藥物不良反應(yīng)與循證

關(guān)于藥物不良反應(yīng)與循證12第一節(jié)概述

（1）與藥物應(yīng)用有關(guān)的不良事件（adverseevent）或不良體驗(yàn)（adverseexperience）稱藥源性疾病。藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）一般指合格藥物在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌、致突變反應(yīng)和依賴性等。不包括藥物濫用和治療錯(cuò)誤。第2頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天3概述

（2）藥物不良反應(yīng)分為：量效關(guān)系密切型（A型反應(yīng)）量效關(guān)系不密切型（B型反應(yīng)）反應(yīng)停（Phocomelia）左旋咪唑播散性多灶性腦炎

第3頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天4概述

（3）據(jù)WHO在發(fā)展中國(guó)家調(diào)查表明，近年因藥物不良反應(yīng)入院者占5.0％，有10％～20％的住院病人容易患藥源性疾病，約有近

1／3死亡病例是因藥物不良反應(yīng)所致。第4頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天5概述

（4）藥物不良反應(yīng)引起了很多發(fā)達(dá)國(guó)家政府的重視，采取了必要的監(jiān)察、報(bào)告制度。我國(guó)八十年代開始了藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)：

1983年建立“藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度”；

1984年頒布藥物管理法；

1998年正式加入WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃；

1999年發(fā)布了《藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》。第5頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天6概述

（5）國(guó)家對(duì)藥物的不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度。嚴(yán)重和罕見的藥物不良反應(yīng)隨時(shí)報(bào)告，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。

第6頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天7第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的診斷

藥物不良反應(yīng)是用藥后發(fā)生的不良事件，為一系列的癥狀體驗(yàn)、體征和異常輔助檢查結(jié)果，臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜。疾病本身的進(jìn)展也會(huì)伴隨著一系列臨床變化，病人可能同時(shí)服用其它藥物，準(zhǔn)確的確定藥物與不良反應(yīng)關(guān)系并非易事，這屬于病因?qū)W研究的范疇。第7頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天8一、臨床流行病學(xué)關(guān)于病

因?qū)W研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

從群體研究出發(fā)對(duì)病因?qū)W研究提出九條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

第8頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天91．病因?qū)W研究結(jié)果是否

源于真正的人體試驗(yàn)？隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)；隊(duì)列研究；病例對(duì)照研究；斷面調(diào)查;系列病例報(bào)告;個(gè)案病例報(bào)告。

第9頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天102．病因?qū)W研究的因果

相關(guān)性如何？相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk；RR）；歸因危險(xiǎn)度（attributablerisk；AR）；病因?qū)W分?jǐn)?shù)（etiologicfraction；EF）；比值比（oddsratio）。是否具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；是否具有臨床意義。第10頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天113．在不同研究中病因?qū)W

結(jié)論是否一致？真實(shí)的病因?qū)W聯(lián)系一定會(huì)在不同的地區(qū)、不同單位、不同研究者、和不同設(shè)計(jì)方式的同類研究中再現(xiàn)，其病因?qū)W聯(lián)系強(qiáng)度大小可能不同，但其趨勢(shì)應(yīng)該是一致的。

第11頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天124．在病因?qū)W研究中因果

效應(yīng)時(shí)序是否確切？先因后果的時(shí)相順序是判斷因果關(guān)聯(lián)的基本標(biāo)準(zhǔn)。需要嚴(yán)密的動(dòng)態(tài)隨訪。之所以前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究及隊(duì)列研究的結(jié)論比較可靠，首先就是因?yàn)槠鋾r(shí)相關(guān)系明確。

第12頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天135．致病因素是否有

劑量效應(yīng)關(guān)系？如果藥物劑量加大，藥物不良反應(yīng)隨之加重，停藥則不良反應(yīng)消失,再給藥物，不良反應(yīng)又重現(xiàn)則直接證明了藥物與不良反應(yīng)之間的病因?qū)W聯(lián)系。

第13頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天146．病因?qū)W研究是否符合

流行病學(xué)的規(guī)律？從群體角度探討可疑因素與所致疾病的聯(lián)系。例如，s隨著某種藥物在社區(qū)中銷量的增長(zhǎng)，某種疾病發(fā)病率與患病率隨之增高，或者是相反的趨勢(shì)，二者密切相關(guān)，說明存在著某種病因?qū)W關(guān)聯(lián)。第14頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天157．病因?qū)W效應(yīng)的生物學(xué)

依據(jù)是否充分？某種因素的致病效應(yīng)是否是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)等基礎(chǔ)研究得到證實(shí)。

第15頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天168．病因的致病效應(yīng)是否特異？主要強(qiáng)調(diào)致病效應(yīng)的專一性，即某種致病因素只能引起某一種特殊的疾病。第16頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天179．被研究的因果效應(yīng)與

其他研究是否類似？如：已知甲硝唑口服引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，那么，口服了化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的替硝唑時(shí)也發(fā)生消化道反應(yīng)，則很可能是替硝唑引起的不良反應(yīng)。上述九條原則，主要適用于評(píng)價(jià)有關(guān)病因?qū)W的群體研究。在評(píng)定藥物不良反應(yīng)時(shí)，常要求個(gè)體化評(píng)定藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，早期診斷，及時(shí)的予以合理的治療。因此要強(qiáng)調(diào)這種病因?qū)W關(guān)聯(lián)的臨床藥理學(xué)及藥物流行病學(xué)特點(diǎn)。第17頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天18上述九條原則，主要適用于評(píng)價(jià)有關(guān)病因?qū)W的群體研究。在評(píng)定藥物不良反應(yīng)時(shí)，常要求個(gè)體化評(píng)定藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)系，早期診斷，及時(shí)的予以合理的治療。因此，要強(qiáng)調(diào)這種病因?qū)W關(guān)聯(lián)的臨床藥理學(xué)及藥物流行病學(xué)特點(diǎn)。第18頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天19

二、個(gè)體診斷藥物不良反應(yīng)

藥物的不良反應(yīng)具有突發(fā)性、難以準(zhǔn)確預(yù)計(jì)的特點(diǎn)。既可能發(fā)生在近期，也可能發(fā)生在遠(yuǎn)期，既可能是稍縱即逝，又可能是一現(xiàn)再現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。有可能發(fā)生于多個(gè)器官和系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性往往超過了主治醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)范圍。既需要在前瞻性研究中即時(shí)做出觀察和判斷，又需要回顧性的分析判斷。第19頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天20臨床發(fā)生的不良事件，可根據(jù)以下五個(gè)要點(diǎn)判斷是否與藥物有關(guān)（adversedrugevent，ADE）以及是否某種藥物引起的藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）。

第20頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．開始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)的時(shí)間是否具有合理的先后關(guān)系？2．停止使用被懷疑藥物（撤藥試驗(yàn)或去激發(fā)，dischallenge）或減少劑量時(shí)不良反應(yīng)是否消失或減輕？3．再次使用被懷疑的藥物后（激發(fā)試驗(yàn)，rechallengetest），是否重新出現(xiàn)這種不良反應(yīng)？第21頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．該藥物不良反應(yīng)是否類似動(dòng)物試驗(yàn)或臨床研究中已經(jīng)肯定過的反應(yīng)，符合該藥已知的ADR類型？如果肯定，則藥物與不良反應(yīng)之間有確切因果關(guān)系。是否考慮了混雜因素，如：合并藥物的作用；病人的臨床狀況；其他療法的影響等。第22頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天23

第三節(jié)藥物不良反應(yīng)據(jù)證

真實(shí)性的評(píng)價(jià)在使用藥物進(jìn)行治療時(shí)，特別是應(yīng)用新藥和新藥臨床試驗(yàn)中，要密切觀察藥物的不良反應(yīng)，全面系統(tǒng)的收集有關(guān)藥物的不良反應(yīng)證據(jù)十分重要。藥物不良反應(yīng)的證據(jù)，首先要對(duì)其真實(shí)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可供評(píng)價(jià)參考。第23頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．治療措施導(dǎo)致不良反應(yīng)的研究方法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可使已知的或未知的重要因素在兩組間均勻分布，其結(jié)論是真實(shí)的。但是不良反應(yīng)發(fā)生率較小時(shí)，單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)難以發(fā)現(xiàn)。對(duì)于發(fā)生率很低的不良反應(yīng)，首先從系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematicreview）中查找證據(jù)，如果沒有系統(tǒng)評(píng)價(jià)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)，要從非試驗(yàn)性研究中收集證據(jù)。第24頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天25隊(duì)列研究?jī)H次于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。但由于研究對(duì)象不是隨機(jī)分配，影響藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素在兩組間可能存在很大差異，需要用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法校正混雜因素，進(jìn)行分層分析或多元分析。隊(duì)列研究的結(jié)果，要注意是否正確應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)可能的影響因素進(jìn)行了校正，否則對(duì)其結(jié)果應(yīng)持懷疑態(tài)度。對(duì)于少見或潛伏期很長(zhǎng)的不良反應(yīng)，因資料收集較困難，隊(duì)列研究的可行性較差，可采用病例一對(duì)照研究。第25頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天26病例一對(duì)照研究中，混雜因素的影響更突出，對(duì)某些混雜因素難以校正。因此，對(duì)治療措施或藥物嚴(yán)重、獨(dú)特的不良反應(yīng)結(jié)論應(yīng)更慎重。如：孕婦服用反應(yīng)停導(dǎo)致新生兒發(fā)生海豹肢畸形等，個(gè)別病案報(bào)告可提供有價(jià)值的重要研究線索，但要得出結(jié)論必須在保證可行性的前提下，進(jìn)一步采用論證強(qiáng)度高的設(shè)計(jì)方案予以證實(shí)。第26頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2．不同研究組對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)

采用的測(cè)量方法是否相同？

3．隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？

失訪率？第27頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天284．因果關(guān)系是否符合病因?qū)W

研究的一般規(guī)律？先用藥后發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生（時(shí)相關(guān)系）；增加劑量、延長(zhǎng)服藥時(shí)間可增加不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度剛量（效應(yīng)關(guān)系）；ADRS可逆時(shí)，中止用藥不良反應(yīng)緩解或消除，重新使用該藥時(shí)不良反應(yīng)加重或再現(xiàn)；在不同人群、不同場(chǎng)所、采用不同研究方法，藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)系一致（一致性）；因果關(guān)系具有生物學(xué)意義等。第28頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天29如果臨床證據(jù)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)一步判斷藥物與不良反應(yīng)間因果關(guān)系的強(qiáng)度，否則該臨床證據(jù)的真實(shí)性值得懷疑。如果證據(jù)來自系統(tǒng)評(píng)價(jià)，那么還應(yīng)該評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)真實(shí)性的指標(biāo)。第29頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天30第四節(jié)藥物不良反應(yīng)重要性的評(píng)價(jià)判斷證據(jù)的重要性是指確定藥物與不良反應(yīng)間聯(lián)系的強(qiáng)度。根據(jù)不同研究設(shè)計(jì)方案采用不同的指標(biāo)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究為相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk；RR），病例一對(duì)照研究為相對(duì)危險(xiǎn)度比值比（oddsratio；OR）。

第30頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天31

RR、OR值多大才有重要

臨床價(jià)值？取決于三方面：

l．RR、OR值應(yīng)大于1，其95％可信區(qū)間不應(yīng)包括

1在內(nèi)。因RR＝l或

OR＝l

表示接受此藥與否，發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性相同，換言之，如果病員出現(xiàn)某種不良反應(yīng)與使用的藥物沒有直接關(guān)系。第31頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天322．研究的設(shè)計(jì)類型、研究的設(shè)計(jì)方案不同，受偏倚影響程度各異，因而RR值或OR值大小的意義也不同。臨床研究樣本較小時(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)度比值比在病例—

對(duì)照研究中OR＞4，隊(duì)列研究中相對(duì)危險(xiǎn)度RR＞3有一定意義，而隨機(jī)對(duì)照研究中，由于偏倚更少，RR95％可信區(qū)間不包括正值即有意義。但對(duì)嚴(yán)重危及生命的不良反應(yīng)，OR或RR小于上述數(shù)值也有進(jìn)一步深入研究的必要。第32頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天333．敏感性分析—應(yīng)用可疑混雜因素調(diào)整后RR值或OR值穩(wěn)定嗎？如果

RR或OR值明顯減少，則其重要性值得懷疑，如穩(wěn)定或反而升高，則說明混雜因素不能解釋此種危險(xiǎn)性。第33頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天34但RR或OR值的大小并不能表示其臨床重要性。為幫助臨床醫(yī)師決策，可計(jì)算發(fā)生一例不良反應(yīng)需治療的病例數(shù)（numberneededtoharm；NNH），計(jì)算方法同NNT。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究的NNH為絕對(duì)危險(xiǎn)度的倒數(shù)。如：有一隊(duì)列研究探索非甾體類抗炎藥與消化道出血的關(guān)系，RR值為2，絕對(duì)危險(xiǎn)度為

005％，NNH為2000，即治療2000例才有一例發(fā)生胃腸道出血。第34頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天35病例對(duì)照研究按以下公式計(jì)算NNH：［1－PEER×（1－OR）］/［（1－PEER）×PEER×（

l－OR）］式中PEER（patient’sexpectedeventrate；PEER）為未暴露組不良反應(yīng)發(fā)生率第35頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天36第五節(jié)疾病在治療中發(fā)生

不良反應(yīng)證據(jù)的應(yīng)用應(yīng)用有關(guān)不良反應(yīng)的研究結(jié)果，從四方面進(jìn)行考慮：

第36頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天37

1．文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果是否適合你治療的病人例如：20世紀(jì)70年代口服避孕藥婦女發(fā)生血栓性靜脈炎的危險(xiǎn)性不適用于20世紀(jì)90年代的患者，因?yàn)槟壳氨茉兴幍拇萍に氐膭┝恳汛蟠蟮慕档土?。?7頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天38

2．估計(jì)治療的不良反應(yīng)對(duì)你的病人的影響

確定你的病人發(fā)生不良反應(yīng)可能性與文獻(xiàn)報(bào)告病人發(fā)生不良反應(yīng)可能性的比值（F），用文獻(xiàn)報(bào)告的NNH的結(jié)果除以F，即得到你的病人發(fā)生不良反應(yīng)的NNH。如：使用非甾體類抗炎藥，你的病人發(fā)生胃腸道出血的可能性是一隊(duì)列研究中研究對(duì)象的4倍，隊(duì)列研究的NNH為2000，則你的病人的NNH=2000／4=500，即，每治療500例病人可能有1例發(fā)生胃腸道出血。

第38頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天39

3．確定你自己病人的要求對(duì)具體病人進(jìn)行治療決策時(shí)可根據(jù)病人意見改變F值，然后將NNH與NNT進(jìn)行比較。如：使用抗凝劑治療深部靜脈栓塞，如果病人認(rèn)為發(fā)生顱內(nèi)出血的嚴(yán)重性是發(fā)生靜脈栓塞的2倍，則F值為