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文檔簡介
自身免疫(autoimmunity)自身免疫與自身免疫病的概念自身免疫病的分類及代表性疾病自身免疫病的發(fā)病相關(guān)因素本章要點(diǎn)內(nèi)容概述自身免疫性疾病發(fā)病的相關(guān)因素自身免疫性疾病的免疫損傷機(jī)制自身免疫性疾病的治療原則概述自身免疫(autoimmunity)是機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答,表現(xiàn)為血中出現(xiàn)自身的抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞。自身免疫?。╝utoimmunedisease,AID)由于自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。自身免疫生理性病理性清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定生理狀態(tài)已知可測出的一些自身抗體:抗DNA抗體,抗IgG抗體,抗線粒體抗體等自身免疫病自身抗體與年齡、性別的關(guān)系010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體
自身免疫病的基本特征
血液中可測到高效價的自身抗體和/或自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞
自身抗體或自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙
病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)
反復(fù)發(fā)作和慢性遷延分類按疾病的自身抗原或自身抗體分布特異性區(qū)分為:器官特異性(organ-specific)器官非特異性(non-organ-specific)又稱全身性或系統(tǒng)性器官特異性:突眼性甲狀腺腫(Grave’sdisease)橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)非器官特異性:(系統(tǒng)性)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus)自身免疫病的分類自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素免疫隔離部位抗原的釋放:自身抗原發(fā)生改變:分子模擬(molecularmimicry)或交叉抗原自身反應(yīng)性B細(xì)胞旁路活化或多克隆激活表位擴(kuò)展(epitopespreading)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞逃避“克隆排除”遺傳因素性別分子模擬(molecularmimicry)或交叉抗原自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素正常細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞或抗體病原體
共同抗原引起的交叉反應(yīng)溶血性鏈球菌腎小球基底膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎風(fēng)濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細(xì)胞糖尿病自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素免疫隔離部位抗原的釋放:精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白手術(shù)、外傷、感染T肺炎支原體感染紅細(xì)胞抗原改變變性IgG抗自身IgG抗體(類風(fēng)濕因子)多種藥物如甲基多巴血細(xì)胞抗原改變?nèi)缜嗝顾亍㈩^孢菌素等+組織蛋白完全抗原如普魯卡因酰胺自身抗核抗體自身抗原發(fā)生改變:生物、物理、化學(xué)(包括藥物)等因素自身抗原發(fā)生改變物理、化學(xué)生物、藥物新抗原抗體、T細(xì)胞攻擊表位擴(kuò)展(epitopespreading)抗原表位優(yōu)勢表位(dominentepitope)隱蔽表位(crypticepitope)初始接觸時激活免疫應(yīng)答后續(xù)免疫應(yīng)答中免疫系統(tǒng)對自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中,會相繼識別隱蔽決定基,使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原因,如在SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素初次應(yīng)答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體(ANA)SLE發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖自身反應(yīng)性B細(xì)胞旁路活化或多克隆激活佐劑、超抗原、絲裂原等非特異性激活耐受狀態(tài)的T細(xì)胞提供輔助信號活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態(tài)的B細(xì)胞自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素遺傳因素
補(bǔ)體基因、Fas/FasLIg基因缺陷HLA與疾病關(guān)聯(lián)HLA-DR3—MG、SLE、IDDM、GravesHLA-DR4—RA、尋常性天皰瘡、IDDMHLA-DR2—肺出血-腎炎綜合征、MSHLA-DR5—橋本甲狀腺炎HLA-B27—強(qiáng)直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎Ⅰ型糖尿?。簡温央p生子—50%
雙卵雙生子—10%SLE:單卵雙生子—50%-60%
雙卵雙生子—5%自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素HLA與疾病關(guān)聯(lián)的原因
HLA等位基因編碼的HLA分子能更好地提呈和自身相似的病原體多肽,以分子模擬引發(fā)自身免疫病。末梢器官細(xì)胞表達(dá)的抗原不表達(dá)在胸腺基質(zhì)細(xì)胞,不能使T細(xì)胞克隆經(jīng)歷有效的陰性選擇,在一定的條件下對自身抗原發(fā)動免疫攻擊。自身免疫病與MHC的相關(guān)性疾病HLA型別相對危險率強(qiáng)直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺腎綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8Graves病DR33.7重癥肌無力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2類風(fēng)關(guān)DR44.2性別女:男SLE10:1Graves7:1自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素自身免疫病與性激素的相關(guān)性
疾病強(qiáng)直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多發(fā)性硬化癥10.0Graves病4-5重癥肌無力1SLE10-20I型糖尿病1類風(fēng)關(guān)3橋本氏甲狀腺炎4-5MHCⅡ類分子的異常表達(dá)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失?;罨T導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙自身免疫性疾病發(fā)生的其它相關(guān)因素自身免疫病的免疫損傷機(jī)制自身抗體介導(dǎo)的組織損傷自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷自身免疫病的免疫損傷機(jī)制自身抗體介導(dǎo)的組織損傷自身抗體直接介導(dǎo)細(xì)胞破壞自身抗體調(diào)變細(xì)胞功能自身Ag-Ab免疫復(fù)合物引起的AID突眼性甲狀腺腫(Graves’disease)重癥肌無力(myastheniagravis,MG)自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷一.自身抗體介導(dǎo)組織損傷機(jī)制AID自身Ag機(jī)制新生兒溶血癥Rh血型抗原Ⅱ型超敏反應(yīng)藥物性溶血半抗原+紅細(xì)胞血小板減少性紫癜血小板表面抗原中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞表面抗原自身Ab引起的細(xì)胞破壞性AID常見AID重癥肌無力(MG)免疫學(xué)異常
抗AchR抗體與N-M接頭處AchR結(jié)合,對此受體起封閉和破壞作用,引起神經(jīng)沖動不能傳至肌肉;IgG.
胸腺——MG常見AIDGraves病(甲亢)免疫學(xué)異常
TSHR的抗體;IgG.AID自身Ag損傷系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)DNA,核蛋白,RBC,血小板Ⅲ型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)IgGⅢ型典型的免疫復(fù)合物型AID系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE):自身細(xì)胞核抗原IgG型自身抗體復(fù)合物沉積于腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細(xì)胞壁細(xì)胞損傷釋放更多的核抗原常見AIDSLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)免疫學(xué)異常 抗核抗體(ANA)-抗各種核酸和核蛋白抗體的總稱,是SLE診斷指標(biāo)之一;還有其他的自身抗體(紅細(xì)胞抗體、血小板抗體)及自身反應(yīng)性T.
抗原-凋亡細(xì)胞的崩解物
機(jī)制:
遺傳因素;病毒感染;免疫調(diào)節(jié)異常常見AIDRA(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)免疫學(xué)異常 類風(fēng)濕因子(RF)-針對變性IgGFc段的抗體;IgM;RA患者的RF檢出率為80%,正常人只有2%。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨受損變薄(a)健康關(guān)節(jié)(b)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
RA患者手指關(guān)節(jié)實質(zhì)性損傷自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷CD8+CTL(Tc)細(xì)胞CD4+Th1細(xì)胞自身免疫病的免疫損傷機(jī)制自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的損害胰島素依賴型糖尿?。↖DDM):CD8+CTL對胰島的細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎(EAE):髓鞘堿性蛋白(MBP)多發(fā)性硬化癥胰島素依賴型糖尿病發(fā)病機(jī)制β細(xì)胞胰島素減少CTLInductionofEAE
(experimentalallergicencephalitis),amodelformultiplesclerosisIsolateCD4TcellsCD4TcellsdrivethepathogenesisofEAE自身免疫病的治療原則預(yù)防和控制病原體感染:分子模擬、多克隆旁路激活、炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達(dá)異常、自身抗原改變、免疫復(fù)合物形成使用免疫抑制劑環(huán)孢菌素A、FK506:抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤:抗有絲分裂特異性TCR受體拮抗肽抗炎治療:皮質(zhì)激素水楊酸類前列腺素抑制劑補(bǔ)體拮抗劑特異性抗體治療抗TNF-
抗體對類風(fēng)關(guān)有效抗MHC或CD4抗體可減緩SLE和類風(fēng)關(guān)類型自身效應(yīng)細(xì)胞靶抗原/靶細(xì)胞常見疾?、蛐统舴磻?yīng)抗血細(xì)胞表面
抗原的抗體紅細(xì)胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血血小板表面抗
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