細(xì)菌耐藥性機(jī)制

關(guān)于細(xì)菌耐藥性機(jī)制目錄概念及分類1細(xì)菌耐藥機(jī)制2防治措施3第2頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥性（ResistancetoDrug）細(xì)菌耐藥性又稱抗藥性，系指細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素不敏感或敏感性降低，藥物的化療作用就明顯下降。耐藥性可分為固有耐藥性和獲得耐藥性第3頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天固有耐藥性天然耐藥性，是由細(xì)菌的種類特性所決定的，是由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會(huì)改變。如：鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對(duì)青霉素天然耐藥；抗真菌藥物兩性霉素B對(duì)細(xì)菌無效第4頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天獲得性耐藥由染色體突變，或由質(zhì)粒等介導(dǎo)產(chǎn)生的，使得原先對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌，變得不再敏感或敏感度降低。如：金黃色葡萄球菌因獲得產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的質(zhì)粒，而對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個(gè)染色體而代代相傳，成為固有耐藥。第5頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥機(jī)制(一般機(jī)制）1、產(chǎn)生滅活酶：細(xì)菌產(chǎn)生滅活的抗菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。第6頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天滅活酶β-內(nèi)酰胺酶：由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。β-內(nèi)酰胺酶的類型隨著新抗生素在臨床的應(yīng)用迅速增長(zhǎng)。第7頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨基苷類抗生素鈍化酶：細(xì)菌在接觸到氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用，常見的有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，可以將乙酰基、腺苷?；土柞；B接到氨基苷類的氨基或羥基上，使氨基甘類的結(jié)構(gòu)改變而失去抗菌活性；第8頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他酶類：細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素；細(xì)菌可產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡糖球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。第9頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、抗菌藥物作用靶位改變由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。第10頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天如肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的高度耐藥就是通過此機(jī)制產(chǎn)生的；細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結(jié)合，產(chǎn)生高度耐藥。如腸球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類的耐藥性是既產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶又增加青霉素結(jié)合蛋白的量，同時(shí)降低青霉素結(jié)合與抗生素的親和力，形成多重耐藥機(jī)制。第11頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、改變細(xì)菌外膜通透性：很多光譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥性。正常情況下細(xì)菌外膜的通道蛋白以O(shè)mpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進(jìn)入菌體，當(dāng)細(xì)菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生OmpF蛋白的結(jié)構(gòu)基因失活而發(fā)生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道暈粗亞胺培南通過進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時(shí)，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。第12頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、影響主動(dòng)流出系統(tǒng)：某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動(dòng)流出系統(tǒng)。細(xì)菌的流出系統(tǒng)由蛋白質(zhì)組成，主要為膜蛋白。這些蛋白質(zhì)來源于4個(gè)家族：①ABC家族;②MF家族;③RND家族;④SMR家族。流出系統(tǒng)有三個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白和外膜蛋白三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)。外膜蛋白類似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或細(xì)胞壁（G+菌），是藥物被泵出細(xì)胞的外膜通道。附加蛋白位于轉(zhuǎn)運(yùn)子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，轉(zhuǎn)運(yùn)子位于胞漿膜，它起著泵的作用。第13頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天由于這種主動(dòng)流出系統(tǒng)的存在及它對(duì)抗菌藥物選擇性的特點(diǎn)，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對(duì)四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多重耐藥。第14頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面,形成微菌落,并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。當(dāng)細(xì)菌以生物被膜形式存在時(shí)耐藥性明顯增強(qiáng)(ro一1000倍)，抗生素應(yīng)用不能有效清除BF，還可誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。第15頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天滲透限制：生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和電荷屏障，可阻止或延緩抗生素的滲入，而且被膜中細(xì)菌分泌的一些水解酶類濃度較高，可促使進(jìn)入被膜的抗生素滅活。營(yíng)養(yǎng)限制：生物被膜流動(dòng)性較低，被膜深部氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等濃度較低，細(xì)菌處于這種狀態(tài)下生長(zhǎng)代謝緩慢，而絕大多數(shù)抗生素對(duì)此狀態(tài)細(xì)菌不敏感，當(dāng)使用抗生素時(shí)僅殺死表層細(xì)菌，而不能徹底治愈感染，停藥后迅速?gòu)?fù)發(fā)。第16頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天6、交叉耐藥性：指致病微生物對(duì)某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其他作用機(jī)制相似的抗菌藥也產(chǎn)生耐藥性。第17頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天總之細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的生物化學(xué)機(jī)制抗生素的抗菌作用,主要是通過抑制微生物細(xì)胞新陳代謝的某些環(huán)節(jié)或某些酶系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的

細(xì)菌可通過突變使藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變來降低藥物與細(xì)胞靶位的親和力,引起對(duì)抗菌藥物的耐藥性。第18頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)W機(jī)制1、細(xì)菌生物膜的形成2、耐藥性基因?qū)W最新研究進(jìn)展-整合子

整合子是存在于細(xì)菌中可移動(dòng)的基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位細(xì)菌通過整合子系統(tǒng),在整合酶作用下,不斷從周圍環(huán)境捕獲外來耐藥基因,通過啟動(dòng)子作用得以表達(dá),從而使細(xì)菌具有耐藥性和多重耐藥性第19頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天最新研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌整合子攜帶的耐藥基因有70余種。同時(shí),整合子作為一個(gè)移動(dòng)遺傳元件,通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子在細(xì)菌同種或不同種屬間進(jìn)行基因水平轉(zhuǎn)移,使細(xì)菌的耐藥性在病原菌中廣泛傳播,因此整合子系統(tǒng)對(duì)于研究細(xì)菌耐藥性的傳播具有非常重要的意義。國(guó)外研究的整合子在細(xì)菌種屬間的分布文獻(xiàn)多有報(bào)道,整合子在細(xì)菌間的傳播借助于轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)及接合來完成,可跨越菌屬間的界限,整合子的水平轉(zhuǎn)移可解釋耐藥基因的擴(kuò)散和多重耐藥菌株的產(chǎn)生第20頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天防治措施1、加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的研究2、針對(duì)耐藥機(jī)制合理選擇抗菌藥物3、以回復(fù)突變?yōu)槔碚撘罁?jù)，循環(huán)使用抗菌藥物4、減少非必須抗菌素藥物的應(yīng)用5、嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度6、建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)7、研制開發(fā)新型抗菌藥物8、破環(huán)耐藥基因第21頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)1.細(xì)菌耐藥性的分類：固有（天然）耐藥性和獲得性耐藥性。1.滅活酶的產(chǎn)生2.藥物作用的靶位發(fā)生改變2.耐藥性機(jī)制：3.細(xì)胞壁通透性的改變4.主動(dòng)外排機(jī)制