藥物的毒物代謝動力學(xué)

關(guān)于藥物的毒物代謝動力學(xué)毒物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄的相互關(guān)系FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）經(jīng)消化道吸收：是藥物吸收最重要的部位之一，主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。影響消化道對藥物吸收速度的因素：1.藥物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3.胃腸道局部的pH4.藥物在胃腸道各部位的停留時間5.胃腸道的吸收面積和吸收能力6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢一、吸收（absorption）第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胃腸道血液（二）經(jīng)呼吸道吸收

氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥、噴霧給藥，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。鼻咽支氣管肺泡藥物第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物通過皮膚吸收的機(jī)制1.單純擴(kuò)散2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響藥物通過皮膚吸收的因素1.藥物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（三）經(jīng)皮膚吸收第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天不同部位皮膚的吸收能力1.黏膜2.陰囊3.眼皮4.臉5.前胸及后背6.上臂及大腿7.前臂及小腿8.手背及腳背9.手掌及腳掌10.指(趾)甲第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（四）注射吸收靜脈注射可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒有吸收過程。肌內(nèi)注射及皮下注射的吸收速度取決于局部循環(huán)。動脈注射可將藥物輸送至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。二、分布（distribution）（一）分布容積(distributionvolume)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時血藥濃度第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天1.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無藥理活性可逆性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同（二）藥物（毒物）在組織中的儲存第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3.藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲存含有氟、鉛等金屬的化合物第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。三、生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）

1.藥物代謝的部位肝臟：肝外部位：腸、腎、腦

等第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：

（1）毒性降低和極性增加

（2）產(chǎn)生毒性代謝物第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天專一性酶如ChE非專一性酶（細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專一性低，個體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天CYP2D6家族亞家族酶細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）細(xì)胞色素

P450催化物質(zhì)循環(huán)第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物RH在細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下反應(yīng)RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天四、排泄（excretion）藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被腎小球?yàn)V過腎小管分泌：主動分泌，同類藥物之間有競爭性，如丙磺舒和青霉素腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。如巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救尿液pH值對藥物排泄的影響第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。2.經(jīng)胃腸道及膽汁排泄第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3.經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等4.經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等5.經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)毒物代謝動力學(xué)在毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時間的動態(tài)變化規(guī)律。毒代動力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對動物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計、結(jié)果的評價以及將動物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評價等方面都有很大的幫助。第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(1)探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，闡明

引起試驗(yàn)動物全身中毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；(2)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，為預(yù)

測藥物毒性靶器官，并解釋中毒機(jī)制；(3)明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響;(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)探索毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系，明確動物毒性劑量和臨床

劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。一、藥物毒代動力學(xué)的研究目的第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二、毒代動力學(xué)模型(Kineticmodel)動力學(xué)模型經(jīng)典毒代動力學(xué)模型ClassicalTtoxicokinetics生理毒代動力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天房室模型：根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)部藥物的體內(nèi)過程和分布速率差異，將機(jī)體分為若干房室。動力學(xué)的房室概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)（一）經(jīng)典動力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為周邊室。三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的速率過程有較明顯快慢之分。第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除一室模型計算公式：第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

二室模型計算公式：C=Ae

t+Be-

tC:t時血漿藥物濃度

:分布速率常數(shù)

:消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實(shí)測濃度和

相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-

/2.303

斜率=-

/2.303A+B

第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天毒物代謝動力學(xué)參數(shù)（1）速率常數(shù)：零級動力學(xué)、一級動力

學(xué)和非線性動力學(xué)（2）表觀分布容積（Vd）（3）半衰期(t1/2)（4）藥時曲線下面積(AUC)（5）峰濃度和達(dá)峰時間（6）血漿清除率(CL)第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時間（Tmax）AUC

曲線下面積單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(二)生理毒代動力學(xué)模型

生理毒代動力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動力學(xué)房室模型的基本差別，在于描述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通?；跀?shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天生理毒代動力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：1.這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時程。2.能預(yù)測改變生理參數(shù)對藥物組織濃度的影響。3.通過體表面積換算，相同模型能反映藥物通過不同物種的毒代動力學(xué)。4.能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。生理毒代動力學(xué)的缺點(diǎn)：1.需要較多的信息2.許多數(shù)學(xué)方程較難掌握3.許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)毒代動力學(xué)研究的需要和受試物的作用特點(diǎn)、研究目的、樣本的種類和數(shù)量等多種實(shí)驗(yàn)需要選擇合適的實(shí)驗(yàn)動物。三、毒代動力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計1.動物選擇

第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量

毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。以下列舉的毒代動力學(xué)原理有助于劑量水平的設(shè)置。

(1)低劑量：即無毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過推薦病人(或已知的)的最高用量。

(2)中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。

(3)高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動物中毒死亡，或體重明顯減輕。第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天以改變給藥途徑(例如吸入、體表或非腸道釋放)來進(jìn)行毒代動力學(xué)研究時，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動力學(xué)性質(zhì)。對某一藥品采用新的臨床給藥途徑時，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍。該過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原形藥物和(或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量(AUC和Cm)。如果新給藥途徑引起人AUC和(或)Cm的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過動物毒理學(xué)和動力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗(yàn)。3.給藥途徑第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天樣本的種類可以是血樣、尿樣和唾液等。在毒代動力學(xué)研究中，采集體液的時間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研究的測試時間點(diǎn)應(yīng)滿足藥物中毒評估的要求。時間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動物模型或可以合理外推的其它動物模型另行研究。4.樣本種類和采樣時間點(diǎn)選擇第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天將毒代動力學(xué)結(jié)合毒性試驗(yàn)，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來選擇分析藥物和檢測基質(zhì)(生物體液或組織)。研究方法對被測藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測定的濃度范圍。5.分析方法第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天6.代謝產(chǎn)物的測定

藥物毒代動力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用種屬中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測定在毒代動力學(xué)試驗(yàn)中更為重要：

(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時；(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)

物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時；

第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天7.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價

所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對中毒量進(jìn)行有代表性的評價。但由于動力學(xué)參數(shù)存在個體內(nèi)和個體間的差異，毒代動力學(xué)資料的動物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計算以及變異性的測定，在某些情況下，個體動物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計分析的成組資料更為重要。第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天8.報告

指對得到的毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評價、以及應(yīng)用毒代動力學(xué)資料對毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋的綜合報告。應(yīng)提供動力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動力學(xué)資料在申報資料中的位置，取決于是特異地對某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗(yàn)。第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天四、毒代動力學(xué)研究的特殊問題1.單劑量毒性研究通常在藥品開發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無法進(jìn)行毒代動力學(xué)監(jiān)測。如果需要對其進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項(xiàng)研究完成后可另進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。單劑量動力學(xué)研究結(jié)果有助于劑量方案的選擇，并有助于預(yù)測給藥期間藥物毒性效應(yīng)的速率和持續(xù)時間，這可為后期研究選擇合適的劑量水平。第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.重復(fù)劑量毒性研究方案設(shè)計和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動力學(xué)原則相符合。毒代動力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計中，包括最初重復(fù)劑量研究過程中，對合適的劑量水平中毒過程進(jìn)行監(jiān)測。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗(yàn)設(shè)計方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時，對特定藥物的監(jiān)測或特征描述可以擴(kuò)大、縮小或修改。第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3.遺傳毒性研究

當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時，毒代動力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天4.致癌研究(1)預(yù)試驗(yàn)確定劑量范圍:為獲得有助于主體研究設(shè)計的毒代動力學(xué)資料，應(yīng)特別對早期毒性研究未包括的種屬和品系，以及首次使用的給藥途徑和方法進(jìn)行整體觀察。毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)有助于臨床給藥資料缺乏時選擇劑量水平，并有助于理解非線性動力學(xué)所導(dǎo)致研究過程的復(fù)雜性。(2)主體研究:處理方案和種屬的選擇，應(yīng)盡可能根據(jù)已在大鼠和小鼠進(jìn)行的藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)資料。通過監(jiān)測確保在主體研究中，中毒量與獨(dú)立的或特定劑量范圍研究中得到的動力學(xué)過程一致。這種監(jiān)測僅適用于少數(shù)研究，但6個月后沒有必要再繼續(xù)進(jìn)行。第47頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

5.生殖毒性研究

生殖毒性研究時，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)并非對所有藥物生殖毒性試驗(yàn)都是需要的，但在某些情況下，毒代動力學(xué)監(jiān)測是有價值的，尤其是對母體毒性低的藥物。在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是否足夠時，毒代動力學(xué)原理有助于確定在生殖過程不同階段給藥以達(dá)到的中毒量。雌性動物的下述試驗(yàn)組可用于收集毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)。第48頁,共53頁，2024年2月25日，星期