基于液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的治療藥物監(jiān)測(cè)方法研究進(jìn)展

基于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的治療藥物監(jiān)測(cè)方法研究進(jìn)展挑戰(zhàn)自20世紀(jì)90年代始，臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)需求與技術(shù)快速發(fā)展，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(liquidchromatography-tandemmassspectr大程度地制約了臨床中低濃度藥物的定量和多藥高通量檢測(cè)的發(fā)展[1]。LC-MS/MS技術(shù)具有高準(zhǔn)確度、高靈敏度的特點(diǎn)，可區(qū)分結(jié)構(gòu)類似物(一)液相色譜-三重四極串聯(lián)質(zhì)譜法(二)液相色譜-四極離子阱串聯(lián)質(zhì)譜法性離子阱替代。Margaryan等[3]使用線性離子阱復(fù)合三重四極桿在3.8min的色譜運(yùn)行時(shí)間內(nèi)測(cè)定了人血漿、腦瘤和腦脊液樣品中的LY3214996調(diào)節(jié)蛋白激酶抑制劑)、阿貝西利(一種細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑)以及阿新型國(guó)產(chǎn)四極桿-離子阱質(zhì)譜儀[4],使用離子阱替代三重四極后端的碰更為精簡(jiǎn)，目前已用于定量人血清中的25-羥基維生素D和萬(wàn)古霉素[5-6]。(三)液相色譜-高分辨質(zhì)譜法美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將質(zhì)荷比分辨率≥10000的質(zhì)譜定義為“高分辨場(chǎng)軌道阱(orbitrap)質(zhì)譜儀和四極桿飛行時(shí)間(quadrupoletimeofflight,濃度)和定性(藥物代謝物、降解物、生物標(biāo)志物和配方材料)信息可以在一次數(shù)據(jù)采集中收集[7],并對(duì)樣品進(jìn)行回顧性分析。例如，通過(guò)在先前獲得的數(shù)的Rendomab(一種新型單克隆抗體藥物),樣品僅需沉淀蛋白后加入胰蛋白酶uster等[9]開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證了一種同位素稀釋液相色譜-高分辨質(zhì)譜法，用于檢綜上所述，液相色譜-三重四極串聯(lián)質(zhì)譜法色譜-四極離子阱串聯(lián)質(zhì)譜法除定量之外還可實(shí)被觀測(cè)到，因此可掃描的質(zhì)量動(dòng)態(tài)范圍不高。液相色譜了何種代謝反應(yīng)，探明代謝通路，若質(zhì)譜儀質(zhì)量準(zhǔn)確度小于5ppm時(shí)還可推出該化合物的分子式[10],但HRMS較高的價(jià)格相對(duì)限制了它的廣泛應(yīng)用。(一)免疫抑制劑由于臨床用藥策略向最小治療濃度方向發(fā)展，免疫抑制劑是將LC-MS/MS2及其他細(xì)胞因子所傳遞的細(xì)胞信號(hào)，抑制T細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。SRL作用胞因子所傳遞的細(xì)胞信號(hào)與增殖信號(hào)，抑制T細(xì)胞由G1期向向S期生長(zhǎng)[11]。劑[12]。MPA通過(guò)抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶而限制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成，進(jìn)30:1[13],因此在通常情況下，需要采集靜脈全血進(jìn)行分析。由于全血基質(zhì)易儲(chǔ)存，且成本更低，因此其應(yīng)用越來(lái)越廣泛。Gong等[14]建立了一種全血7min內(nèi)即可有效洗脫4種化合物。Koster等[15]測(cè)定了干血斑中的免疫抑制劑，并對(duì)FK506和CsA的干血斑和全血樣本均進(jìn)行測(cè)定，表明這2種基質(zhì)的定量(二)抗菌藥物暴露濃度的影響。對(duì)于時(shí)間依賴性抗生素，如β-內(nèi)酰烯類抗生素，其游離藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間是最重要的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)指數(shù)[16]。因此，其給藥的間隔時(shí)間和頻率都極為重要[17],維持恒定的游離大血藥濃度與MIC的比值衡量其藥效，防止耐藥[18]。[19]僅需50μl血漿即可分析14種抗生素和一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。阿米卡星、萬(wàn)古霉素清除率與肌酐清除率高度相關(guān)，度還可為建立群體藥動(dòng)學(xué)模型提供數(shù)據(jù)支持[20]。調(diào)整伊曲康唑給藥劑量后進(jìn)行TDM。Prommas等[21]測(cè)定了血漿中伏立康唑的微透析法還可提高嬰兒群體接受監(jiān)測(cè)的依從性[22]。(三)抗癲癇藥物均具有較小的副作用。由于抗癲癇藥在臨床Davis等[23]使用LC-MS/MS法同時(shí)定量人血清中的14種AED,又通過(guò)液異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)相似的代謝產(chǎn)物，提高了定性檢測(cè)管離子遷移質(zhì)譜法還可識(shí)別臨床中未報(bào)告的AED。Liu等[24]開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一種采用極性切換和定時(shí)選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)的LC-MS/MS方法，同時(shí)對(duì)人體血漿中的8(四)抗抑郁藥物根據(jù)《中國(guó)精神科治療藥物監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2022年版)》,5-羥間以及是否發(fā)生了治療性或過(guò)度攝入[25]。Degreef等[26]建立了一種高效的LC-MS/MS方法，用于同時(shí)測(cè)定血漿中的40種抗抑郁藥，總色譜運(yùn)行時(shí)間12min,監(jiān)測(cè)每個(gè)化合物的三個(gè)離子對(duì)，校物分析方法驗(yàn)證指南和補(bǔ)充建議得到了充分驗(yàn)證，其目Shin等[27]定量了用口腔液體收集裝置采集唾液樣本中的18種抗抑郁藥，使用聯(lián)苯柱在5min內(nèi)即可分離待測(cè)物，適用于在臨床實(shí)驗(yàn)室中快速定量。(五)抗精神病藥物這可能與不同患者體內(nèi)藥物代謝酶P450的基因多態(tài)性有關(guān)。多種藥物(如氯氮制劑，如利培酮和阿立哌唑在肌注之后吸收緩慢，其Couchman等[29]建立了一種高通量分析方法，在僅36s的總分析時(shí)間的定量人血漿中的氯氮平，并與5min的常規(guī)LC-MS/MS方法對(duì)比，結(jié)果一致。Steinhorst等[30]使用分散液液微萃取法處理了血漿樣品，同時(shí)測(cè)定了利培酮(六)抗癌藥物除傳統(tǒng)的抗癌藥5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤(methotrexate,瘤等惡性腫瘤。MTX可經(jīng)肝醛氧化酶氧化生成7-羥基甲氨蝶呤(7-hydroxym劑量MTX給藥后的急性肝臟毒性相關(guān)[31],因此同時(shí)監(jiān)測(cè)MTX和7-OHMTX的含量在臨床中具有重要意義。5-氟尿嘧啶作為一種廣譜抗細(xì)胞代謝藥，其基于體表面積的給藥方式使約10%~20%的患者血藥濃度高于靶向范圍[32],易產(chǎn)生不良反應(yīng)。對(duì)血清/血漿樣品蛋白沉淀后，采用-MS/MS系統(tǒng)分析[33]。測(cè)手段。目前已有報(bào)道對(duì)色瑞替尼[34]、伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼[35]、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼[36]進(jìn)行監(jiān)測(cè)。7]使用OrbitrapHRMS測(cè)定了其在70例癌癥患者血漿中的濃度。曲妥珠單抗代等[38]使用50μl血漿測(cè)定了曲妥珠單抗的特征肽及其脫酰胺肽。在定量藥物(七)抗凝血藥物化為具有生物活性的達(dá)比加群。在患者處于特殊生理復(fù)栓塞、嚴(yán)重出血)時(shí)需要對(duì)這兩類凝血因子抑制劑進(jìn)行TDM。He等[39]對(duì)1(八)中毒藥物篩查包含化合物的代謝物[40],但這些代謝物不能通過(guò)商業(yè)途徑獲得，必須由實(shí)驗(yàn)室自行提取和鑒定[41]。在LC-MS/MS系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)時(shí)，常使用信息依賴性掃-47700[42]和美沙酮[43]導(dǎo)致的中毒及過(guò)量致死分別進(jìn)行了動(dòng)物模型研究和LC-MS/MS毒理學(xué)分析。李鵬飛等[44]曾對(duì)高通量篩查藥物中毒的224例病(一)傳統(tǒng)前處理方法當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道常用的前處理方法有液液萃取(liquid-liquidextraction,LLE)、蛋白沉淀和固相萃取(solidph5]分別使用二乙醚和二乙醚-甲基叔丁基醚-丙酮(50:30:20,v/v/v)分別統(tǒng)。樣品在SPE柱中保留并濃縮后，隨即進(jìn)入液相系統(tǒng)中進(jìn)行洗脫[46]。對(duì)于于精神類藥物[47]、抗癲癇藥物[48]的樣本前處理。(二)基于新型納米材料的前處理方法目前越來(lái)越多的新方法被不斷應(yīng)用于樣本前處理，如分子印跡[49]、金屬有機(jī)框架[50]、超濾[51]、固相微萃取[52]等。其中新型納米材料成本成印跡空腔，從而可對(duì)待測(cè)物表現(xiàn)出接近于生物抗體的識(shí)別性[53]。Banan等 [49]制備了2種分子印跡聚合物材料，一種制備后裝入SPE小柱，另一種以F4]制備了一種分子印跡聚合物，可富集人血漿中的苯芴醇，采用響應(yīng)面法對(duì)合金屬-有機(jī)框架是由有機(jī)配體和過(guò)渡金屬離子通過(guò)配位鍵自組裝形成的具有周期性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的晶體多孔材料。Jia等[55]通過(guò)逐層自組裝法在Fe304表面包被金屬-有機(jī)框架材料MIL-101(Cr)用于擴(kuò)大比表面積，并將金屬-有機(jī)框架應(yīng)用于人血漿中苯妥英鈉的提取。Mohammadi等[56]合成了多種金屬察到最高的提取回收率，同時(shí)，該法展現(xiàn)出較低檢出限(0.線性范圍(1.0~100.0μg/L),RSD(50μg/L,n=5)為3.4%。血清中的痕量羥基化多氯聯(lián)苯。該法檢出限可低至2.1pg/ml,且方法回收率大于90%。Chen等[58]合成了一種核殼結(jié)構(gòu)的磁性共價(jià)有機(jī)框架材料，并將其作為固相萃取劑，提取與富集人血清樣品中的5種雙酚。(一)方法開(kāi)發(fā)策略定量與定性離子對(duì)，優(yōu)化質(zhì)譜參數(shù)以獲得更個(gè)離子對(duì)，以排除共沉淀代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)帶來(lái)的干擾[59]。色譜柱上的保留行為，以便于調(diào)整色譜柱的種類(如更換為親水柱、苯基柱)。性化合物，因此在定量時(shí)使用親水柱進(jìn)行分離[60]。同時(shí)需對(duì)比處理后的空白(二)基質(zhì)效應(yīng)劑)和流動(dòng)相組分(如添加高濃度緩沖鹽)。Yang等[61]和Matuszewski等 [62]提出，減少基質(zhì)效應(yīng)的方法主要有：(1)選擇適宜的樣品前處理方法可的蛋白質(zhì)和各類脂質(zhì)，使采集的譜圖基線更干凈且易于定量。(2)選擇合適的避免天然同位素對(duì)內(nèi)標(biāo)信號(hào)產(chǎn)生貢獻(xiàn)[63]。與氘同位素相比，13C和15N化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定[64]。這是因?yàn)殡鷥?nèi)標(biāo)在離子化過(guò)程中會(huì)與分析物發(fā)生氫-氘交換，使得定量結(jié)果假性升高[65]。若同位素內(nèi)標(biāo)難以獲得，應(yīng)首選與待測(cè)物結(jié)構(gòu)相似的化合物。(3)選擇更有效的色譜條件，脫以降低干擾[66]。(4)稀釋待測(cè)樣本是最直接的降低基質(zhì)效應(yīng)的方法，一(三)代謝物干擾物伏立康唑由CYP2C19介導(dǎo)而產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物與艾滋病病毒整合酶抑制劑拉替拉韋的葡萄糖醛酸代謝物的實(shí)例中觀察到了源內(nèi)裂解現(xiàn)象[67-68]。推測(cè)其原因可能是：(1)毛細(xì)管電壓過(guò)大，導(dǎo)致目標(biāo)物在帶電過(guò)程中結(jié)構(gòu)被破壞；(2)錐孔和進(jìn)樣孔之間的去簇電壓過(guò)大，高分子化合物(如單克隆抗體藥物)形成帶多電荷的離子碎片，加去簇電壓是為了避免離子簇合。若電壓過(guò)大會(huì)打碎目標(biāo)物，造成源內(nèi)裂解。因此，在建立質(zhì)譜方法時(shí)，可在多次調(diào)諧后選用最優(yōu)的去簇電壓。藥物吸收入血后在體內(nèi)異構(gòu)化，產(chǎn)生與目標(biāo)母體藥物相對(duì)分子質(zhì)量相同的化合物，二者在色譜系統(tǒng)中共洗脫，且經(jīng)電離后產(chǎn)生相同質(zhì)荷比的產(chǎn)物離子，低分辨質(zhì)譜儀難以區(qū)分，因而導(dǎo)致對(duì)前藥在體內(nèi)暴露量的嚴(yán)重高估[69]。在進(jìn)入質(zhì)譜前可通過(guò)調(diào)整液相方法實(shí)現(xiàn)色譜分離。另一種方法是使用HRMS,該儀器可提供高度精確的質(zhì)荷比。Furlong等[63]在對(duì)大鼠血清樣品中的小分子化合物進(jìn)行LC-MS/MS定量時(shí)，在內(nèi)標(biāo)的提取離子色譜圖中觀察到一個(gè)干擾峰。通過(guò)使用HRMS,他們確定這是一個(gè)N-去甲基代謝物的13C同位素，它與結(jié)構(gòu)類似物的內(nèi)標(biāo)產(chǎn)生相同的響應(yīng)強(qiáng)度。HRMS對(duì)于未經(jīng)良好色譜分離或沒(méi)有特征產(chǎn)物離子的干擾代謝物也具有較強(qiáng)的識(shí)別能力。(四)量值溯源與質(zhì)量控制量值溯源是通過(guò)一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使測(cè)量結(jié)果或測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的值能夠最終溯源至國(guó)家計(jì)量基準(zhǔn)或國(guó)際計(jì)量基準(zhǔn)，以確保檢測(cè)結(jié)果的可靠性[70]。國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)溯源聯(lián)合委員會(huì)所公布的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和參考測(cè)量程序是全球公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但目前在國(guó)內(nèi)，臨床檢驗(yàn)中很多化合物都沒(méi)有可溯源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，且臨床實(shí)驗(yàn)室多使用自建方法，仍有臨床質(zhì)譜相關(guān)診斷試劑盒未取得醫(yī)療器械注冊(cè)證，溯源性和結(jié)果可比性難以保障。當(dāng)前我國(guó)各類藥品成分的純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)缺乏且使用頻率較低、基體標(biāo)物的研制種類仍不夠完善，國(guó)內(nèi)臨床檢驗(yàn)結(jié)果的量值溯源體系亟待建立。實(shí)驗(yàn)室自建方法當(dāng)前仍無(wú)法規(guī)支持。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[71],需在檢驗(yàn)時(shí)注意以下方面：選擇穩(wěn)定且符合樣品基質(zhì)的質(zhì)控品、S/MS的額外質(zhì)量控制樣品(包括不含待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)的雙空白樣品、含內(nèi)標(biāo)但不含分析物的空白樣品)、質(zhì)控品可接受性評(píng)價(jià)、質(zhì)控失控工具是Levey-Jennings質(zhì)控圖和Westgard多質(zhì)控規(guī)則，20世紀(jì)90年代后出現(xiàn)了6σ質(zhì)量管理[72]。Zhao等[73]使用6σ規(guī)則對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室的自建方法TDM作為優(yōu)化患者給藥方案的關(guān)鍵一環(huán)，精準(zhǔn)測(cè)定待測(cè)物的ography-MassSpectrometryinesePatients[J].ClinLab,2018,64(3[2]DecosterdLA,WidmerN,AndréP,etal.Theemergingrolngandpersonalizedme[3]MargaryanT,ElliottM,SannofLY3214996,abemaciclib,andM2andM20metaboma,cerebrospinalfluid,andbraintumorbyLC-MS/MS[J].JPharmAna[4]FangX,XieJ,ChuS,etng,2022,16(1):56-64.DOI:10.1016/j.eng.2血清250HD[J].質(zhì)譜學(xué)報(bào)，2023,44(1):13-24,前插1.DOI:10.7538/zpxeriesmassspectrometwhen,andwhytoimplement[J].Bioanalysis,2016,8(16):1709-1721.DOI:10.4155/bio-2016-0079.[8]NguyenT,MistarzUH,CostaN,etal.Investigatinfminimizedsamplepreparationandhigh-reforquantificationofmonoclonalantibodydrugs[J].JPharmBiomedA[9]SchusterC,PaalM,LindnerJ,etap-HRMSwithautomatedsamplificationofllantimycoticsinhumanserum[J].JPharmBiomedAnal,的建立和性能評(píng)價(jià)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2023,38(3):215-222.DOI:10.3969/j.is[14]GongZS,WuZH,XuSX,etal.Ahigh-throughputblood[J].ClinChimActa,2019,498:21-26.DOI:10.[15]KosterRA,VeenhofH,Botnoffiveimmunosuppressants,withouthematocritcorrectiobio-2016-0296.[16]WongG,BrinkmanA,Beneficentresurveyofβ-lactamantibioticacticeinintensivecareunits[J].JAntimicrobChemoorthefuture:newwaystouseoldandnewicandpharmacodynamicperspective[J]entialsolutions[J].LancetInfectDis,2014,14(6):0.1016/S1473-3099(14)70036-2.-tandemmassspectrometryplatformforthermonitoringof14antibiotics:Applicationtocriticallyillpediatpatients[J].JPharmBiomedAnal,2020,186:113273.DOaphy-tandemmassspectrometry[J].ClinandValidationofVoriconazoleConcentrationbyLC-MS-MS:ApinClinicalImplementation[J].JClinLN-oxidemetaboliteinsmallsamplevolumesofmultiplehumanmatrice-IonMobility-MS[J].AnalChem,2020,92(21):14[24]LiuT,KothaRR,JonesJW,etndemmassspectrometrymethodforsimuantiepilepticdrugsandanactivemetaboliteinhumanplasmausingpolarityswitchingand[25]WilleSM,VanHeeP,NeelsHMchemicalionizationmodesbyvalidationofaquantitativegaschromatographic-massspectrome6(1-2):236-245.DOI:10.1016/j.chroma.2007.10.096.[26]DegreefM,vanNuijsA,MaudensKE.Validationofasimple,fast 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