血糖干預(yù)與心血管事件循證醫(yī)學(xué)的啟示

關(guān)于血糖干預(yù)與心血管事件循證醫(yī)學(xué)的啟示ACCORD(N=10251)血糖干預(yù)與心血管收益的重要臨床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008PioglitazoneRosiglitazoneDCCT(N=1441)1983首次探討“控制血糖能否預(yù)防糖尿病并發(fā)癥？特定降糖藥，特定血糖目標(biāo)是否降低大血管并發(fā)癥？控制血糖可減少1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥第2頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天目錄UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn)第3頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）

——降糖領(lǐng)域里程碑之一設(shè)計(jì):1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，無(wú)視網(wǎng)膜、腎臟病變的一級(jí)預(yù)防隊(duì)列726例，和病程多達(dá)l5年、合并微血管瘤但非增殖性視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿的二級(jí)預(yù)防隊(duì)列715例）隨機(jī)分配為傳統(tǒng)治療組和強(qiáng)化治療組平均隨訪6.5年

目的：確定強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和（或）進(jìn)展的影響第4頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天HbA1c作為降糖目標(biāo)——DCCT的發(fā)現(xiàn)DCCT:NEnglJMed1993;329:977–86HbA1c(%)0678910111240128165微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)0678910111240128165每1000人×年微血管并發(fā)癥隨HbA1c增加而增加第5頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天降低HbA1c可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24hNEnglJMed1993;329:977–8600302010246810年微量白蛋白尿視網(wǎng)膜病變00604020246810強(qiáng)化平均HbA1c=9.1%常規(guī)平均HbA1c=7.3%39%

76%患病者比例（%）患病者比例（%）**第6頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天EDIC研究(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)即糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究：對(duì)參加DCCT研究的1型糖尿病隊(duì)列人群的觀察性隨訪研究。納入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究將亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化作為指標(biāo)，用超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,分析隨訪期間血糖控制情況、內(nèi)膜中層厚度，以及與心血管事件的關(guān)系?！坝洃浶?yīng)”的提出：DCCT/EDIC研究第7頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDIC研究HbA1c變化情況DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.2005;353:2643-53.常規(guī)組7.8±1.3強(qiáng)化組7.9±1.3常規(guī)組9.1±1.5強(qiáng)化組7.4±1.1第8頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.2005;353:2643-53.

AnyinitialCVevent*Time(years)

42%Risk(9%–63%)P=0.02

57%Risk(12%–79%)P=0.02CVdeath,nonfatalMI,stroke*52events31events25events11events00.120.080.100.060.040.020510152000.120.080.100.060.040.0205101520

DCCTendsDCCTendsA1C7.4%vs9.1%*CumulativeincidenceConventionalIntensiveDCCT/EDIC：

強(qiáng)化降糖長(zhǎng)期效應(yīng)－心血管終點(diǎn)改善第9頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS研究——降糖領(lǐng)域里程碑之二目的：①藥物強(qiáng)化治療降低血糖、血壓能否減少心血管和微血管的并發(fā)癥。②各種磺脲類藥物、雙胍類藥物(二甲雙胍)或胰島素應(yīng)用是否具有特殊的治療利弊。方法：血糖控制組強(qiáng)化組常規(guī)組血壓控制組強(qiáng)化組常規(guī)組新診斷2型DMFBG<6.0mmol/LHbA1c：7.0%FBG<15mmol/LHbA1c：7.9%BP<150/80mmHgBP<180/105mmHg第10頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS的遺憾:心肌梗死無(wú)顯著下降Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.心肌梗死p=0.052102030003691215研究隨訪時(shí)間：年受累患者的比例%3867新診斷的2型糖尿病患者年齡中位數(shù)為54平均隨訪時(shí)間：10年以上常規(guī)組強(qiáng)化組第11頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS30年隨訪結(jié)果1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲類/胰島素門診調(diào)查表1,010磺脲類/胰島素880常規(guī)治療門診379常規(guī)治療2,79二甲雙胍門診調(diào)查表136二甲雙胍平均年齡

62±8死亡率44%(1,852)脫落病例3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.調(diào)查表第12頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

最初強(qiáng)化降糖組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生顯著下降UKPDS80.NEngJMed2008;359.15%Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-upConventionaltherapyIntensiveglycemiccontrol第13頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天終點(diǎn)事件：強(qiáng)化血糖控制的“記憶”Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要終點(diǎn)19972007任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed2008;359.早期血糖控制帶來(lái)長(zhǎng)久收益第14頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT和UKPDS的經(jīng)驗(yàn):

強(qiáng)化血糖治療有效，但是以低血糖為代價(jià)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT(1型糖尿病)研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組第15頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天目錄UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn)第16頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天ACCORD——強(qiáng)化降糖的探索降壓降脂強(qiáng)化SBP<120mmHg標(biāo)準(zhǔn)SBP<140mmHg貝特類安慰劑強(qiáng)化降糖n=5128HbA1c<6.0%1,1781,1931,3831,324標(biāo)準(zhǔn)降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：強(qiáng)化降糖是否能夠降低

2型糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃隨訪8年降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，β-阻滯劑，CCBs，ARBs一級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死二級(jí)終點(diǎn)：總死亡率，微血管預(yù)后，生活質(zhì)量評(píng)分，費(fèi)用ACCORD=ActiontoControlCardiOvascularRiskinDiabetes2×2析因設(shè)計(jì)第17頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天ACCORD研究結(jié)果強(qiáng)化組患者所占百分率標(biāo)準(zhǔn)組患者所占百分率一級(jí)終點(diǎn)首發(fā)非致死性心肌梗死3.6（186）4.6（235）首發(fā)非致死性腦梗死3.0（152）2.4（124）心血管死亡2.6（135）1.8（94）二級(jí)終點(diǎn)全因死亡率5.0（257）4.0（203）平均隨訪3.5年后結(jié)果n=10,251TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;10:1056第18頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;10:1056ACCORD研究：HbA1c<6.5%帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)123456051015全因死亡率：%常規(guī)：平均HbA1c=7.5%強(qiáng)化：平均HbA1c=6.4%治療時(shí)間：年強(qiáng)化降糖全因死亡率>常規(guī)治療n=10,251第19頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化組常規(guī)組HbA1c水平（中位數(shù)）6.4%7.5%藥物聯(lián)合情況（聯(lián)用3-5種降糖藥物）70%45%使用胰島素情況77%55%口服藥與胰島素聯(lián)合情況62%18%嚴(yán)重低血糖(需治療的低血糖事件)10.5%3.5%體重增加(10公斤以上)28%14%ACCORD研究強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)組比較NEnglJMed2008;10:1056第20頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADVANCE研究目的：

探討強(qiáng)化控糖治療對(duì)2型糖尿病患者血管預(yù)后的影響。方法：

將11,140例2型糖尿病患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)控糖組和強(qiáng)化控糖組，強(qiáng)化組目標(biāo)HbA1c為6.5%。主要終點(diǎn)為主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）的復(fù)合終點(diǎn)。

第21頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化組無(wú)明顯大血管收益ADVANCE:NEnglJMed2008;358:2560-72.5101520隨訪時(shí)間（月）ADVANCE:大血管事件c0662448123660常規(guī)控制強(qiáng)化控制累積發(fā)生率%p=0.32第22頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天VADT研究：退伍軍人糖尿病對(duì)照研究目的：研究強(qiáng)化降糖治療對(duì)2型糖尿病患者心血管發(fā)生率的影響。對(duì)象：

1791例2型糖尿病,經(jīng)降糖治療但效果不佳者。方法：隨機(jī)分為強(qiáng)化組和常規(guī)降糖組，隨訪7.5年（平均6年）。第23頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天VADT：強(qiáng)化降糖沒(méi)有帶來(lái)大血管收益1.00.80.6p=0.142468一級(jí)終點(diǎn)*生存概率*任何初次發(fā)生的心血管復(fù)合事件，其中心血管事件包括已就診的心肌梗死，腦卒中，心源性死亡，新發(fā)充血性心力衰竭，心外科干預(yù)，腦血管或外周血管事件等等隨訪中位數(shù)5.6年，最長(zhǎng)7.5年n=1791強(qiáng)化常規(guī)NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.第24頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天VADT研究：

心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨病程延長(zhǎng)顯著增高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比糖尿病病程（年）

036912151821241.41.21.00.80.60.4VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系P<0.0001Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39第25頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天VADT：低血糖是心血管事件的危險(xiǎn)因素既往事件年齡肌酐低血糖HDLHbA1cRRP值3.068（1.721，5.470）0.00012.112（1.536，2.905）<.00011.788（1.360，2.351）<.00013.726（1.240，10.366）0.01170.193（0.053，0.700）0.01231.182（1.009，1.386）0.0387心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果0246810對(duì)心血管有益對(duì)心血管有害Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39第26頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)三大學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)表聯(lián)合聲明為降糖解惑美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）ACCORD,ADVANCE和VADT研究的結(jié)果是什么？ACCORD研究強(qiáng)化治療組死亡率增加的可能解釋？強(qiáng)化治療為何未獲得預(yù)期心血管收益？研究結(jié)果對(duì)臨床診治的啟示？第27頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天目錄UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn)第28頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天三項(xiàng)研究的基線資料比較ACCORDADVANCEVADT人數(shù)10，25111，1401，791平均年齡626660.4糖尿病病程10年8年11.5年合并心血管疾病比例35%32%40%體重指數(shù)32.22831.3吸煙比例9.9%8%17%抗血小板藥使用率54.5%75.5%48%62%76%93%第29頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天三項(xiàng)研究的強(qiáng)化降糖試驗(yàn)結(jié)果ACCORDADVANCEVADT基線HbA1c中位數(shù)（%）8.17.29.4實(shí)際HbA1c中位數(shù)（%）6.4vs.7.56.3vs.7.06.9vs.8.5主要終點(diǎn)的定義非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管死亡微血管終點(diǎn)與大血管終點(diǎn)（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建主要終點(diǎn)HR（95%CI）0.90（0.78-1.04）0.9（0.82-0.98）大血管終點(diǎn)0.94（0.84-1.06）0.88（0.74-1.05）死亡率HR（95%CI）1.22（1.01-1.46）0.93（0.83-1.06）1.07（0.81-1.42）第30頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化治療組vs.常規(guī)治療可能解釋嚴(yán)重低血糖（需要藥物治療的低血糖事件）

10.5%vs.3.5%低血糖的發(fā)生率更高胰島素、噻唑烷二酮類應(yīng)用以及藥物聯(lián)用的情況更加嚴(yán)重70%vs.45%未察覺(jué)的各種藥物較高劑量時(shí)的相互作用體重增加（10公斤以上）

28%vs.14%體重增加更加明顯ACCORD研究強(qiáng)化治療組

死亡率增加的可能解釋第31頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化降糖為何未獲得預(yù)期臨床收益？

——與血糖干預(yù)時(shí)機(jī)有關(guān)0UKPDS平均病程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異強(qiáng)化降糖較常規(guī)治療死亡率增加強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異盡管降糖藥物相似，病程越長(zhǎng)強(qiáng)化治療的收益越低第32頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于已發(fā)生心血管并發(fā)癥的糖尿病患者，降糖治療只是綜合風(fēng)險(xiǎn)管理中的一部分臨床試驗(yàn)顯示，多重危險(xiǎn)因素干預(yù)對(duì)于預(yù)防心血管疾病的價(jià)值卒中危險(xiǎn)減少56%冠心病減少37%降壓舒張壓每下降10mmHg全因死亡率降低9%嚴(yán)重心血管事件降低21%LDL-C每下降1mmol/L調(diào)脂Lancet，1990，335：765-74.Lancet，2008，371：117-25.UKPDS35,BMJ2000;321:405-12.卒中風(fēng)險(xiǎn)下降12%心梗風(fēng)險(xiǎn)下降14%糖化血紅蛋白每降低1%降糖風(fēng)險(xiǎn)下降？？%其他尿酸？同型半胱氨酸？…第33頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天T2DM患者的血糖管理策略需個(gè)體化

應(yīng)評(píng)估患者的危險(xiǎn)分層AnnInternMed.2011;154:554-559.制定HbA1c需要考慮多方面因素：包括評(píng)估患者高血糖事件并發(fā)癥的危險(xiǎn)和治療的危險(xiǎn)，以及共病、精神狀態(tài)和經(jīng)濟(jì)狀況等第34頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADVANCE,ACCORD和VADT研究:

血糖目標(biāo)值的意義一般來(lái)說(shuō)，HbA1c

適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)值為

<7%一些患者應(yīng)該采用個(gè)體化的血糖目標(biāo)值:HbA1c

目標(biāo)值低于7%：T2DM病程短、預(yù)期壽命長(zhǎng)并且不伴有明顯心血管疾病的患者，可能能夠從中獲得更多微血管益處HbA1c

目標(biāo)值

>7%：具有嚴(yán)重低血糖病史，預(yù)期壽命短、T2DM病程長(zhǎng)，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者平衡益處和風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)設(shè)立個(gè)體化的血糖目標(biāo)值后應(yīng)長(zhǎng)期維持血糖控制DiabetesCare2009;32:187–192. ADA,AHA和ACC三大學(xué)會(huì)通過(guò)對(duì)ADVANCE,ACCORD以及VADT研究結(jié)果的審核，提出建議：ADA:美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)AHA:美國(guó)心臟學(xué)會(huì)ACC:美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)第35頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天2013年ADA指南：同樣在降糖目標(biāo)值后列出了補(bǔ)充說(shuō)明血糖項(xiàng)目目標(biāo)值A(chǔ)1C<7.0%*餐前毛細(xì)血管血漿葡萄糖水平70–130mg/dl*(3.9–7.2mmol/l)餐后毛細(xì)血管血漿葡萄糖峰值?<180mg/dl*(10.0mmol/l)*應(yīng)根據(jù)患者具體情況不同選擇合適的降糖目標(biāo)值：糖尿病病程長(zhǎng)短無(wú)意識(shí)低血糖預(yù)期年齡/壽命個(gè)別患者的自我要求共病情況根據(jù)患者具體情況不同，可以選擇相對(duì)嚴(yán)格或?qū)捤傻难悄繕?biāo)值已知CVD或微血管并發(fā)癥進(jìn)展情況如A1C未達(dá)目標(biāo)值，可選擇餐后血糖作為治療目標(biāo)?餐后血糖應(yīng)該在開(kāi)始經(jīng)進(jìn)餐后1-2h測(cè)量，這通常是糖尿病患者血糖的峰值。Amer