糖尿病分型和LADA

關(guān)于糖尿病分型和LADA糖尿病分型(ADA1997/WHO1999)1A型:免疫介導(dǎo)，包括以前所稱的IDDM和LADA；1.起病急（幼、青少年）或緩（成人多見(jiàn)）易發(fā)生DKA，需用胰島素控制糖代謝；2.HLA易感基因；3.自身抗體陽(yáng)性；4.伴隨其他自身免疫性疾病1B型（特發(fā)1型):酮癥起病，需胰島素治療，但B細(xì)胞功能不一定呈進(jìn)行性減退，自身抗體均陰性；2型:無(wú)胰島自身抗體，胰島功能較好，不依賴胰島素治療，很少出現(xiàn)自發(fā)性DKA;其他特殊類(lèi)型妊娠期DM第2頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病分型似乎越來(lái)越困難？第3頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病分型的困難所在*部分1型糖尿病患者無(wú)胰島自身抗體(特發(fā)1型DM?)*部分2型糖尿病患者攜帶胰島自身抗體(LADA?)*酮癥傾向2型DM(非典型DM)第4頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天1型糖尿病1型DM自身免疫性1型DM特發(fā)1型DM胰島自身抗體LADA經(jīng)典1型DM+–青少年1型DM成人1型DMLADA-1型LADA-2型起病年齡(20歲)青少年成年急驟隱匿GAD-Ab滴度(0.3)高低第5頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

糖尿病分型診斷糖尿病1型2型抗體自身免疫性特發(fā)性

陽(yáng)性

陰性抗體

陽(yáng)性LADA現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)(抗體狀態(tài))：按病因發(fā)病學(xué)劃分（ADA1997/WHO1999）臨床現(xiàn)狀(臨床特點(diǎn))：2型糖尿病抗體

陰性第6頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天1型與2型糖尿病的部分類(lèi)似性一、發(fā)病機(jī)制： 1.炎癥、細(xì)胞因子2.胰島素抵抗3.胰島B細(xì)胞功能減退二、臨床表現(xiàn)： 1.發(fā)病年齡2.肥胖3.酮癥傾向第7頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

100%BetaCellMass0%

InsulinresistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type1Type1.2?Type1.5Type1.7?Type2糖尿病表現(xiàn)為連續(xù)的疾病譜第8頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天時(shí)間

學(xué)者

成果

1974

Battozzo

發(fā)現(xiàn)ICA

1977

Irvine

成年NIDDM患者ICA陽(yáng)性

1984

？中間型(11/2型)糖尿病

1986

1987Group

Kobayashi

隱匿性（遲發(fā)性）I型糖尿病緩慢進(jìn)展性IDDM

LADA研究簡(jiǎn)史（一）第9頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA研究簡(jiǎn)史（二）時(shí)間

學(xué)者

成果

1990

Baekkeskov

證明64KD抗原為GAD建立GAD-Ab酶活檢測(cè)法

1993

Tuomi

成年NIDDM患者GAD-Ab陽(yáng)性提出LADA名稱

1997

ADA

1A型糖尿病1999

WHO1型糖尿病免疫介導(dǎo)亞型第10頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天起病年齡從15歲至45歲不等；目前多數(shù)學(xué)者采用>30歲；年輕者LADA患病比例較高；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在7～8歲的兒童亦存在緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病,被稱為年輕人隱匿性自身免疫糖尿病(latentautoimmunediabetesintheyoung,LADY)第11頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天病程的劃分

兩個(gè)階段： 1、非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病，而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥，血糖短期內(nèi)可用飲食和/或口服降糖藥控制； 2、胰島素依賴期：起病后經(jīng)半年~數(shù)年胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷，患者出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效，最終需依賴胰島素治療。第12頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天自起病至發(fā)生繼發(fā)性口服降糖藥失效時(shí)間：

平均2年左右； 短至數(shù)月，長(zhǎng)達(dá)10余年診斷價(jià)值：只提供線索無(wú)確診意義(誤診或漏診)第13頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天BMI肥胖并非排除LADA的依據(jù)!歐美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列，與2型糖尿病患者無(wú)顯著性差異。第14頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島β細(xì)胞功能LADA患者胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者;既往LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)曾將空腹和刺激物刺激下的C肽值作為診斷依據(jù)之一；事實(shí)上，部分LADA患者（特別是LADA-2型）以胰島素抵抗為主，故新近提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)中未再對(duì)患者的C肽值進(jìn)行限定。第15頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)展(1)多數(shù)呈緩慢進(jìn)行性減退(2)少數(shù)長(zhǎng)期維持一定分泌水平(3)少數(shù)在某階段迅速衰竭第16頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA患者空腹C肽的變化第17頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA患者餐后C肽的變化第18頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA患者△FCP的相關(guān)分析GAD-Ab滴度BMI發(fā)病年齡FBS病程性別家族史HbA1c相關(guān)系數(shù)-0.57-0.59-0.520.620.060.110.11-0.11P值0.0210.0350.0370.0170.8270.6740.6810.81第19頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天體液免疫（一）胰島自身抗體陽(yáng)性對(duì)LADA的診斷起決定作用；GAD-Ab是迄今公認(rèn)的診斷LADA最敏感的免疫指標(biāo)；ICA屬I(mǎi)gG型多克隆性抗體，可能針對(duì)所有的胰島自身抗原；

IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中陽(yáng)性率低，且與GAD-Ab重疊幾率大，很少用于LADA的篩查；自身抗體的陽(yáng)性頻率高低順序?yàn)椋篏AD-Ab>ICA>IAA>IA-2A；第20頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天體液免疫（二）其他一些少見(jiàn)胰島自身抗體，如CPH-Ab等，對(duì)LADA的診斷有一定價(jià)值，但尚未完全明確；非胰島β細(xì)胞的器官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細(xì)胞抗體在LADA患者中的陽(yáng)性率較高，但對(duì)LADA的診斷無(wú)特異性；LADA作為一特殊類(lèi)型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應(yīng)與經(jīng)典T1DM不盡相同。如LADA自身抗體陽(yáng)性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗體又多以短暫、波動(dòng)、低水平滴度等方式存在，從而反映β細(xì)胞損傷呈緩慢進(jìn)展過(guò)程。

第21頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島細(xì)胞抗體診斷LADA比較

ICA

GAD-Ab

IAA

IA2-Ab

新發(fā)1型DM陽(yáng)性率(%)

50～7060～8040～5060～75平均成年2型DM陽(yáng)性率(%)

5～87～121~21~2診斷LADA效率

較好

最優(yōu)

差

差

第22頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天GAD-Ab與β細(xì)胞緩慢損傷相關(guān)性更好、出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、年齡跨度大、陽(yáng)性率高、檢測(cè)方便；GAD-Ab預(yù)測(cè)胰島β功能與受試對(duì)象發(fā)病年齡、抗體濃度及識(shí)別表位等因素相關(guān)；對(duì)<45歲的LADA患者行GAD-Ab測(cè)定預(yù)見(jiàn)性好，而≥45歲者則預(yù)測(cè)價(jià)值低或需聯(lián)合ICA方能較好地預(yù)測(cè)。GAD-Ab水平>60u/L時(shí)預(yù)見(jiàn)性最好，20~60u/L次之，<20u/L時(shí)最差；2型糖尿病患者與低濃度的GAD-Ab（+）LADA組間的C肽值無(wú)差異，只有高濃度GAD-Ab+LADA患者的β細(xì)胞功能才明顯受損

第23頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天國(guó)外學(xué)者：1、GAD-Ab和ICA雙陽(yáng)性，或攜帶高滴度GAD-Ab的患者臨床特征類(lèi)似于經(jīng)典1型糖尿病患者，稱為“LADA-1型”；2、僅單一抗體陽(yáng)性（如IA2-A等），或攜帶低滴度GAD-Ab者臨床上更傾向于2型糖尿病患者，稱為“LADA-2型”。我們的研究：1、GAD-Ab滴度>0.3為“LADA-1型”；2、0.3>GAD-Ab滴度>0.05，定義為“LADA-2型“。LADA亞型的劃分第24頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天易感基因標(biāo)志LADA具有較高的IDDM易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4、DQB1*0201/0302基因型等;其HLA表型與經(jīng)典1型糖尿病并不完全相同，在正常人群亦有一定分布;胰島素基因的Ⅰ類(lèi)VNTR位點(diǎn)、CTLA-4基因外顯子1G等位基因、MICA5等位基因等與LADA存在關(guān)聯(lián);由于目前對(duì)LADA易感基因的研究多局限于IDDM相關(guān)基因，且與正常人部分重疊，故不能作為臨床診斷LADA的獨(dú)立指標(biāo)，僅起輔助作用第25頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞免疫LADA患者體內(nèi)活躍著細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，評(píng)價(jià)胰島自身抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)將非常有助于LADA的診斷;目前主張?jiān)诳贵w篩查的基礎(chǔ)上，對(duì)臨床疑診LADA但又缺乏抗體證據(jù)的患者進(jìn)一步行細(xì)胞免疫學(xué)方面的檢測(cè)，以進(jìn)一步提高診斷的敏感性。第26頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天組織病理自身免疫性胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個(gè)特征性改變，可在臨床發(fā)病前即出現(xiàn);國(guó)外已開(kāi)展利用探針標(biāo)記顯像技術(shù)檢測(cè)胰島炎的存在，以達(dá)到早期診斷自身免疫糖尿病的目的。第27頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA的并發(fā)癥LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經(jīng)典1型糖尿??；LADA的微血管并發(fā)癥患病率與2型糖尿病相似；但其視網(wǎng)膜病變患病率似低于相同病程的經(jīng)典1型糖尿??；LADA的大血管并發(fā)癥患病率與2型糖尿病相似，但高于類(lèi)似病程的經(jīng)典1型糖尿病了；LADA的高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病，但較長(zhǎng)病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與2型糖尿病相近。第28頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA的合并癥較易合并與經(jīng)典1型糖尿病關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病,包括自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉及Addison病等；提示LADA可作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個(gè)重要組成成分，且常以APS-Ⅲ型存在.第29頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病疾病譜青少年1型DM成人1型DMLADA2型DM胰島素依賴數(shù)天數(shù)月數(shù)年不需免疫強(qiáng)較強(qiáng)中低BMI低低中高

年齡最小青年中年較老基因T1DT1D?T2DLeslieD,2006第30頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LADA早期診斷參考標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)病年齡＞15歲而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生；②發(fā)病時(shí)非肥胖；③伴甲狀腺或胃壁細(xì)胞等器官特異性自身抗體或自身免疫病；④具有IDDM易感基因；⑤胰島自身抗體(GAD-Ab、ICA、IAA或IA2-Ab等)陽(yáng)性;⑥排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。l

疑診：①+②、③、④中任一點(diǎn)l

確診：①+⑤+⑥第31頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天線粒體基因突變糖尿病

1、母系遺傳，女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代;2、起病早；3、常伴神經(jīng)性耳聾，尚可有其他器官損害；4、病程中常最終需用胰島素治療。第32頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天MODY（青少年起病的成年型糖尿?。?.常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者；2.家族內(nèi)至少有一個(gè)患者起病于25歲以前；3.確認(rèn)為糖尿病后初兩年無(wú)需用胰島素治療。

第33頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)前LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.成年人起?。?gt;30歲）;2.診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療;3.胰島自身抗體陽(yáng)性。胰島自身抗體作為β細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿??；而診斷糖尿病后一段時(shí)間內(nèi)不依賴胰島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別。第34頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床初診T2DM患者GAD-Ab和ICA檢測(cè)任意一種或以上抗體陽(yáng)性二者均陰性診斷LADACPH-Ab/IA2-A/IAA檢測(cè)任意一種或以上抗體陽(yáng)性三者均陰性檢測(cè)PBMC對(duì)胰島相關(guān)抗原的增殖反應(yīng)陽(yáng)性反應(yīng)陰性反應(yīng)胰島放射性核素掃描有胰島炎無(wú)胰島炎排除線粒體基因突變糖尿病及MODY診斷T2DM第35頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA的治療原則嚴(yán)格控制血糖，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，減少慢性血管并發(fā)癥，是糖尿病治療的共同目標(biāo)；干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島β細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生修復(fù)，是LADA的病因治療

減少胰島自身免疫損害

保留殘存β細(xì)胞功能

延緩胰島素依賴階段出現(xiàn)減少酮癥酸中毒發(fā)生第36頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天LADA早期治療措施①減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)l

小劑量胰島素l

胰島素+二氮嗪l

勿用磺脲類(lèi)降糖藥②免疫抑制l

小劑量環(huán)孢霉素Al

雷公藤甙③促進(jìn)胰島的修復(fù)l

煙酰胺④免疫調(diào)節(jié)l

卡