腫瘤的免疫逃逸機制

關(guān)于腫瘤的免疫逃逸機制引言雖然機體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是，許多腫瘤仍能在機體內(nèi)進行生長，甚至導(dǎo)致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或是通過某種機制使機體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

第2頁,共22頁，2024年2月25日，星期天假如我是腫瘤細胞。。。1應(yīng)對對手，避其鋒芒腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下2減少弱點，刀槍不入腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變3削其羽翼，獨樹難支腫瘤細胞缺乏共刺激信號第3頁,共22頁，2024年2月25日，星期天4抵抗凋亡，防守反擊腫瘤細胞的抗凋亡作用和反凋亡作用5瘋狂繁殖，免疫漏逸腫瘤細胞的漏逸6大難不死，反守為攻腫瘤細胞導(dǎo)致的免疫抑制第4頁,共22頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)機制一、腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下（主要原因）腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低缺陷或者低下，致使腫瘤細胞內(nèi)抗原無法提呈。MHCⅠ類分子表達低缺陷的原因：1缺失編碼MHCⅠ重鏈基因的第六號染色體，部分缺失MHCⅠ重鏈基因或MHCⅠ等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)2LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHCⅠ類分子結(jié)合。LMP表達低下導(dǎo)致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細胞凋亡受阻和增值加速，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。第5頁,共22頁，2024年2月25日，星期天NK也沒用問：若MHCⅠ丟失，則NK來殺傷腫瘤細胞，因為CTL比NK厲害？答：腫瘤細胞表面可以表達某些非經(jīng)典的MHCⅠ類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細胞表面KIR識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細胞的腫瘤殺傷作用。第6頁,共22頁，2024年2月25日，星期天DC也沒失效了宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細胞DC往往對抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養(yǎng)擴增的ＤＣ抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的ＤＣ可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用、第7頁,共22頁，2024年2月25日，星期天二、腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變1、腫瘤細胞表達的抗原與正常蛋白差別很小。免疫選擇免疫原性較強的腫瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，已被機體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖。經(jīng)過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。

瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強，化學致癌物誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性次之，動物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱。第8頁,共22頁，2024年2月25日，星期天2抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細胞表面的抗原減少，減弱或消失，從而使免疫系統(tǒng)不能識別。還是不安全、、、、抗原覆蓋：腫瘤細胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象。腫瘤叛亂:腫瘤細胞可高水平表達包括唾液酸在內(nèi)的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)。機體倒戈：血清中的封閉因子可封閉腫瘤細胞的抗原表尾貨效應(yīng)細胞的抗原識別受體。第9頁,共22頁，2024年2月25日，星期天繼續(xù)不安全。補體調(diào)節(jié)蛋白抑制補體的作用多種腫瘤表面高表達一種或多種補體調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制補體對腫瘤的細胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補體調(diào)節(jié)蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結(jié)合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結(jié)合，組織膜攻擊復(fù)合物MAC的作用。第10頁,共22頁，2024年2月25日，星期天三、腫瘤細胞缺乏共刺激信號

CD28B7

LFA-1ICAM-1LFA-2LFA-3B7主要表達在激活的B細胞表面，樹突狀細胞，及活動巨噬細胞也有B7分子表達，而在腫瘤細胞表面的表達缺如。由于缺乏共刺激信號，不能激活T細胞，相反卻誘導(dǎo)了T細胞耐受。第11頁,共22頁，2024年2月25日，星期天

四、腫瘤細胞的凋亡抵抗和反凋亡

1正常情況下，腫瘤細胞表達Fas，活化的腫瘤特異性T系報告表達FasL，兩者結(jié)合介導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。在人類多種腫瘤細胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變，從而抑制FasL介導(dǎo)的細胞凋亡，使得腫瘤細胞逃避免疫攻擊。2Fas/FasL反擊導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細胞的凋亡T細胞表面一般都表達Fas分子，某些腫瘤細胞高表達FasL，他們與浸潤到腫瘤周圍的T細胞上的Fas結(jié)合，導(dǎo)致這些T細胞凋亡第12頁,共22頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞抵抗Fas接到凋亡

敏感性的可能機制

1Fas基因突變2凋亡抑制基因的高表達，如bcl-2家族，F(xiàn)as相關(guān)的磷酸酶1（FAP-1）表達上調(diào)3啟動子區(qū)的甲基化使Caspase-8表達下調(diào)4血清sFas(soluableFas)水平升高。第13頁,共22頁，2024年2月25日，星期天其中兩種治療方法1阻斷Fas介導(dǎo)的對抗腫瘤T細胞的殺傷作用。2增強腫瘤細胞表達Fas分子，回復(fù)腫瘤細胞對Fas的敏感性第14頁,共22頁，2024年2月25日，星期天五、腫瘤細胞的漏逸

太多：主要原因是因為腫瘤細胞的大量生長，導(dǎo)致宿主無法有效的清除。太少免疫刺激：少量腫瘤細胞不能引起訴諸足夠的免疫應(yīng)答，反而可能刺激瘤細胞不斷生長。、存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細胞能為腫瘤細胞提供某些腫瘤營養(yǎng)因子并刺激腫瘤細胞生長。第15頁,共22頁，2024年2月25日，星期天六、腫瘤細胞導(dǎo)致的免疫抑制1、腫瘤細胞分泌TGF-β,IL-10等抑制性細胞因子2、某些腫瘤細胞表面可表達FasL和抑制性分子3、還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞和抑制性細胞從而抑制免疫應(yīng)答

第16頁,共22頁，2024年2月25日，星期天ＩＬ－１０在單核細胞存在的前提下，可直接抑制

Ｔ細胞的增值和細胞因子的產(chǎn)生通過抑制ＮＯ的產(chǎn)生來干擾ＩＦＮ－У對巨噬細胞的活化要通過抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ變成“ＣＤ８＋Ｔ細胞”，ＮＫ細胞產(chǎn)生ＩＦＮ－У來間接抑制ＮＫ細胞的活性。第17頁,共22頁，2024年2月25日，星期天ＴＧＦ－В是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制因子。拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制ＮＫ和單核細胞的殺傷活性，抑制抗原特異性ＣＴＬ的誘導(dǎo)活化劑Ｔ，Ｂ細胞的增殖第18頁,共22頁，2024年2月25日，星期天前列腺素E2（PGE2）活化的巨噬細胞和許多腫瘤細胞產(chǎn)生前列腺素，它能引起免疫抑制他能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性T細胞和抑制性巨噬細胞，降低ＬＡＫ細胞的活性，抑制ＣＤ３單抗誘導(dǎo)的Ｔ細胞增殖等。第19頁,共22頁，2024年2月25日，星期天抑制性Ｔ細胞Ｔｓ是活化Ｔ細胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細胞也可來自CD4+T細胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性ＴＣＲ可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如ＴＧＦ－В,ＩＬ－１０等）抑制抗腫瘤免疫。第20頁,共22頁，2024年2月25日，星期天Ts細胞也可以是高度抗原特異性的。抗原特異性一直由CT