腫瘤的分子化學(xué)

關(guān)于腫瘤的分子化學(xué)基本內(nèi)容細(xì)胞細(xì)胞的基本特征真核細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)信號(hào)傳導(dǎo)基本傳導(dǎo)途徑生長信號(hào)傳導(dǎo)途徑基因表達(dá)調(diào)控真核細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控的特征癌基因與抑癌基因細(xì)胞轉(zhuǎn)化癌基因的活化抑癌基因的失活第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionI細(xì)胞第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)與功能的基本單位地球上所有的生命，除病毒外都是由細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)與功能的基本單位。沒有細(xì)胞，生命將無法延續(xù)。低等生物體的細(xì)胞結(jié)構(gòu)簡單，而高等生物體的細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多、功能各異。。生命活動(dòng)是以細(xì)胞為單位的分子水平的生命現(xiàn)象與細(xì)胞水平的生命現(xiàn)象緊密聯(lián)系，協(xié)調(diào)統(tǒng)一。。細(xì)胞生物學(xué)（細(xì)胞生物學(xué)）是以形態(tài)觀察，功能定位和分子調(diào)控等為研究手段，以細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能,增殖與分裂為主要研究內(nèi)容，力求全面揭示生命的本質(zhì)與奧秘的科學(xué)。第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞的基本特征細(xì)胞擁有一套獨(dú)特的遺傳密碼及使用方法細(xì)胞能自我復(fù)制細(xì)胞需要能量供應(yīng)才能生存細(xì)胞是一個(gè)加工廠細(xì)胞是一個(gè)“栩栩如生”的世界細(xì)胞具有應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞能夠自我調(diào)節(jié)第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特征擁有細(xì)胞核是真核細(xì)胞有別于原核細(xì)胞的最明顯區(qū)別；真核細(xì)胞擁有分化良好的細(xì)胞器與內(nèi)膜系統(tǒng)；擁有特異蛋白組裝的細(xì)胞骨架系統(tǒng)；以線粒體為代表的有氧代謝體系。第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionII信號(hào)傳導(dǎo)第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)信號(hào)分子激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)受體膜受體、胞內(nèi)受體、核內(nèi)受體信號(hào)途徑G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路酪氨酸蛋白激酶受體信號(hào)通路細(xì)胞因子受體信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的特點(diǎn)收斂作用波散作用相互講通第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天三種膜受體第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天G蛋白活化步驟第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天磷脂酰信號(hào)通路第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天NO通過cGMP信號(hào)引發(fā)血管舒張第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天RTK受體活化步驟第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的特點(diǎn)第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionIII基因表達(dá)調(diào)控第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天病毒基因組結(jié)構(gòu)簡單，基因組?。换蚪M可由DNA、也可由RNA組成；基因重疊；重復(fù)順序少；非編碼區(qū)少；相關(guān)基因叢集；基因組是單倍體。典型病毒基因組：SV40、噬菌體λ13第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌基因組基因組常由一條環(huán)狀雙鏈DNA組成；具有操縱子（operon）結(jié)構(gòu)；基因組中結(jié)構(gòu)基因多為單拷貝；具有編碼同工酶的不同基因（isogene）；不出現(xiàn)基因重疊現(xiàn)象；在DNA分子中具有各種功能的識(shí)別區(qū)域。*大腸桿菌染色體基因組**質(zhì)粒DNA第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核生物染色體基因組真核生物基因組的本質(zhì)均為DNA，除配子細(xì)胞外，體細(xì)胞內(nèi)的染色體基因組是二倍體（diploid），即有兩份同源的基因組；基因組遠(yuǎn)大于原核生物的基因組，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，基因數(shù)目龐大，具有許多復(fù)制起點(diǎn)，但每個(gè)復(fù)制子的長度較?。徽婧嘶虻霓D(zhuǎn)錄產(chǎn)物為單順反子；基因組中非編碼區(qū)域多于編碼區(qū)域，占90%以上的DNA序列；第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核生物染色體基因組真核生物DNA中含有大量的重復(fù)序列；真核基因大多是不連續(xù)的，特別是高等脊椎動(dòng)物的基因由外顯子和內(nèi)含子鑲嵌排列而成；某些具有一定同源性而又不完全相同的基因簇，組成一個(gè)基因家族。*果蠅基因組**人類基因組第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因組的復(fù)雜性（1）基因組的復(fù)雜性不是由基因數(shù)目決定的，而是其他相關(guān)因素決定的：RNA的選擇性剪切：一旦RNA從基因序列中轉(zhuǎn)錄下來后，不編碼的內(nèi)含子序列被剪掉，把編碼的外顯子序列一段段連接起來。通過在不同的地方跳過一個(gè)外顯子，剪切機(jī)制就產(chǎn)生了新的蛋白產(chǎn)物。人類中有60%以上的基因有兩個(gè)或多個(gè)選擇性剪切的RNA。所以每個(gè)人類基因平均生成幾個(gè)蛋白質(zhì)，而不是一個(gè)。第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因組的復(fù)雜性（2）轉(zhuǎn)錄因子的過量表達(dá)，它控制基因表達(dá)的開或關(guān)。通過基因的開和關(guān)、表達(dá)量的多和少等非常微妙的調(diào)節(jié)，就構(gòu)成了基因和蛋白質(zhì)的復(fù)雜性和精細(xì)性的控制。蛋白質(zhì)還可以被修飾，某些蛋白質(zhì)在肽鏈合成結(jié)束后，還需加工才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩砉δ艿牡鞍踪|(zhì)。如無活性的酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拿?，常需要去掉一部分肽鏈。如：胰島素、甲狀旁腺素、清蛋白。如蛋白質(zhì)前體物需在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)一定的修飾成為成品參與正常生理活動(dòng)。如棠蛋白的前體需帶上糖鏈，脂蛋白前體需加脂類、或乙?；?、甲基化等。第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因表達(dá)的概念不同的生物基因組所含基因多少不同，在某一特定時(shí)期，基因組中只有一部分基因處于表達(dá)狀態(tài)；且不同時(shí)期基因組的表達(dá)是有差異的。平時(shí)與蛋白質(zhì)生物合成有關(guān)的編碼延長因子的基因表達(dá)活躍，與DNA損傷修復(fù)有關(guān)的酶分子的編碼基因卻極少表達(dá)；當(dāng)有紫外線照射引起DNA損傷時(shí)，這些修復(fù)酶的編碼基因表達(dá)異?；钴S?；虮磉_(dá)是在一定調(diào)節(jié)機(jī)制控制下進(jìn)行的，生物體隨時(shí)調(diào)整不同基因的表達(dá)狀態(tài)，以適應(yīng)環(huán)境、維持生長和發(fā)育的需要。第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因表達(dá)的時(shí)間性及空間性基因表達(dá)具有嚴(yán)格的規(guī)律性；生物物種愈高級(jí)，基因表達(dá)規(guī)律愈復(fù)雜、愈精細(xì)，這是生物進(jìn)化的需要及適應(yīng)環(huán)境的需要?；虮磉_(dá)的時(shí)間、空間特異性由特異基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子與調(diào)節(jié)蛋白相互作用決定。時(shí)間特異性（temporalspecificity）按功能需要，某一特定基因的表達(dá)嚴(yán)格按一定的時(shí)間順序發(fā)生，即基因表達(dá)的時(shí)間特異性?？臻g特異性（spatialspecificity）在個(gè)體生長、發(fā)育全過程，一種基因產(chǎn)物在個(gè)體的不同組織或器官表達(dá)，即在個(gè)體的不同空間出現(xiàn)，即基因表達(dá)的空間特異性。第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天★基因表達(dá)調(diào)控的基本原理基因表達(dá)的多級(jí)調(diào)控在一個(gè)活細(xì)胞中，某種物質(zhì)分子的濃度與該分子合成及降解的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)。對(duì)蛋白質(zhì)來說，有幾個(gè)環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的濃度，即基因激活、轉(zhuǎn)錄起始、轉(zhuǎn)錄后加工、mRNA降解、蛋白質(zhì)翻譯、翻譯后加工修飾即蛋白質(zhì)降解等?；虮磉_(dá)調(diào)控的控制點(diǎn)：基因結(jié)構(gòu)活化、轉(zhuǎn)錄起始、轉(zhuǎn)錄后加工及轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯及翻譯后加工等。轉(zhuǎn)錄起始使基因表達(dá)的基本控制點(diǎn)。第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核基因表達(dá)調(diào)控第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天★基因表達(dá)調(diào)控的基本原理基因表達(dá)的調(diào)節(jié)與基因結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，生物個(gè)體或細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境，以及細(xì)胞內(nèi)所存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)相關(guān)因素：特異DNA序列：某種基因特異的表達(dá)方式與基因結(jié)構(gòu)有關(guān)，指具有調(diào)節(jié)功能的DNA序列。原核生物大多數(shù)基因表達(dá)調(diào)控是通過操縱子機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。操縱子（operator）通常有兩個(gè)以上的編碼序列與啟動(dòng)序列、操縱序列以及其他調(diào)節(jié)序列在基因組中成簇串聯(lián)組成?！锘虮磉_(dá)調(diào)控的基本原理第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionIV癌基因與抑癌基因第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天癌基因基本概念：癌基因（Oncogen）凡是編碼生長因子及其受體，細(xì)胞信息傳遞分子以及轉(zhuǎn)錄因子的基因均可屬于原癌基因（preoncogen）。1976年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)病毒癌基因（v-onc）病毒癌基因來源于細(xì)胞癌基因（c-onc），是變異的基因；未變異的癌基因稱為原癌基因（pre-onc），是細(xì)胞內(nèi)的一群正?；?；即原癌基因是人類基因組中的正常基因，只有被異常激活時(shí)才表現(xiàn)為癌基因。第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天原癌基因的功能參與細(xì)胞增殖、生長調(diào)節(jié)；參與細(xì)胞分化調(diào)節(jié)核內(nèi)第二信使；參與細(xì)胞凋亡。第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖調(diào)控細(xì)胞增殖受正、負(fù)兩類信號(hào)調(diào)控，前者促進(jìn)細(xì)胞增殖，后者抑制細(xì)胞增殖；癌基因?qū)儆谇罢?，抑癌基因則屬于后者；抑癌基因與癌基因是一對(duì)矛盾的統(tǒng)一體，相互制約，控制著細(xì)胞的生長于分化。第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天主要癌基因的細(xì)胞內(nèi)定位第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因抑癌基因（Antioncogen）：凡能抵消癌基因的作用，阻止細(xì)胞癌變的基因，稱為抑癌基因（antioncogen），也叫做腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）。

包括①癌基因產(chǎn)物拮抗物基因，②細(xì)胞生長抑制基因，③誘導(dǎo)細(xì)胞分化的基因和④抵消致癌物作用的基因等。

主要抑癌基因Rb（retinoblastoma），與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)基因。P53，與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)。其它抑癌基因：p16,p15,PTEN,BRCA,DCC,APC等。第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因的基本特征在相應(yīng)的正常組織中有正常的表達(dá)；在該組織類型的癌瘤中有缺失或突變；導(dǎo)入該基因缺陷的癌瘤細(xì)胞中，可以抑制惡性表現(xiàn)。第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionV細(xì)胞轉(zhuǎn)化第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天體外培養(yǎng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化真核細(xì)胞有固有壽命（lifespan）原代細(xì)胞（primarycell）---臨界點(diǎn)（crisis）穩(wěn)定的細(xì)胞系（establishedcellline）和永生化（immortalization）越過臨界點(diǎn)細(xì)胞（bypasscrisiscell）的特征：（1）貼壁依賴性（anchoragedependence）（2）血清或生長因子依賴性（serumorgrowthfactordependence）（3）接觸抑制作用（contactinhibition）（4）細(xì)胞骨架（cytoskeleton）結(jié)構(gòu)變化第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征轉(zhuǎn)化細(xì)胞系（transformedcell）的特征：（1）失去了真核細(xì)胞系所表現(xiàn)的性狀，失去了對(duì)血清及生長因子的依賴；（2）失去了貼壁依賴性和接觸抑制作用，當(dāng)相鄰的細(xì)胞彼此接觸時(shí)，仍繼續(xù)生長，彼此發(fā)生重疊，堆積成細(xì)胞灶（focus）（3）在裸鼠體內(nèi)可以長成腫瘤；（4）細(xì)胞性狀可以穩(wěn)定遺傳。第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細(xì)胞系的特征在體外，原代細(xì)胞→穩(wěn)定的細(xì)胞系→轉(zhuǎn)化細(xì)胞，其發(fā)展過程伴隨著基因調(diào)控、細(xì)胞生長周期的調(diào)控和信號(hào)傳導(dǎo)等變化。在體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞的發(fā)生經(jīng)歷更為復(fù)雜的過程，還可又進(jìn)一步的變化，它們可逃逸起源組織的限制，獲得侵襲其他正常組織的能力，轉(zhuǎn)移并建立新的腫瘤集落（colony）。在體內(nèi)腫瘤細(xì)胞相對(duì)于正常細(xì)胞有三個(gè)特征： ①生長控制的減弱或無限制；

②局部組織浸潤；

③蔓延或轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制腫瘤的形成是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，包括多因素、多途徑。但其中心環(huán)節(jié)是由于遺傳物質(zhì)的改變導(dǎo)致細(xì)胞表型改變，最終形成腫瘤細(xì)胞致癌病毒的轉(zhuǎn)化作用原癌基因的激活抑癌基因的失活第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天致癌性病毒引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制腺病毒宿主DNA抗原腺病毒E1A,E1B第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天原癌基因的激活（一）原癌基因的結(jié)構(gòu)改變 點(diǎn)突變

LTR插入 基因重排 基因缺失 基因擴(kuò)增（二）基因領(lǐng)域效應(yīng)（三）DNA的甲基化程度降低：甲基化與基因表達(dá)；甲基化與腫瘤發(fā)生（四）原癌基因產(chǎn)物的影響（五）抑癌基因產(chǎn)物的影響第47頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因Rb的突變規(guī)律正常個(gè)體含兩個(gè)RB等位基因體細(xì)胞等位基因缺失沒有表型；生殖細(xì)胞等位基因缺失表現(xiàn)為野生型潛在表型體細(xì)胞中第二等位基因缺失則誘導(dǎo)腫瘤形成第48頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因突變（gene