彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)過去現(xiàn)在和將來

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

(DLBCL)

過去現(xiàn)在和將來上海瑞金醫(yī)院

沈志祥東方和西方淋巴瘤的發(fā)病率B-indolentB-aggressiveT-cellWestEastNakamuraetal,2000DLBCL過去：CHOP是10年前標(biāo)準(zhǔn)的治療100%80%60%40%20%0

0

24

6yearsOVERALLSURVIVALRegimen pts deaths 3-yrOS

Pro-MACE-CytaBOM 225 88 54%MACOP-B 223 93 52%m-BACOD 233 97 50%CHOP

218 93 50%

P=0.90Fisheretal,NEJM,1993改善CHOP的策略加更多的藥物劑量增強(qiáng)清髓性的鞏固CHOP+長春地辛博來霉素異環(huán)磷酰胺足葉乙甙AraC

更多的藥物是否可改善生存?

是的，ACVBP優(yōu)于CHOPCHOP+足葉乙甙Pfreundschuhetal,Blood,2004更多的藥物是否可改善生存？:NO更大劑量的化療是否可改善生存:YES(如果你縮短化療間期)CHOP14優(yōu)于CHOP21CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001更大劑量的化療是否可改善生存:

NO(如果你增加劑量)

mega-CHOP21不優(yōu)于CHOP21HovonStudyn=513CHOP21中阿霉素和環(huán)磷酰胺劑量加倍Verdoncketal.,Blood2007GOELAMS研究:

根據(jù)aaIPI高中?；颊叩目偵鍹ilpied,N.et.al.,NEnglJMed2004淋巴瘤大劑量化療后MDS/AML的風(fēng)險(xiǎn) Armitageetal,JCO,2003DLBCL一線治療:

HDCT試驗(yàn)的薈萃分析Grebetal.,2007,CancerTreatRev演講概要DLBCL現(xiàn)在美羅華時(shí)代OverallSurvivalZucca,IOSIdatabase2009DLBCL:可治愈的疾病預(yù)后因素:IPI預(yù)后因素年齡>60行為狀態(tài)≥2LDH>1x正常III或IV期>1個(gè)結(jié)外病灶Shippetal.NEnglJMed.1993IPI在利妥昔單抗時(shí)代是否仍舊有效

?OSIPIR-IPI(R=revised)Sehnetal.:NO!=0-1=2=4-5=3=0=1-2=3-5(n=365)Sehnetal.,Blood2007IPI在利妥昔單抗時(shí)代是否仍舊有效?OSIPIZiepertetal.:YES!Ziepertetal.,JCO2010(n=1062)在Sehn和Ziepert的研究中，

高?；颊叩腛S可達(dá)50%，而不是原先IPI的30%IPI是否是唯一的預(yù)后因素?Rosenwald,NEJM,2002生物學(xué)預(yù)后因素個(gè)體的生物標(biāo)志細(xì)胞周期調(diào)節(jié)物(TP53,p27,cyclinD,ki-67...)凋亡蛋白(bcl-2,caspases,survivin…)B細(xì)胞分化(bcl-6,FOXP1,VEGF…)其他(IL-10,HLA-DR...)GEP標(biāo)志免疫組化245DLBCLR-CHOPbcl-2rearr.bcl-6rearr.MYCrearr.只有myc易位是獨(dú)立的預(yù)后因素Barransetal.,JCO2010利妥昔單抗的生物學(xué)預(yù)后因素例如:利妥昔單抗對GCB和非GCB都有效GCBnon-GCB預(yù)后因素不能決定治療選擇Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005不同治療時(shí)代的總生存AllPatientsinBritishColumbia:N=294RoschewskiMetal.NatRevClinOncol.2014Jan;11(1):12-23.ABC,activatedB?cell GCB,germinalcentreB?cell PMBL,primarymediastinalB?celllymphoma DLBCL老年患者的分層標(biāo)準(zhǔn)老年（≥60歲）預(yù)后不良60%預(yù)后不良超高齡（≥80歲）MeguroAetal.Leuk&Lymphoma.2012Jan;53(1):43-9.【patient≥70yearsold】:R+70%CHOP【patient<70yearsold】:fulldoseofR-CHOPP=0.7MeguroAetal.Leuk&Lymphoma.2012Jan;53(1):43-9.◆Three-yearPFSwithR-70%CHOPforpatients≥70yearsoldwasnotsignificantlyworsethanthatwithfull-doseR-CHOPforyoungerpatients。

◆

R-70%CHOPmightbeareasonablechoiceforpatientswithDLBCLaged70yearsandolder,especiallyforthosewithcomorbiditiesMeguroAetal.Leuk&Lymphoma.2012Jan;53(1):43-9.AokiKetal.Leuk&Lymphoma.2013Nov;54(11):2441-7.Patients(70–79years):70%CHOPpatients(≥80years):50%CHOPPatientswithlimiteddisease:R-CHOP*3+RTorR-CHOP*6-8Patientswithadvanceddisease:R-CHOP*6-8DLBCL將來1.RolandT.Skeel《HandbookofCancerChemotherapy》Version62.EmilFrei,CancerResearch,45,6523-6537,December1985中度惡性NHL的臨床治療進(jìn)展1：20世紀(jì)60年代，罕見治愈1；20世紀(jì)70年代研究證實(shí)：中度惡性NHL治愈率取決于完全緩解率，新的化療方案提高了治愈率1，緩解2年后的病人出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)較少見1。20世紀(jì)80年代，一篇關(guān)于腫瘤化療的綜述提到，腫瘤治愈性治療的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義是：患者生存期超過疾病治療失敗之風(fēng)險(xiǎn)降為零的時(shí)間，例如，無病生存期1；對大部分腫瘤而言，治愈率可定義為無病生存期2；DLBCL治愈概念的發(fā)展史短期療效長期效果CR總生存DFS治愈是DLBCL治療的最終目標(biāo)權(quán)威專家認(rèn)為DLBCL患者的治療目標(biāo)是治愈。“Intensivetherapywithcurativeintentshouldbegiventoall[DLBCL]patientswhocantoleratesuchtherapy”

(PaulFieldsandDavidLinch)1“DLBCLisachemotherapy-curablelymphoma”

(JamesArmitageandDennisWeisenburger)2“[Resultsofthe10-yearfollow-upoftheGELAstudy]underscoretheneedtotreatelderlypatientsasyoungpatients,withtheuseofcurativechemotherapy”

(BertrandCoiffier)3“DLBCLisstillcurable”

(MichaelPfreundschuh)5“Morethan50%ofelderlyDLBCLpatientscanbeexpectedtobecuredbymodernimmunochemotherapy[R-CHOP]”(MichaelPfreundschuh)4治愈是DLBCL患者治療目標(biāo)1.FieldsPA&LinchDC.BrJHaematol

2012;157:159–170;2.ArmitageJO&WeisenburgerDD.JClinOncol1998;16:2780–2795;

3.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;4.PfreundschuhM.Blood2010;116:5103–5110;

5.PfreundschuhM&SchwanerI.MedicalTribuneOncologyHematology2011;2121.治療淋巴瘤的主要靶向藥物單克隆抗體治療

抗CD20單抗抗CD22單抗

抗CD52單抗

抗CD30單抗

放射免疫治療

I131－抗CD20抗體釔90－抗CD20抗體

其他新型靶向藥物組蛋白乙?；敢种苿┑鞍酌阁w抑制劑m-TOR抑制劑地尼白介素IL-2R維甲酸類抗血管生成治療

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向治療進(jìn)展蛋白酶體抑制劑蛋白酶體在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，因而成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一個(gè)蛋白酶體抑制劑臨床前研究顯示Velcade抑制多種B細(xì)胞性惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細(xì)胞性NHL、套細(xì)胞性NHL、HD等）的蛋白酶體活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對化療和放療的敏感性

ASH2012NF-kBActivationPCI-32765StaudtLM,etal.BLOOD2011ABC亞型的了解——新治療靶點(diǎn)研究者評價(jià)的VBR最佳療效最佳療效末次既往治療(N=63)VBR

(N=59)ORR,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)與末次既往治療相比較，VBR提高了緩解率以及緩解程度中位隨診時(shí)間為177天；11例(17%)患者仍在治療中Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafrom