類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的完全臨床緩解之路

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的完全臨床緩解之路四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕病免疫科劉毅RA病情進(jìn)展的一般規(guī)律炎癥影像學(xué)致殘疾病病程(年)早期051015202530?ACR中期晚期KirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.嚴(yán)重程度

(任意單位)60%-90%患者病程呈進(jìn)展性獲得RA緩解的最佳規(guī)范路徑早期診斷早期強(qiáng)化治療達(dá)標(biāo)控制(Treat-to-target)生物制劑應(yīng)用≥1swollenjointBetterexplainedby

anotherdiseaseTypicalRAerosionon

conventionalradiographAPPLYClassificationCriteria

forRAClassifyasRANotcurrently

classifiableasRANotcurrently

classifiableasRAYesYesYesNoNoNoRA的鑒別診斷思路JointInvolvement(0-5)1med-lgjoint01-3smljoints24-10smljoints3>10,includingsmljoints5Serology(0-3)NeitherRForACPApositive0Atleastonetestlowpositivetitre2Atleastonetesthighpositivetitre3DurationofSynovitis(0-1)<6weeks0≥6weeks1AcutePhaseReactants(0-1)NeitherCRPorESRabnormal0AbnormalCRPorabnormalESR1Score≥6indicates‘definiteRA’RA新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)如何早期診斷RA癥狀特征血清學(xué)——抗CCP,RF影像學(xué)——關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的早期識(shí)別普通X線——首次就診時(shí)80%完全正常MRI——首次就診時(shí)>80%發(fā)現(xiàn)異常

可預(yù)測(cè)早期RA關(guān)節(jié)破壞，尤其是骨髓水腫

高分辨率超聲——對(duì)滑膜炎和骨質(zhì)破壞的檢出率是普通X線的7倍

能檢測(cè)滑膜炎和骨侵蝕

能鑒別滑膜增厚與積液

鑒別活動(dòng)性與纖維性的滑膜增厚PDUS檢測(cè)血流早期診斷的重點(diǎn)-快速進(jìn)展型RA臨床證據(jù)亞臨床證據(jù)發(fā)病年齡早X線片或MRI上的侵蝕表現(xiàn)（vdH評(píng)分≥2.6）6個(gè)月內(nèi)兩次DMARDs治療無(wú)效CRP水平升高（≥0.6mg/dl）腫脹關(guān)節(jié)≥3個(gè)ESR增快（28mm/h）DAS28評(píng)分高（≥4.02）HAQ原始評(píng)分>4多種生物學(xué)標(biāo)志物/臨床指標(biāo)可用于日常臨床實(shí)踐，幫助預(yù)測(cè)或確定哪些患者的病情正快速進(jìn)展或快速進(jìn)展的可能性最大，這些指標(biāo)參考下表P.Emery,etal.Rheumatology2008;47(4):392-398.RA治療理念的演變金字塔方案上臺(tái)階方案下臺(tái)階方案聯(lián)合治療方案TightControl（治療理念）活動(dòng)性RA緩解持續(xù)緩解持續(xù)低活動(dòng)度疾病低活動(dòng)度如病情加重則調(diào)整治療根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療主要目標(biāo)每3～6個(gè)月評(píng)估病情活動(dòng)度每1～3個(gè)月應(yīng)用疾病活動(dòng)度評(píng)估方法評(píng)估病情根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療如病情加重則調(diào)整治療替代目標(biāo)RA達(dá)標(biāo)治療的流程A風(fēng)濕科醫(yī)生主導(dǎo)的治療方案B最優(yōu)的治療效果同時(shí)是醫(yī)生和患者充分溝通的結(jié)果C治療費(fèi)用和患者勞動(dòng)能力下降的代價(jià)很昂貴醫(yī)生在治療RA時(shí)應(yīng)同時(shí)兼顧達(dá)標(biāo)治療的基本原則推薦建議證據(jù)水平推薦級(jí)別1RA一經(jīng)診斷應(yīng)使用傳統(tǒng)DMARD治療1aA2RA治療目標(biāo)：盡可能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度如未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，及時(shí)調(diào)整方案1bA3對(duì)于活動(dòng)性RA患者，MTX應(yīng)作為治療方案中首選藥物1aA4如MTX禁忌或不耐受，其他可以作為DMARD首選藥物1aA5未使用過(guò)DMARD的患者，無(wú)論是否合用激素，可以考慮單藥應(yīng)用1a-A6糖皮質(zhì)激素（逐漸加量）可與其他DMARD聯(lián)合短期應(yīng)用于初始階段1a-A7如最初DMARD方案未達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者應(yīng)考慮加用生物制劑，當(dāng)無(wú)預(yù)后不良因素，可調(diào)整為其他DMARD5D8對(duì)MTX或其他DMARD療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑1bA

目前經(jīng)驗(yàn)首選TNF拮抗劑，并與MTX聯(lián)合使用4CAnnRheumDis2010;69:964-975推薦建議證據(jù)水平推薦級(jí)別當(dāng)一種TNF拮抗劑治療無(wú)效時(shí)，可選用另一種TNF拮抗劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗1bA10難治性RA患者對(duì)生物制劑或傳統(tǒng)DMARD有禁忌者可選擇AZA、

CsA、CTX等藥物治療，單用或聯(lián)合1aB盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對(duì)于RA患者都應(yīng)當(dāng)采用早期強(qiáng)效的藥物治療策略1bB12如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用激

素，其次減量生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARD聯(lián)合使用時(shí)3bB如果病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與患者商量，謹(jǐn)慎調(diào)整，減量MTX

或其他傳統(tǒng)DMARD4C14有預(yù)后不良因素的且未應(yīng)用過(guò)MTX的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)用2bC15在調(diào)整治療方案時(shí)，除疾病的活動(dòng)情況，還要考慮有無(wú)進(jìn)展性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性因素3bCRA患者的緩解之路多數(shù)持久臨床緩解的患者

放射學(xué)進(jìn)展緩慢191例活動(dòng)性早期RA(<1年)入組時(shí)間：1993.3～1994.10用MTX、SSZ或聯(lián)合治療第3、5年各隨訪一次臨床緩解：DAS44<1.6持久緩解：隨訪第3、5年均為臨床緩解30例(22.4%)獲得持久緩解，非緩解組有104例(77.6%)緩解組與非緩解組的基線SHS無(wú)差異CohenG,etal.AnnRheumDis.2007;66:358-63.SHS：vander

Heijde改良SHARP評(píng)分*：P<.05vs

基線**:P<.05vs

緩解組不同療效評(píng)估的緩解定義DASDAS28SDAICDAIRAPID患者自測(cè)功能

患者自測(cè)疼痛

患者全面評(píng)估

醫(yī)生全面評(píng)估

壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)

腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)

ESR或CRP

緩解<1.6<2.4≤3.3≤2.8≤3病情活動(dòng)度評(píng)估方法

疾病活動(dòng)度的分度指

標(biāo)評(píng)分范圍低中高28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)0-9.4<3.2≥3.2且≤5.1>5.1簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)度指標(biāo)(SDAI)0.1-86.0≤11>11且≤26>26臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)(CDAI)0-76≤10>10且≤22>22RA疾病活動(dòng)度指標(biāo)(RADAI)0-10<2.2＞2.2且≤4.9>4.9患者活動(dòng)評(píng)分(PAS或PASII)0-10<1.9＞1.9且≤5.3>5.3常規(guī)患者評(píng)估指標(biāo)數(shù)據(jù)(RAPID)0－30<6＞6且≤12>12ACR和FDA定義的緩解標(biāo)準(zhǔn)

迄今只有FDA緩解標(biāo)準(zhǔn)納入了影像學(xué)美國(guó)FDA指南中的定義

[2]緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個(gè)月完全臨床緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在用藥之下維持≥6個(gè)月ACR2002年RA治療指南中指出,RA治療的最終目標(biāo)應(yīng)是誘導(dǎo)RA完全緩解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999.http:///cber/gdlns/rheumcln.htm.訪問(wèn)日期:2008-04-09美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[1]無(wú)疲勞感無(wú)關(guān)節(jié)痛無(wú)關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)痛無(wú)關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項(xiàng)中的5項(xiàng),并連續(xù)維持2個(gè)月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項(xiàng)；5項(xiàng)中需滿足4項(xiàng)ACR&EULAR初步確定

適用于臨床試驗(yàn)的RA緩解標(biāo)準(zhǔn)選擇以下兩種中的一種第一種(布爾式定義),下列4項(xiàng)評(píng)分均≤1：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1CRP（mg/dL）≤1患者總體評(píng)分（VAS,10cm尺）≤1第二種：SDAI≤3.3FelsonDT,etal.AnnRheumDis.2011;70:404-413.達(dá)標(biāo)治療建議對(duì)臨床緩解的定義沒(méi)有明顯炎癥活動(dòng)的癥狀和體征臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)包含殘留疾病活動(dòng)度對(duì)于一些病程較長(zhǎng)的患者,有些殘存的關(guān)節(jié)壓痛,或單個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹,仍可視作達(dá)到了緩解狀態(tài)CRP升高反映了炎癥活動(dòng),應(yīng)予以重視傳統(tǒng)DMARDsMTX-治療RA的基石Cornerstone或AnchorLEF-文獻(xiàn)漸多；角色在提升SSZHCQCyA;AZA;CTX;MMF-難治性/肺等關(guān)節(jié)外累及的RAD-PA很少使用金制劑較少，國(guó)內(nèi)個(gè)別醫(yī)院中藥-雷公藤多甙、白芍生物制劑三種TNF-α抑制劑獲準(zhǔn)用于RA：英夫利西，依那西普和阿達(dá)木單抗，三種抗TNF-α制劑與MTX聯(lián)用時(shí)，均能改善RA患者的癥狀和體征，阻止影像學(xué)破壞RA達(dá)標(biāo)控制后如何維持疾病持續(xù)緩解是重要的臨床問(wèn)題在用傳統(tǒng)DMARDs治療RA時(shí)代，當(dāng)患者達(dá)到臨床緩解，減少或停用藥物在有生物制劑時(shí)，患者更易達(dá)到臨床緩解，那么是否可以停用聯(lián)合治療中的生物制劑長(zhǎng)期使用生物制劑的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)長(zhǎng)期使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)COMPREHENSIVEDISEASECONTROL

RA疾病的全面控制EULAR2012提出的新概念一部分患者在經(jīng)過(guò)積極治療后，可以達(dá)到：全面抑制關(guān)節(jié)炎癥預(yù)防及減慢關(guān)節(jié)破壞最大程度保留關(guān)節(jié)功能RA的全面控制即是要達(dá)到患者：臨床炎癥影像學(xué)功能水平全面抑制RA患者的嚴(yán)密控制(TIGHTCONTROL)全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對(duì)于嚴(yán)密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetTIGHTCONTROL

RA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對(duì)于嚴(yán)密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetRA的全面控制包括以下方面：臨床指標(biāo)：達(dá)到低疾病活動(dòng)度或臨床緩解（例如，DAS28<3.2或DAS28<2.6）影像學(xué)指標(biāo)：關(guān)節(jié)破壞無(wú)進(jìn)展（ΔmTSS≤0.5）功能指標(biāo)：保持正常功能水平（HAQ-DI<0.5）COMPREHENSIVEDISEASECONTROL

RA疾病的全面控制RA的自然病程:

關(guān)節(jié)及功能破壞的進(jìn)展KirwanJR.JRheumatol.

2001;28:881-886051015202530功能喪失關(guān)節(jié)破壞疾病活動(dòng)度RA病程（年）嚴(yán)重度–––28小結(jié)目前治療條件下，許多RA患者經(jīng)過(guò)積極治療可以達(dá)到疾病的全面控制（CDC）長(zhǎng)病程RA，傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者中約1/5患者經(jīng)過(guò)生物制劑的治療可達(dá)到CDC早期RA，未經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療患者中約1/3經(jīng)過(guò)生物制劑治療可達(dá)到CDCTIGHTCONTROL

RA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對(duì)于嚴(yán)密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetIMAGINGREMISSION

怎樣更好地定義放射學(xué)緩解？ACR-EULAR2011對(duì)于緩解的定義BooleanSJC,TJC,PtGA,CRP均≤1指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)SDAI≤3.3

Boolean

SJC,TJC,PtGA,CRP均≤1

指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)

CDAI≤2.8適用于臨床研究適用于臨床實(shí)踐Felsonetal.AnnRheumDis2011;63(3):573-586關(guān)于緩解的全面了解：

疑問(wèn)與解答經(jīng)DMARDs治療達(dá)到緩解的患者是否還存在亞臨床滑膜炎？是

Brownetal.Arthritis&Rheum2006是否亞臨床滑膜炎可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展？是

Brownetal.Arthritis&Rheum2008臨床指標(biāo)是否可以預(yù)測(cè)影像學(xué)指標(biāo)？否

Saleemetal.AnnRheumDis2011TNF拮抗劑治療后何時(shí)可以達(dá)到滑膜炎的全面抑制？滑膜炎的全面抑制晚于臨床緩解Wakefieldetal.Arthritis&Rheum2007關(guān)于緩解的定義臨床緩解（ClinicalRemission，CR）：ACR/EULAR定義的復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)緩解（ImagingRemission，IR）：在更為敏感的影像學(xué)監(jiān)測(cè)上無(wú)滑膜炎表現(xiàn)真實(shí)緩解（TrueRemission）：

患者達(dá)到檢測(cè)不到活動(dòng)性疾病，同時(shí)無(wú)影像學(xué)進(jìn)展的狀態(tài)是否影像學(xué)緩解更接近真實(shí)緩解的狀態(tài)？DMARDs治療達(dá)到緩解的RA患者中

疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)p=0.499p=0.616p=0.014基線特征復(fù)發(fā)患者比例（%）Saleem

B,et

al.AnnRheumDis2012;Jan31[Epub]PD+臨床緩解作為監(jiān)測(cè)手段

減小患者復(fù)發(fā)可能性SDAIDAS28ACR/EULARACR復(fù)發(fā)患者比例（%）Saleem

B,et

al.AnnRheumDis2012;Jan31[Epub]小結(jié)臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法很好地預(yù)測(cè)患者