血液循環(huán)系統(tǒng)藥物

關(guān)于血液循環(huán)系統(tǒng)藥物一、治療充血性心力衰竭的藥物充血性心力衰竭：是指心臟（圖）病發(fā)展到一定程度，即使充分發(fā)揮代償能力仍然不能泵出足夠的血液以適應(yīng)機體所需而產(chǎn)生的一種綜合征，臨床表現(xiàn)為水腫、呼吸困難和運動耐力下降等。第一節(jié)作用于心臟的藥物第2頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原因

家畜的充血性心力衰竭(慢性心力衰竭)多由于長期重劇勞役所造成的后果，也常激發(fā)于心臟本身的各種疾病，如心包炎、心肌炎、慢性心內(nèi)膜炎等。治療

臨床除治療原發(fā)病外，主要是使用改善心臟功能、增強心肌收縮力的藥物。強心苷類仍為首選藥物。近年也出現(xiàn)一些非強心苷類能增強心臟收縮性的藥物，如多巴酚丁胺等，其應(yīng)用原理與強心苷同。另外，還使用血管擴張藥和利尿藥作輔助治療。第3頁,共57頁，2024年2月25日，星期天直接興奮心肌如強心苷；通過神經(jīng)的調(diào)節(jié)來影響心臟的功能如擬腎上腺素藥；通過影響代謝而起強心作用如咖啡因。包括第4頁,共57頁，2024年2月25日，星期天充血性心力衰竭的病理生理特征及使用強心苷后的變化第5頁,共57頁，2024年2月25日，星期天是一類選擇性作用于心臟，能加強心肌收縮力的藥物。臨床上主要用于治療慢性心功能不全。獸醫(yī)常用的有：洋地黃毒苷、地高辛、毒毛花苷K、哇巴因。理化性質(zhì)

強心苷由苷元（配基）和糖兩部分結(jié)合而成，各種強心苷元有著共同的結(jié)構(gòu)即甾核和一個不飽和內(nèi)酯環(huán)所構(gòu)成。其作用與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。一、強心苷（CardicaGlycosides）第6頁,共57頁，2024年2月25日，星期天洋地黃毒苷、地高辛及其苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)OOOHCH3OXCH3Y171213143苷元甾核不飽和內(nèi)酯環(huán)第7頁,共57頁，2024年2月25日，星期天C3位上的?羥基是甾核與糖的結(jié)合部位，脫糖后C3位羥基轉(zhuǎn)為α型而失去活性；C14位上需有一個?構(gòu)型的羥基，否則沒有強心活性；C17位連接?構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)、飽和雙鍵或內(nèi)酯環(huán)由?位轉(zhuǎn)為α位則作用明顯減弱或失活。甾核上-OH的數(shù)目主要影響強心苷的藥動學(xué)特征，-OH多者作用較快，但維持時間短。強心苷加強心肌收縮力的作用決定于苷元，糖的部分沒有根本性影響，但糖的種類和數(shù)目能影響強心苷的水溶性、穿透細胞能力、作用維持時間和其他藥動學(xué)特征。OOOHCH3OXCH3Y171213143第8頁,共57頁，2024年2月25日，星期天各種強心苷作用性質(zhì)基本相同，只是在作用強弱、快慢和持續(xù)時間上有所不同。（1）加強心肌收縮力（正性肌力作用，positiveinotropiceffect）能選擇性地加強心肌收縮力，對離體心乳頭肌及體外培養(yǎng)的心肌細胞都有作用。（2）減慢心率和房室傳導(dǎo)

對心功能不全患畜的心律和節(jié)律的主要作用是減慢竇性心率（負性心率作用，negativechronotropiceffect）和減慢房室沖動傳導(dǎo)。2.藥理作用第9頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

減慢心率和房室傳導(dǎo)的作用可被阿托品阻斷，這被認為是強心苷的迷走神經(jīng)依賴性作用。強心苷作用的迷走神經(jīng)成分認為有三個機制：直接興奮大腦迷走神經(jīng)；提高頸動脈竇壓力感受器對血壓的敏感性；促進起博器在心肌水平對乙酰膽堿的反應(yīng)。第10頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（3）對心電圖的影響（圖）能減慢心率、延長PR間期，縮短QT間期，導(dǎo)致ST段偏離，這是中毒作用的早期癥狀，它與中毒的其他癥狀如嘔吐、體重減輕等同時出現(xiàn)。T波可能顯示不同形式的變化，包括方向倒置。（4）利尿作用

水腫不是心源性的，強心苷無利尿作用，強心苷的利尿作用是繼發(fā)于循環(huán)改善，而不是對腎的直接作用。

第11頁,共57頁，2024年2月25日，星期天正常心肌的收縮是由Ca2+介導(dǎo)的，當(dāng)心肌興奮時，胞漿內(nèi)的Ca2+與向?qū)幍鞍捉Y(jié)合，導(dǎo)致向肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合，繼而引起肌動蛋白向肌節(jié)中間滑行產(chǎn)生心肌收縮。收縮后，Ca2+離開向?qū)幍鞍祝募』謴?fù)松弛。3.作用機理

（肌肉結(jié)構(gòu)圖）第12頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

心肌細胞離子轉(zhuǎn)運控制興奮收縮偶聯(lián)示意圖圖說明：①動作電位（AP）激活Ca2+，通過肌纖膜的Ca2+

慢通道向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，然后充滿Ca2+貯存的肌漿網(wǎng)，同時觸發(fā)另外的Ca2+從肌漿網(wǎng)貯存部位釋放③。這些Ca2+和從Na+-Ca2+交換穿過肌纖維膜的Ca2+②激活收縮蛋白④。當(dāng)Ca2+從收縮蛋白離開，貯存到肌漿網(wǎng)③和線粒體⑤時，收縮蛋白舒張，Ca2+被泵出細胞⑥。改變Na+-泵的活性⑦也可影響Na+-Ca2+交換的有效Na+濃度。第13頁,共57頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)癥是充血性心力衰竭，心房纖維性顫動和室上性心動過速。常見于馬屬動物；牛、犬也可發(fā)生。5.用法傳統(tǒng)用法常分為兩步，即短期內(nèi)（24～48h）應(yīng)用全效量；然后每天繼續(xù)用維持量。4.臨床應(yīng)用第14頁,共57頁，2024年2月25日，星期天胃腸道紊亂、體重減輕和心律失常。厭食和腹瀉是最常見的副作用。嘔吐在靜脈注射后常見，內(nèi)服后則更為嚴(yán)重。嚴(yán)重中毒則表現(xiàn)心律失常，也是致死的主要原因。6.不良反應(yīng)第15頁,共57頁，2024年2月25日，星期天7.應(yīng)用注意事項安全范圍窄，應(yīng)用時應(yīng)監(jiān)測心電圖變化，以免發(fā)生毒性反應(yīng)。若過去10天內(nèi)用過其他強心苷，使用時劑量應(yīng)減少，以免中毒。肝、腎功能障礙患畜應(yīng)酌減劑量。在發(fā)生心內(nèi)膜炎、急性心肌炎、創(chuàng)傷性心包炎等情況下忌用強心苷類藥物。在期前房性收縮、室性心搏過速或房室傳導(dǎo)過緩時禁用。不能與鈣制劑及腎上腺素合用。第16頁,共57頁，2024年2月25日，星期天二、抗心率失常藥心律失常：當(dāng)心臟自律性異?；驔_動傳導(dǎo)障礙時，均可引起心動過速、過緩或心律不齊的癥狀。分為：快速型和緩慢型緩慢型心律失常可用阿托品或腎上腺素類藥物治療。引起快速型心律失常的原因：心肌自律性增強；沖動傳導(dǎo)障礙。第17頁,共57頁，2024年2月25日，星期天抗心律失常藥作用機理降低自律性；減少后除級與觸發(fā)活動：鈣拮抗劑（如IV類藥維拉帕米鈣通道阻滯藥）和鈉通道抑制劑（如I類藥奎尼丁、利多卡因等）對此有效；改變膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)性；改變有效不應(yīng)期和動作電位時程：如III類藥胺碘酮延長動作電位時程藥。第18頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)促凝血藥與抗凝血藥

一、血液凝固系統(tǒng)二、纖維蛋白溶解系統(tǒng)三、常用促凝血藥四、常用抗凝血藥第19頁,共57頁，2024年2月25日，星期天一、血液凝固系統(tǒng)第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶原凝血酶第三步：纖維蛋白原纖維蛋白第20頁,共57頁，2024年2月25日，星期天血液凝固系統(tǒng)第21頁,共57頁，2024年2月25日，星期天二、纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解：是指凝固的血液在某些酶的作用下重新溶解的現(xiàn)象。纖溶系統(tǒng)是由纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶激活因子和纖溶酶抑制因子組成。纖溶酶原→纖溶酶轉(zhuǎn)變是血塊溶解的關(guān)鍵。第22頁,共57頁，2024年2月25日，星期天血液纖維蛋白溶解系統(tǒng)第23頁,共57頁，2024年2月25日，星期天三、常用促凝血藥根據(jù)作用特點分：影響凝血因子的促凝血藥，如維生素K和酚磺乙胺片。抗纖維蛋白溶解的促凝血藥，如6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸。作用于血管的促凝血藥，如安特諾新。第24頁,共57頁，2024年2月25日，星期天維生素K（vitaminK）基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性第25頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。維生素K缺乏或環(huán)氧化物還原反應(yīng)受阻（被香豆素類），因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起出血。

這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成9～12個γ-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。藥理作用第26頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用維生素K缺乏：家禽、慢性腹瀉、懷孕、哺乳期母畜等長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補充，以免維生素K缺乏。出血性疾病：抗凝血性殺鼠藥中毒；反芻動物飼喂甜苜蓿中毒及磺胺喹惡啉。其他：用于家禽球蟲性便血的輔助治療。第27頁,共57頁，2024年2月25日，星期天潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫；新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。不良反應(yīng)第28頁,共57頁，2024年2月25日，星期天四、常用抗凝血藥

抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療、血樣化驗、輸血。第29頁,共57頁，2024年2月25日，星期天由葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺交替組成的糖硫酸酯；抗血栓與抗凝血活性與分子質(zhì)量大小有關(guān)；強酸性，高度帶有負電荷；藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取。（一）主要影響凝血酶和凝血因子形成的藥物肝素（heparin）的化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源第30頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

1.肝素在體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用。作用機制：取決于正常存在于血漿的抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）。藥理作用ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑；與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活；肝素可加速這一反應(yīng)達千倍以上。第31頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

肝素與ATⅢ所含的賴氨酸結(jié)合后引起ATⅢ構(gòu)象改變，使ATⅢ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子ATⅢ結(jié)合而被反復(fù)利用。ATⅢ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關(guān)。分子越長則酶抑制作用越大。

第32頁,共57頁，2024年2月25日，星期天2.降脂作用使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒停藥后“反跳”第33頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。體內(nèi)過程第34頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。臨床應(yīng)用第35頁,共57頁，2024年2月25日，星期天自發(fā)性出血，嚴(yán)重時可靜脈注射肝素特效解毒劑—1%硫酸魚精蛋白（protamine）血小板缺乏；早產(chǎn)及胎兒死亡；骨質(zhì)疏松。不良反應(yīng)第36頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

口服抗凝藥基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素

香豆素類

雙香豆素（dicoumarol）華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）第37頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

維生素K拮抗劑；抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用；影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段。藥理作用第38頁,共57頁，2024年2月25日，星期天對已形成的凝血因子無抑制作用；抗凝作用出現(xiàn)時間較慢；需8～12小時后發(fā)揮作用；1～3天達到高峰；藥后抗凝作用尚可維持數(shù)天。特點：第39頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

口服吸收完全與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%t1/2為10～60小時主要在肝及腎中代謝體內(nèi)過程臨床應(yīng)用同肝素，可防止血栓形成與發(fā)展第40頁,共57頁，2024年2月25日，星期天食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強。阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。巴比妥類、水合氯醛、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。藥物相互作用第41頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（二）體外抗凝藥——枸櫞酸鈉作用機理：Ca2+參與凝血過程的每個步驟。能與血漿中Ca2+形成一種難解離的可溶性復(fù)合物——枸櫞酸鈉鈣，降低Ca2+濃度產(chǎn)生抗凝。應(yīng)用：檢驗血樣的抗凝和輸血的抗凝。輸血時，血鈣↓，心功能不全?？蒊.V注射鈣劑防止低血鈣。配置：一般2.5%~4%溶液使用，共輸血時必須按照注射劑要求配置。第42頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（三）促纖維蛋白溶解藥可使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，后者迅速水解纖維蛋白和纖維蛋白原，故又稱血栓溶解藥。鏈激酶作用機制：與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原結(jié)合成SK-纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，可迅速溶解血栓中的纖維蛋白，到達溶栓作用。應(yīng)用：無菌性潰瘍、濕疹、皮炎、水腫、蜂窩組織炎、血腫、肺炎等。用法：靜注或肌注。第43頁,共57頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林(Aspirin)——乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)（四）抗血小板聚集藥1.抑制花生四烯酸代謝——與環(huán)氧酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，使酶失活；使血小扳功能抑制——減少對血小板有強大促聚集作用的血栓素A2(TXA2)的產(chǎn)生。血栓素A2(TXA2)抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)對血小板有抑制作用。對血小板中環(huán)氧酶的抑制是不可逆的，只有當(dāng)新的血小板進入血液循環(huán)才能恢復(fù)。第44頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)抗貧血藥缺鐵性貧血：鐵劑治療巨幼紅細胞性貧血：葉酸和維生素B12治療再生障礙性貧血：治療比較困難。主要原料：蛋白質(zhì)（protein）和鐵（iron）。促進RBC成熟和發(fā)育的物質(zhì)：VB12、葉酸（合成DNA的輔酶），Cu2+(合成Hb的激動劑)。第45頁,共57頁，2024年2月25日，星期天包括：硫酸亞鐵(ferroussulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷鐵(irondextran)等。鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時也會影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。

鐵制劑第46頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。非血紅素鐵和無機鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。

體內(nèi)過程

第47頁,共57頁，2024年2月25日，星期天胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。鐵劑吸收的影響因素第48頁,共57頁，2024年2月25日，星期天治療缺鐵性貧血，療效甚佳。硫酸亞鐵吸收良好，價格也低，最常用。

構(gòu)椽酸鐵銨為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿。

右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用。臨床應(yīng)用第49頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用。過量的鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑——去鐵胺