急性胰腺炎發(fā)病機制及并發(fā)內臟靜脈血栓研究進展

既往學者認為急性胰腺炎(Acutepancreatitis,AP)多因為胰酶被異常激活從而引發(fā)消化功能紊亂,進而導致急性炎癥現(xiàn)象,然隨著研究不斷深入,AP屬于急性炎癥和胰腺組織壞死為主要特征的炎性疾病[1]。AP是多因素導致的嚴重腹腔疾病,常造成患者胰腺由于炎癥介質積累功能失調,胰酶合成異常,有時還出現(xiàn)其他器官功能改變。AP臨床上可分為輕型AP以及重型AP(SAP),SAP可導致機體臟器出現(xiàn)壞死、囊腫以及脾靜脈血栓等嚴重并發(fā)癥,影響患者生命健康[2]。內臟靜脈血栓(Splanchnicveinthrombosis,SVT)是SAP常見并發(fā)癥,包括門靜脈血栓、脾靜脈血栓等,臨床上其發(fā)病率有逐年增加趨勢。由SAP導致SVT可造成患者腸道壁水腫、出血、壞死以及胰源性門脈高壓,嚴重者造成消化道靜脈曲張破裂出血,危及患者生命,因此臨床經(jīng)影像學檢查確診后,須及時給予科學治療[3]。SVT在早期癥狀較為隱匿或被其他疾病掩蓋,因此臨床診斷時常常被忽略,后期隨著疾病進展,此時治療難度較大且靜脈高壓癥狀難以逆轉,因此對于SVT,需給予早期預防[4]。本文主要AP合并SVT的臨床研究現(xiàn)狀、早期診斷、預防以及治療措施進行綜述,旨在為AP的病情評估、并發(fā)癥發(fā)生率降低提供參考。1AP概述1.1誘因AP多病機制十分復雜,暴飲暴食、飲酒、高脂高糖等飲食習慣以及膽道結石、感染、創(chuàng)傷、寄生蟲等均可引發(fā)AP發(fā)生,其中酒精攝取過多、膽囊疾病是導致AP主要誘因,有調查顯示超過80%AP患者存在過量飲酒以及膽源疾病史,在我國由膽囊源誘發(fā)胰腺炎較為常見[5]。此外,AP誘發(fā)誘因還包括吸煙、心臟病史、激素藥物過量使用等。近些年隨著經(jīng)濟發(fā)展以及生活方式的改變,肥胖人群數(shù)量在不斷增加,因此由高脂血癥導致AP發(fā)生率也在不斷增高[6]。另外近些年不斷有研究顯示激素水平也是影響AP發(fā)生的關鍵因素,雌激素與AP發(fā)生密切相關[7]。1.2AP分類早期AP根據(jù)其病情嚴重程度可分為輕型與重型胰腺炎,輕型胰腺炎主要為胰腺間質水腫型,重型胰腺炎主要為胰腺組織壞死型,AP分類對臨床診斷以及治療具有重要實踐意義[8]。隨著學者不斷研究發(fā)現(xiàn)該分類方法具有一定局限性,未考慮患者胰腺壞死情況以及對其他器官影響,因此后期學者根據(jù)AP患者器官功能衰竭持續(xù)時間以及并發(fā)癥發(fā)生情況將其分為三類:輕度AP、中度AP、重度AP。其中輕度AP沒有嚴重并發(fā)癥以及其他器官功能衰竭發(fā)生,此類患者癥狀較輕,死亡風險低,一般在早期接受治療后即可出院;對于中度AP患者常伴有短暫的器官功能衰竭和局部或全身嚴重并發(fā)癥,然而器官功能衰竭時間較短且其死亡風險低于重度AP患者;重度AP患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,其器官功能衰竭時間較長,且常累及對個器官,在發(fā)病初期即可出現(xiàn)該癥狀,死亡風險較高[9]。該分類標準目前是臨床應用較廣的一種方法,能準確反映AP患者病情進展。1.3AP發(fā)病機制相關假說1.3.1胰酶假說:AP發(fā)病機制較為復雜,目前主要以胰酶自噬、炎癥、細胞凋亡等理論進行解釋。胰腺主要負責合成并分泌小腸內各種分解蛋白質、脂質、糖類等物質的消化酶,然而如果消化酶合成時間過早或在細胞內被異常激活可導致胰腺自噬發(fā)生,進而造成AP[10]。自噬過程是細胞清除衰老細胞或細胞器,抵抗外界傷害因子的一種防御行為,對維持細胞穩(wěn)態(tài)、調節(jié)細胞生理功能具有重要意義。但是自噬若持續(xù)反應可造成細胞內大量蛋白質被分解,細胞難以維持正常結構,最終凋亡。胰腺自噬過程首先是腺泡細胞內相關消化酶被激活分泌,胰腺組織由于受到損傷誘發(fā)炎性因子產(chǎn)生,進而損傷組織器官,引起器官功能衰竭,并且隨著疾病進展最終導致系統(tǒng)性炎性反應發(fā)生[11]。胰腺自噬在AP發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,在AP患者機體內有關水解酶異?；钴S,而與胰腺相關的溶酶體蛋白表達降低,胰泡細胞大量凋亡,細胞凋亡組織堆積在胰腺內,造成其功能異常[12]。1.3.2胰泡細胞凋亡假說:AP發(fā)生過程中胰泡細胞最先受到損害,進而引起全身炎性反應,在輕型AP患者中胰泡細胞主要出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象,而中度以及重度AP患者胰泡細胞壞死現(xiàn)象更為常見[13]。胰泡細胞凋亡時相關調控基因和蛋白酶水平升高,且與AP病情呈正關。有學者發(fā)現(xiàn)在AP患者發(fā)病早期通過逆轉胰泡細胞壞死,可顯著減輕其炎癥病理反應,因此目前基于抑制胰泡細胞凋亡角度來探究AP的治療措施成為新的研究方向[14]。1.3.3炎癥損傷假說:AP同時屬于系統(tǒng)性炎癥過程,因此炎性因子在其發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[15-16]。有研究表明損傷相關分子(DAMPs)能連接胰腺手術和系統(tǒng)性炎癥過程,是AP發(fā)生的關鍵因子,DAMPs能通過特殊識別受體來引發(fā)炎癥,而抑制DAMPs產(chǎn)生可顯著改善AP進展[17-18]。1.3.4微循環(huán)假說:AP發(fā)病過程中可造成微血管血栓、血小板減少等多種微血管疾病。在AP發(fā)展中胰腺微循環(huán)常表現(xiàn)為血流速減慢、血管收縮、血流灌注量減少等現(xiàn)象,其中自由基的形成在其發(fā)展過程發(fā)揮重要作用,如氧自由基能滅活一氧化氮,一氧化氮具有松弛、擴張血管功能[19]。一氧化氮少量增加對于改善AP癥狀有利,但過量的一氧化氮可導致微血管發(fā)生不可逆的擴張,由于血管擴張在血管收縮前發(fā)生,因此導致胰腺血流灌注量減少[20]。1.3.5鈣離子假說:有研究發(fā)現(xiàn)AP患者胰腺細胞中鈣離子出現(xiàn)異常積聚,且隨著患者病情發(fā)展鈣離子聚集加重,因此有學者將鈣離子濃度作為AP發(fā)展的預測因素。鈣離子穩(wěn)態(tài)被破壞后形成鈣超載,可抑制胰泡細胞中胰酶的分泌,酶原顆粒大量聚集,從而導致胰蛋白酶被提前激活并過度活化,胰腺細胞發(fā)生自噬作用,進而導致AP發(fā)生[21-22]。鈣離子主要儲存在胰泡細胞內質網(wǎng)和酸庫中,其中酸庫鈣離子在AP發(fā)生中具有重要作用,尤其對于膽源性以及飲酒導致的AP患者。HCO3-主要有胰腺外分泌細胞產(chǎn)生,是維持胰腺pH值的重要離子,而鈣離子可調節(jié)HCO3-分泌[23]。當胰泡細胞發(fā)生鈣離子紊亂時,會損失胰腺細胞線粒體,從而導致ATP生成減少,進而導致胰腺功能障礙。鈣離子對AP發(fā)病機制影響目前依舊是研究熱點。1.3.6腸道菌群影響:膿毒癥和由胰腺壞死導致器官衰竭是AP患者后期死亡主要因素,而細菌主要經(jīng)腸道入侵機體從而導致膿毒癥。尤其是SAP患者,由腸道菌群失調導致細菌入侵從而誘發(fā)膿毒癥發(fā)生率顯著高于其他癥型患者[24-25]。其中革蘭陰性菌在膿毒癥發(fā)生中起主要作用,可對其他器官產(chǎn)生二次打擊。目前有關腸道菌群對AP影響機制尚未完全闡明,因此腸道菌群與AP關系還需進一步研究。2AP并發(fā)SVT機制通常情況下AP患者不會發(fā)生SVT,SAP患者SVT發(fā)生率較高,其中以脾靜脈、門靜脈血栓較為常見,此外AP合并胰腺囊腫或液體積聚患者其脾靜脈血栓發(fā)生率較高。SVT發(fā)生可造成胃底靜脈大出血、腸缺血壞死等嚴重并發(fā)生發(fā)生,影響患者生命健康[26]。SVT主要發(fā)生于門靜脈、腸系膜上、下靜脈、脾靜脈等,門靜脈分布豐富毛細血管,且其主干與分支間無瓣膜形成,造成門靜脈血流較慢,血液壓力小,其血栓產(chǎn)生率高。另外胰腺與門靜脈的位置鄰近,而AP有時導致胰腺附近血管回流受阻,損傷血管,易在血管內直接形成血栓[27]。AP在早期由于炎性因子造成體積代謝出現(xiàn)紊亂,血管通透性改變導致血液丟失,進而造成血液處于高凝狀態(tài)。也有研究表示門靜脈受到外部壓力以及炎性因子是導致患者發(fā)生SVT主要因素,AP發(fā)病時常累及門靜脈系統(tǒng),此時若門靜脈出現(xiàn)阻塞可形成側支循環(huán),經(jīng)胃靜脈回流形成胃底靜脈曲張,曲張破裂出血導致SVT發(fā)生[28]。3AP并發(fā)SVT預防與治療措施感染、肥胖、飲食、炎癥、靜脈血栓病史、腸炎等均是導致AP并發(fā)SVT的高危因素,也有研究表示SVT發(fā)生與胰腺壞死情況相關。臨床上針對AP并發(fā)SVT預防措施主要通過降低血栓危險因素,加快靜脈血回流,解除門靜脈局部壓迫和血液高凝狀態(tài)等,因此臨床在AP發(fā)病早期及時控制感染和相關并發(fā)癥,緩解炎癥,積極補液對于降低SVT具有重要作用[29]。華法林為臨床常用抗凝藥物,華法林在治療血栓癥狀時通常反應在較低的凝血酶原水平,從而產(chǎn)生肝素與華法林重疊作用。維生素K類拮抗劑亦可用于抗凝治療,但由于日常飲食與藥物的相互作用,此類藥物應用范圍較窄,臨床應用時需持續(xù)監(jiān)測抗凝效果。低分子肝素屬于強效抗凝劑,主要針對Xa因子而對凝血酶和其他凝血因子無效,常用于預防手術后靜脈血栓的形成[30]。低分子肝素雖然被廣泛用于靜脈血栓預防,但對于AP患者是否應用目前相關研究較少,醫(yī)學界尚未達成一致。如孫會芳[31]探究低分子肝素對SAP患者抗凝預防效果以及凝血功能影響,研究將110例SAP患者分為觀察組和對照組,對照組采用常規(guī)治療預防措施,觀察組在其基礎上給予低分子肝素,結果顯示觀察組治療有效率顯著高于對照組,治療后觀察組凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間均顯著長于對照組,炎癥因子水平顯著低于對照組,說明低分子肝素可顯著改善SAP患者凝血狀態(tài),降低靜脈血栓發(fā)生風險。研究認為SAP發(fā)生靜脈血栓與炎癥介質密切相關,在SAP發(fā)病早期大量炎性介質釋放,激活機體凝血系統(tǒng),從而形成微血栓,此時凝血物質被大量消耗進一步激活機體產(chǎn)生更多炎性物質,二者相互作用,最終導致器官功能衰竭,而低分子肝素不僅可抑制凝血系統(tǒng)激活,同時還可抑制炎性介質分泌,因此可降低SAP血栓發(fā)生風險。此外中醫(yī)藥在AP治療方面也取得不錯進展[32-33]。AP患者在早期丟失大量液體,從而導致血容量不足,血液黏度升高,再加之血管內皮受損,使得血栓發(fā)生率增加,因此在早期對AP患者進行液體復蘇不僅有利于改善患者血液高凝狀態(tài),預防SVT發(fā)生,同時還可改善AP患者預后[34]。另外,對于急性壞死型胰腺炎患者,臨床上常出現(xiàn)液體積聚,靜脈血栓發(fā)生率極高,而通過液體積聚穿刺進行引流并對壞死組織進行清除可將降低SVT發(fā)生風險。AP導致門靜脈系統(tǒng)壓迫是SVT形成的關鍵因素,通過穿刺引流和組織清除可減少門靜脈局部壓迫以及壞死組織對胰腺局部組織損傷,從而減少SVT發(fā)生[35]。介入治療利用股靜脈進入腸系膜上靜脈安置溶栓導管進行溶栓抗凝治療。溶栓治療期間需監(jiān)測患者有無出血癥狀以及凝血功能的變化。對于AP患者早期營養(yǎng)支持可降低靜脈血栓發(fā)生風險,早期多認為AP患者應禁食休養(yǎng),有利于減少胰酶分泌緩解胰腺炎癥,然而禁食可導致腸黏膜由于缺乏食物刺激從而發(fā)生腸道衰竭。早期營養(yǎng)支持如腸內營養(yǎng)支持是避免腸道衰竭的重要措施[36]。除此之外,部分中醫(yī)療法如針灸理療、湯劑可有效促進血液循環(huán),減少SVT發(fā)生[37-38]。如沙盈盈等[39]使用活血清解湯在早期干預AP患者,結果發(fā)現(xiàn)活血清解湯可有效改善AP患者血流動力學,降低D-二聚體水平,發(fā)揮治療AP作用。4結語AP其發(fā)病機制十分復雜,是多因素共同導致的,目前對其發(fā)病機制已有多種假說