓迫血管或淋巴管，以及既往VTE病史，584)。2021年，國內(nèi)一項納入了1263例肺癌患者的大型回顧性研究[25]對評分等評分的預測能力，結(jié)果顯示0NKOTEV評分在評估準確性、臨床適用性和使用方便性方面表現(xiàn)突出，是評估住院肺癌患者的最佳評分。盡管Khorana評分是目前評估CAT風險最常用的模型之一，但是仍然存在風險分層能力有限的問題，基于此加入了特異性生物標志物的Vienna評分以及化療藥物相關(guān)預測因子的PROTECHT評分相繼對其進行了改良，直到2017年開發(fā)的ONKOTEV評分更是涵蓋了解剖相關(guān)的風險因素，隨著風險評估模型的進步，這些模型對不同類型患者的針對性也更強，但是目前驗證研究有限，改良版模型在臨床應用仍較少，未來還需進一步推廣與驗證。2008非常高危的腫瘤部位(胃、胰腺),2低風險：0分優(yōu)點：高風險分類預測效C指數(shù)：0.7婦科、膀胱、睪丸),1分；化療前高風險：≥3分適用范圍廣；血紅蛋白水平<100g/L或使用缺點：區(qū)分低風險患者能促紅細胞生成素，1分；化療前白力不佳、閾值在我國人細胞計數(shù)>11×10°/L,1分；化群不適用、在個別癌種療前血小板計數(shù)≥350×10°/L,例如肺癌、血液系統(tǒng)惡1分；BMI≥35kg/m2,1分性腫瘤中效果不佳、預53.1ng/ml,1分；D-二聚體≥1.440~2分評分高，被指南推薦；評分≥μg/ml,1分高風險：≥3分缺點：可溶性P選擇素并特異度：91.9%2017Khorana評分>2分，1分；腫瘤遠低風險：0分優(yōu)點：涵蓋解剖因素，評估6個月AUC:處轉(zhuǎn)移，1分；腫瘤壓迫血管或淋中風險：1分準確性較高，方便實用；0.754;12個月巴管，1分；既往VTE病史，1分高風險：≥2分缺點：目前應用較少AUC:0.698國內(nèi)研究顯示對效果較好NCCN/MWG2017乳腺癌激素受體陽性接受抗激素治中風險：0~6分優(yōu)點：評估內(nèi)容全面，預靈敏度：88%療的女性患者或接受蒽環(huán)類藥高風險：≥7分測效果較好；特異度：52%物治療的患者，6分；腫瘤確診時缺點：評分復雜臨床使用PPV:13%間≤6個月，4分；中心靜脈置管不便NPV:98%心血管危險因素：包括高血壓2個時賦值5分；近期(3個月內(nèi))因急性醫(yī)療疾病住院，5分；既往VTE疾病史，1分；血小板計數(shù)≥350×10/L,2分2018腫瘤部位；BMI≥25kg/m2;家族低風險：0分優(yōu)點：基因檢測無需反復靈敏度：49%史；基因變異類型(r2232698、中風險：1~2分測量，預測效果準確；特異度：81%驗室診斷能力要求較NPV:88%高，存在成本和可行性AUC:0.732018腫瘤部位；D-二聚體≥1.44μg/ml繪制列線圖優(yōu)點：指標較少，使用簡C指數(shù)：2023BMI>25kg/m2;腫瘤部位；腫瘤無優(yōu)點：涵蓋更多基因變異靈敏度：76.67%分期；基因變異類型(rs4524、類型；特異度：59.23%2007個體風險因素(年齡、VTE病史、中無缺點：未明確評分與分C指數(shù)：0.55和遺傳性血栓形成傾向);骨髓瘤相關(guān)風險因素(骨髓瘤、高黏血癥);治療相關(guān)的風險因素(高劑量地塞米松、多柔比星或多藥國外研究顯示對肺癌患者預測效果較好、非所有人群推薦門診患者所有人群患者SAVED評分2019IMPEDEVTE評分條易于臨床使用；160mg,+2分)缺點：尚需更多研究驗證IMPEDEVTE2019使用免疫調(diào)節(jié)劑，+4分；BMI≥低風險：≤3分優(yōu)點：預測效果高于NCCNC指數(shù)：0.68評分[025kg/m2,+1分；盆骨、髖部或股中風險：4~7分IMWG模型；患者骨骨折，+4分；使用促紅細胞生高風險：≥8分缺點：尚成素，+1分；使用阿霉素，+3分；島民，-3分；既往VTE病史，+5分；隧道導管/中心靜脈置管，+2分；目前使用治療性低分子肝素或注：CAT為腫瘤相關(guān)性血栓；BMI為體重指數(shù)；VTE為靜脈血栓栓塞癥；PPV為陽性預測值；NPV為陰性預測值；AUC為曲線下面積。等[27]于1991年研制，是目前最廣為人知的VTE風險評估模型，適用于外科手術(shù)患者，同時在內(nèi)科患者中驗證也具有較好的預測效果。該模型多次修訂，到目前為止已有2005版[28]、2010版[29]、2013版[30]以及改良版Caprini評分共4個版本。國內(nèi)一項Meta分析[31]對4種版本評分預測CAT效果進行對比，結(jié)果顯示在Caprini評分各版本中，2005版敏感度最高，為81%,改良版特異度最高，為81%,Caprini評分對肺癌和食管癌的診斷價值更高。改良版Caprini評分AUC最高，為0.79。目前2010版Caprini評分已被CSCO指南[5]推薦用于腫瘤患者的VTE風險評估，并建議對中風險(3～4分)的患者進行藥物或機械預防，對高風險(≥5分)的患者進行藥物或藥物聯(lián)合機械預防，在預防時間上，建議對Caprini評分≥5分的患者預防7～10d,對評分>8分的患者，考慮預防4周。在胸部惡性腫版Caprini評分進行危險因素分層，鎖定高危人群[32]。但在最新國外CATCaprini評分在腫瘤患者的評估過程修訂的局限[33];(2)Caprini評分條目多，計分評估復雜，相對于其他評分模型耗時更長；(3)評分中的多項指年研制，來源于一項納入了1355例肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和乳腺癌患者的多中靈敏度為88%,特異度為52%,NPV為98%,PPV為13%。2018年，該評分在118例肺癌患者中進行了第一次外部驗證[35],并與Khorana評分、PROTHECT評非小細胞肺癌患者群體中進行了驗證[36],研究團隊在其基礎上又納入了D-二聚體、血紅蛋白水平構(gòu)建了新的預測模型，與COMPASSCA有效性，并且在肺癌患者中顯示出了更好的預測效果[35-37],目前已被ESMO指南[13]推薦用于非手術(shù)腫瘤患者的CAT風險評估。該模型包含多方面風險因年研制[38],是第1個結(jié)合臨床和遺傳風險的CAT風險評估模型，包含臨床風險因素以及4個基因變異類型，評分內(nèi)容詳見表1。在該研究中，Tic-Onco評分的預測能力優(yōu)于Khorana評分(AUC0.73vs.0.58;靈敏度49%vs.22%;特異度81%vs.82%;PPV37%vs.22%;NPV88%vs.82%)。2023年，隨之開發(fā)的評分除臨床風險因素外包含了更多的基因變異類型[39],與Khorana評分相比，67%vs.20.00%;特異度59.23%vs.89.27%;NPV95.17%vs.89.65%;PPV19.49%vs.19.35%)。2個評分因結(jié)合了臨床和遺傳因素，均提高了預測能力，而基因檢測(二)血液系統(tǒng)惡性腫瘤風險評估模型unomodulatorydrugs,IMiDs)的多率增加有關(guān)[40]。研究顯示未經(jīng)藥物預防的IMiDs患者中VTE發(fā)生率為4.2/100患者-月[41]。同時ESMO指南[13]也特別指出應對所有多發(fā)性骨髓瘤患者進行CAT風險評估，并對高危風險患者使用低分子肝素進行3～6個月的藥物Group,IMWG)專家于2007年提出了一項VTE風險評估指南，并被NCCN指南所采用[42]。在該模型中，VTE風險因素被分為個體風險因素、骨髓瘤相關(guān)風險抗凝治療，ESMO指南[13]的建議中也提及了使用該模型對多發(fā)性骨髓瘤患者進行風險評估，但該模型仍然存在不足：2.IMPEDEVTE評分：該評分由Sanfilippo等[43]于2019年研制，研究對象為退伍軍人管理局中央癌癥登記處的4446例新診斷、接受化療的多發(fā)性骨髓瘤患者，通過時間-事件分析模型開發(fā)，并同時進行了外2021年該模型在一項839例多發(fā)性骨髓瘤患者的回顧性研究中進行了外部驗證[44],在該研究中IMPEDEVTE評分預測6個月內(nèi)CAT的C指數(shù)為0.68。不足3.SAVED評分：SAVED評分由Li等[45]于2019年研制，來源于一項基于2個全國數(shù)據(jù)庫(SEER-Medicare和VHA數(shù)據(jù)庫)在3600例多發(fā)性骨髓瘤患者中2]有更高的預測能力。在首次外部驗證中顯示，該評分具有優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤患者的其他幾種VTE風險評估模型的C指數(shù)(0.74)[46]。未來有待通過前瞻各類評估模型比較分析如下：(1)在構(gòu)建時間及研究國家方面，Khorana評分是第1個在腫瘤患者群體中所構(gòu)建的風險評估模型，Caprini評分是第1個應的預防策略。(3)在研究設計方面著名的Khorana評分[14]在調(diào)整高危風險的閾值后預測能力得到了明顯提高，但是仍然存在未能對低風險患者進行分層以及在個別類型腫瘤患者中分層效果不佳的局限，而基于Khorana評分改進的Vienna評分以及ONKOTEV等評分亦具有相同的局限性[47,20],基于基因?qū)用娴娘L險評估模型雖提高了預測準確性，但是成本問題以及實驗室水平均導致模型使用受限[39]。且目前模型多基于回能為追求精準個體化醫(yī)療的CAT預防提供一種革命性的實踐循證醫(yī)學的方式[4DOI:10.1038/s41572-022-00bolismincancerpatd,2021,137(14):1959-1969.DOI:10.1182/blood.2020007338.ityevaluationofhealthservicesusingthekanomodelinlsinPeru[J].IntJthromboembolismandbleedingcomplicationsduringanticoamentinpatientswithcancerandven[5]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤患者靜脈血栓防治指南2020[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020:8-16.predictorsofchemotherapy-associatedvenousthromboembolism:theprOI:10.23736/S0392-9590.20.04272-8.ntofcancer-associatedthrombosis?ducProgram,2019,2019(1):158-166.DOI:10.1182/hematology.20j.issn.1009-6213.2020.01.070igationandanalysisofcurrentsituationofpreventivenursingofsurgicalvenousthromboracticeguidelineupdateDOI:10.1200/JC0.19.01461.[10]KhoranaAA,Kuderervalidationofapredictivemodelforchemotherapy-associatedthrombosis[J].Blood,2008,111(10):4902-4907.coreforpredictionofvenousthromboembolismincancerpatients:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Haematologica,etal.Meta-analysisaboutt[13]FalangaA,Ay2023,34(5):452-467.DOI:10.1016/j.annofvenousthromboembolisminpatientswi1:e072715.DOI:10.1136/bmcoagulationandpreventionoftwithlungcancer[J].ThrombRes,2017,154:28-34.DOI:10.1016/j.ofvenousthromboembolismaeaticcancer-aretrospeforcancer-associatedthrombosispredictioninpatientsofEastAsianethnicityundergoingambulato1(1):63.DOI:10.1186/s12959[19]Akasaka-KiharaF,SuetaD,IshiiM,etal.ValidationoftheKhoranavenousthromboembolismriskscoreinJapanemboembolismincancerpatients[J].Blood,382.DOI:10.1182/blood-2010-02-270116.[21]vanEsN,DiNisioM,CesarmanGpredictionscoresforvenousthromboembolismincancer501.DOI:10.3324/haematol.2017.169060.nmodelforcancer-associatedvenoustndvalidationstudyintwoinetHaematol,2018,5(7):ingchemotherapy:theProtechtsoembolisminpatientswith2):2974-2983.DOI:10.1111/jth.15503.sessmentscoreofcancer-associatedvenousthromboembolismforhosalizedmedicalpatientswithlungcancer[J].Thromb95.DOI:10.1186/s12959-tofvenousthromboembolicratientcare[J].DisMon,2005,5[30]CroninM,DenglerN,Kra64-1770.DOI:10.12102/j.issn.1009-6493WuQ,etal.DiagnosticvalueofCapvenousthromboembolismincancerpatients:aeseNursingResearch,2栓塞癥預防與管理指南(2022版)[J].中華外科雜志，2022,60(8):721-731.DOI:10.3760/112139-20220430-00194.ChinaEmbolism-thrombosisafterSurgeryofThoraxntionandmanagementofperioperativevenousthromboemb60(8):721-731.[33]董煜廷，徐建萍.Caprini血栓評估表臨床使用局限性分析[J].護理學雜志，2020,35(4):104-107.DOI:1104.DongYY,XuJP.LimitationsinclinicaluseoftheCaprini[34]GerotziafasGT,Tascoreforthrombosisaovariancancer:theprospectiveCOMPASS-cancer-associatedthrombosisstudy[J].Oncologist,20friskfactorsandassessment0I:10.1007/s12032-018-1120-9.肺癌患者靜脈血栓栓塞癥風險預測[J].中華腫瘤雜志，2020,42(4):340-uBL,etal.Riskpredictionofvenousthromboembolismin[J].ChineseJournalofOncology,2020,42(4):340-345.dationofavenousthromboithsolidtumors:thenicalgeneticriskmodelforpredictingvennpatientswithcancer[J].BrJCancer,2018,118(8):1056-1061.DOI:10.1038/s41416-018-0027-8.eforpredictingcancer-associatedvenousthromboembolism:as[J].J