子癇前期與全身炎癥反應

子癇前期與全身炎癥反應復旦大學附屬婦產科醫(yī)院子癇前期與全身炎癥反應復旦大學附屬婦產科醫(yī)院1內容提要子癇前期的特點母胎免疫——父系特異免疫子癇前期的兩階段學說母胎界面1母胎界面2假說：全身炎癥反應兩個推論內容提要子癇前期的特點2特點一:一類疾病妊娠高血壓疾病是一類疾病共性：高血壓蛋白尿個性妊娠期高血壓子癇前期HELLP綜合征原發(fā)性高血壓特點一:一類疾病妊娠高血壓疾病是一類疾病3特點二:病情復雜子癇前期病因不明病情復雜：很難用一個指標來評估病情診斷困難：病情進展緩急不一治療方法有限特點二:病情復雜子癇前期4特點三:治療是雙刃劍在治療過程中稍有不慎，導致醫(yī)源性損傷。解痙：硫酸鎂中毒降壓：血壓驟降導致胎兒死亡擴容：易導致心衰終止妊娠：醫(yī)源性早產期待治療：我們究竟要期待到何時？特點三:治療是雙刃劍在治療過程中稍有不慎，導致醫(yī)源性損傷。5二、母胎的免疫適應妊娠的過程：半同種移植的免疫耐受過程。胎兒是一個半同種抗原父系特異的免疫反應孕婦的免疫獲得成功的妊娠流產伴侶的精液暴露二、母胎的免疫適應妊娠的過程：半同種移植的免疫耐受過程。6子癇前期—免疫不耐受例子1（經典）經產婦子癇前期的發(fā)病率降低，改變伴侶后妊娠，子癇前期發(fā)病率升高。例子2如果兩次妊娠的間隔時間足夠長，改變伴侶的效應不明顯。時間間隔也是一個影響因素推測：母體對胎兒的免疫學習過程不局限于第一次妊娠，可能在受孕前……子癇前期—免疫不耐受例子1（經典）7母胎免疫例子3第一次性交到受孕的時間越短，子癇前期的風險越高。結論：精液或精漿也是一個高危因素例子4：其他？輔助生殖技術捐精捐卵胚胎移植母胎免疫例子38妊娠前啟動的孕婦免疫子癇前期風險初次妊娠妊娠前的同房時間短升高經產婦改變伴侶升高流產史前次妊娠過短可能升高性交障礙精液暴露的時間過短可能升高單精子穿刺缺乏精液的免疫暴露可能升高捐精缺乏精液的暴露可能升高捐卵外來胎兒可能升高妊娠前啟動的孕婦免疫子癇前期風險初次妊娠妊娠前的同房時間短升9結論母胎的免疫耐受胎兒的一半遺傳物質來自于父親。因此，母胎免疫的實質是父系特異的免疫（Patnerspecificity）。結論母胎的免疫耐受10三、子癇前期的兩階段學說第一階段妊娠前半部分第二階段妊娠后半部分孕婦內皮細胞損傷孕婦全身炎癥反應子癇前期的臨床表現(xiàn)胎盤形成障礙胎盤氧化應激sFlt-1合體滋養(yǎng)細胞碎片/其他因子母胎界面1母胎界面2三、子癇前期的兩階段學說第一階段第二階段孕婦內皮細胞損傷孕婦11妊娠過程中兩個免疫界面界面1界面2時間妊娠前半部分（<20w）妊娠后半部分（>20w）部位絨毛外滋養(yǎng)細胞絨毛和絨毛間隙細胞單核的細胞滋養(yǎng)細胞多核的合體滋養(yǎng)細胞妊娠過程中兩個免疫界面界面1界面2時間妊娠前半部分（<20w12母體界面1妊娠8-10周，胎盤形成過程細胞外滋養(yǎng)細胞向螺旋動脈浸潤絨毛形成形成絨毛間隙建立絨毛外母體循環(huán)組織相容性抗原（MHC）在維持母胎免疫耐受母體界面1妊娠8-10周，胎盤形成過程13細胞外滋養(yǎng)細—MHC表達絕大部分體細胞：表達HLA-A、-B、-C、-E絨毛外滋養(yǎng)細胞：表達HLA-C、-E、-G合體滋養(yǎng)細胞：不表達任何抗原細胞外滋養(yǎng)細—MHC表達絕大部分體細胞：表達HLA-A、-B14EVT—HLA體細胞表達-A、-B、-C、-D。有很強的多態(tài)性-區(qū)別于其他個體細胞外滋養(yǎng)細胞（EVT）HLA-C：多態(tài)性，父系來源的標志HLA-E：自身標識，結合NK細胞的特殊抑制受體缺乏HLA-E，自身細胞被當作腫瘤細胞HLA-G：僅在胎盤滋養(yǎng)細胞表達。滋養(yǎng)細胞的免疫特異性與免疫逃逸有關合體滋養(yǎng)細胞沒有MHC的抗原性。因此母胎免疫識別僅發(fā)生在妊娠早期的界面1。EVT—HLA體細胞15蛻膜的NK—母體的免疫應答蛻膜是免疫組織蛻膜上有大量的白細胞浸潤75%為NK細胞子宮NK細胞（uNK）不同于循環(huán)中的NK激活的NK細胞多細胞毒性少分泌細胞因子+血管生成因子促進滋養(yǎng)細胞浸潤蛻膜的NK—母體的免疫應答蛻膜是免疫組織16NK—EVT的免疫應答HLA-C受體：KIRNK細胞的KIR（killerimmunoglobulin-likereceptor）HLA-C的多態(tài)性代表父系的特征，被uNK細胞識別HLA-G受體：LIR-1、LIR-2LIR（leukocyteimmunoglobulin-likereceptor）（單核細胞、NK、T細胞）免疫耐受NK—EVT的免疫應答HLA-C受體：KIR17HLA-C/KIR的多態(tài)性HLA-C多態(tài)性核型：>100種分為C1、C2兩類，C2更易與KIR結合KIR多態(tài)性核型:17種單倍體有A和B兩種。核型：AA、AB、BBAA型—KIR沒有活性BB型—KIR的活性強HLA-C/KIR的多態(tài)性HLA-C多態(tài)性18HLA-C/KIR的病理情況子癇前期HLA-C（C2）—KIR（BB）充分的胎盤形成，不易發(fā)生子癇前期復發(fā)性流產HLA-C（C2）—KIR（AA）不能夠形成胎盤父系特異性免疫父系特異抗原HLA-C第一次妊娠后產生免疫記憶再次妊娠出現(xiàn)免疫適應性改變HLA-C/KIR的病理情況子癇前期19界面2：合體滋養(yǎng)細胞界面2：合體滋養(yǎng)細胞20炎癥反應相關的細胞因子細胞因子：與免疫有關，也可以在非免疫細胞中分泌。趨化因子：IL-8，刺激和吸引炎癥細胞。脂肪因子（adipokine）經典：leptin、resistin,adiponectin。急性期的因子有PAI-1，angiotenxinogen。血管生成因子：VEGF、PIGF，sFLT-1，Eng炎癥反應相關的細胞因子細胞因子：與免疫有關，也可以在非免疫細21TH1/TH2平衡TH1/TH2平衡22TH17/Treg平衡TH17/Treg平衡23血管生成/抗血管生成平衡合體滋養(yǎng)細胞血管生成因子：VEGF、PIGF抗血管生成因子：sFlt-1(VEGFR1)、Eng子癇前期（滋養(yǎng)細胞缺氧狀態(tài)）VEGF↑

+sFlt-1↑→總VEGF↑andfreeVEGF↓血管生成/抗血管生成平衡合體滋養(yǎng)細胞24四、全身炎癥反應多種成分參與炎癥細胞（顆粒細胞、巨細胞、NK細胞….)內皮細胞、凝血系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織多細胞、多器官、多系統(tǒng)損傷凝血功能血管內皮損傷不同的形式：體溫升高、炎癥、氧化應激、損傷NF-kB（nuclearfactor）幾乎在所有細胞中表達的轉錄因子，是很多炎癥反以的核心。啟動超過400多種基因的轉錄，調節(jié)免疫和炎癥反應被很多刺激因子激活，包括炎癥、氧化應激等激活四、全身炎癥反應多種成分參與25內皮細胞損傷是炎癥反應的表現(xiàn)之一子癇前期—彌漫性的血管內皮細胞的損失內皮細胞損傷——通過黏附分子—限制、固定遷移的白細胞——全身的炎癥反應內皮細胞損傷可能是全身炎癥反應的一個環(huán)節(jié)內皮細胞損傷是炎癥反應的表現(xiàn)之一子癇前期—彌漫性的血管內皮細26妊娠是一個全身的炎癥反應在月經周期的黃體期就開始一個全身的炎癥反應。妊娠后，這個過程得到加強。整個妊娠過程是一個慢性的炎癥反應過程，直到妊娠晚期，炎癥反應也到達高潮。依據CRP升高白細胞增多癥白細胞激活補體激活血小板激活內皮細胞火活性增加細胞因子（IL-6、TNF-a）增加妊娠是一個全身的炎癥反應在月經周期的黃體期就開始一個全身的炎27子癇前期與全身炎癥反應子癇前期是正常妊娠的炎癥反應的失代償白細胞增多白細胞活性增加補體活性增加血小板活性增加內皮細胞活性增加炎性細胞因子增加（TNF-a、IL-6、IL-8）子癇前期是TH1/TH2平衡失調，IL-2、IFNG增加子癇前期與全身炎癥反應子癇前期是正常妊娠的炎癥反應的失代償28子癇前期的免疫理論妊娠過程就是一個全身的炎癥反應過程，直到妊娠晚期達到頂峰。炎癥系統(tǒng)是十分復雜的網絡，當任何一個途徑超過閾值，或人為的改變閾值，導致孕婦一個或多個孕婦系統(tǒng)失代償，即發(fā)生子癇前期。子癇前期的免疫理論妊娠過程就是一個全身的炎癥反應29推論1子癇前期臨床表現(xiàn)復雜無法統(tǒng)一分類診斷困難病理改變缺乏特征性進一步推測無法用統(tǒng)一黨方法預測無法用基因多態(tài)性分析沒有單一、有效的治療方法推論1子癇前期30推論2：孕婦的高危因素代謝綜合癥肥胖糖尿病慢性高血壓其他的炎癥反應疾病慢性牙齦炎泌尿系統(tǒng)感染共性：低級別的全身炎癥反應性疾病推論2：孕婦的高危因素代謝綜合癥31系統(tǒng)炎癥反應子癇前期（異常胎盤）正常妊娠期正常胎盤植入，但子癇前期的臨床表現(xiàn)正常非妊娠期妊娠前的慢性炎癥反應（DM、肥胖、高血壓）孕婦的炎癥基線升高嚴重的炎癥反應，功能失調的臨床表現(xiàn)系統(tǒng)炎癥反應增加系統(tǒng)炎癥反應子癇前期正常妊娠期正常胎盤植入，正常非妊娠期妊娠32總結三大特點（病因復雜、癥狀不典型、治療雙刃劍）二大證據（父源性、兩階段）一個理論：全身的炎癥反應兩個推論：多因素的、慢性炎癥基礎總結三大特點（病因復雜、癥狀不典型、治療雙刃劍）33FIGURE1.2Placardshonoringfamousphysicianswhomademajorcontributionstothefieldof