肝性腦病的診治

關于肝性腦病的診治門體性肝性腦病

肝性腦病是伴隨急性或慢性肝病一個神經精神綜合征，是多種因素作用的結果?；旧聿±碜兓后w循環(huán)中神經活性及潛在致昏迷物質積聚。

急性 代謝紊亂 神志改變亞急性肝病 腦智力障礙慢性 個性異常 肌肉運動

生活質量第2頁,共83頁，2024年2月25日，星期天PSE FHF

實質損害血流改變

先天性分流后肝硬化門肝硬化伴暴發(fā)性肝門體分流腦病體性腦病酒精性肝炎功能衰竭第3頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病的命名（2002）類型 名稱 亞類 亞組A 急性肝衰的腦病B 存在門體分流而無內在 肝細胞疾病的腦病C 肝硬化及門脈高壓/或 門體分流的腦病 輕微腦病 發(fā)作性腦病誘發(fā) 自發(fā) 復發(fā) 持續(xù)性腦病 輕 重 治療依賴第4頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

輕微 治療制約的

發(fā)作性 誘發(fā)的 自發(fā)的顯性 復發(fā)的

持續(xù)性 輕度（2級） 嚴重（3.4級）僅有運動治療制約的異常

修改的分類 （輕微、穩(wěn)定的1.2級→“低級HE”）（持續(xù)時間長短－28天）

kevinO.mullen SeminarsintiverDuease2007Suppl27:3-9B型C型第5頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病

急性肝衰 肝硬化 急性肝腦 慢性肝腦 腦水腫 Alzheimer

死亡 Ⅱ型細胞第6頁,共83頁，2024年2月25日，星期天神經解剖改變水腫彌漫性星形細胞腫脹 皮質 皮質下＋腦干核皮質萎縮大腦變性MRI示對稱性高強度 蒼白球 基底節(jié)第7頁,共83頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機理

急性肝功能衰竭與門體性肝性腦病發(fā)病機理不盡相同。

學說：氨與谷氨酰胺假神經遞質 氨基酸不平衡

GABA

內源性苯二氮卓 中樞神經系統(tǒng)內皮細胞激活內毒素及腫瘤壞死因子 錳

第8頁,共83頁，2024年2月25日，星期天氨中毒學說氨對腦組織的毒性作用干擾腦能量代謝干擾腦內神經遞質干擾神經細胞膜離子轉運增加腦水腫改變基因表達線粒體通透性轉變(MPT)第9頁,共83頁，2024年2月25日，星期天氨直接毒性：腦血流↓

糖代謝紊亂 突觸前、后神經興奮與抑制作用間接作用：腦谷氨酰胺↑第10頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

干擾腦能量代謝

(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻；ATP產生（3）ATP消耗過多。（1）進入三羧酸循環(huán)的

-酮戊二酸，ATP產生第11頁,共83頁，2024年2月25日，星期天草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×干擾腦內神經遞質第12頁,共83頁，2024年2月25日，星期天干擾神經細胞膜離子轉運(disturbingmembraneiontransport)氨可干擾神經細胞膜上的鈉泵的活性，影響復極后期膜的離子轉運，使膜電位變化和興奮性異常。氨與鉀離子有競爭作用，影響在神經細胞膜內外的正常分布，從而干擾神經的傳導活動。細胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第13頁,共83頁，2024年2月25日，星期天氨的其它作用刺激大腦對L－精氨酸的攝取

NO產生及抑制星形細胞攝取谷氨酸鹽的能力 （谷氨酸鹽是主要的興奮性神經遞質）第14頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

氨 星形細胞

氧化應激

↓亞硝化應激 線粒體通透性改變

(MitochondriaPermeabilitytransition) MPT第15頁,共83頁，2024年2月25日，星期天氧化應激（Oxydativestress）與

亞硝化應激（nitrosativestress）

氨增加 減少 增加超氧化物 抗氧化酶 一氧化氮合酶(NOS)

谷胱甘肽過氧化物酶 超氧化物岐化酶（SOD） NO↑

過氧化氫酶

線粒體通透性改變 （mitochondriapermeabilitytransitionMPT）第16頁,共83頁，2024年2月25日，星期天線粒體通透性改變（MPT）

線粒體內膜對小溶質通透性增加（離子<1500Da分子）結果：線粒體內膜電位消除線粒體基質出現(xiàn)膠體滲透性腫脹氧化磷酸化缺陷ATP合成停止自由基產生大腦功能發(fā)生障礙第17頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

抗氧化劑 NOS抑制劑（N-乙烯半胱氨酸） （硝基精氨酸）

(－)(－)

氨 MPT

誘導

證明氨可誘導氧自由基與NO第18頁,共83頁，2024年2月25日，星期天谷氨酰胺大腦中無氨的尿素循環(huán)

NH3谷氨酸谷氨酰胺↑（ATP）谷氨酰胺合成酶（星形細胞）第19頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

星形細胞（谷氨酰胺↑） 滲透壓↑腫脹核大小、形態(tài)改變核仁↑、染色體↑（AlzheimerⅡ型細胞）

AlzheimerⅡ型細胞在基底神經節(jié)，絞狀體最明顯第20頁,共83頁，2024年2月25日，星期天AlzheimertypeⅡastrocytes第21頁,共83頁，2024年2月25日，星期天谷氨酰胺PSE愈嚴重，持續(xù)時間延長，星形細胞改變愈明顯肝硬化死亡病人大腦及CSF中谷氨酰胺水平明顯↑谷氨酰胺合成酶抑制劑L－氨基亞砜蛋氨酸（L-methioinice）抑制谷氨酰胺↑，防止腦水分的↑，改善星形細胞腫脹及動物高血氨所致行為異常第22頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

正常

CSF

星形細胞

glnglngln①glugln

突觸前②NH3

gluglu

突觸后受體第23頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

高氨血癥

CSF

星形細胞

glnglnglngln

突觸前NH3

glu

突觸后受體第24頁,共83頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共83頁，2024年2月25日，星期天其它

內毒素，IL-1，IL-6，TNF

第26頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝硬化患者的腸道菌群研究肝硬化組：37例 正常對照組：18例結論：肝硬化患者的雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌明顯低于對照組同時，產氣莢膜桿菌、大腸桿菌則高于對照組華靜等，肝硬化患者腸道菌群的研究 《胃腸病學》1997年第2卷第4期菌種對照組（lgn/g）肝硬化組（lgn/g）P值總厭氧菌12.26±0.9112.08±1.21>0.05雙歧桿菌10.94±1.328.52±4.08<0.05乳酸桿菌8.95±1.199.00±1.91>0.05真桿菌9.30±1.397.17±4.29<0.05擬桿菌9.27±1.255.12±4.85<0.05產氣莢膜梭菌8.01±0.738.82±1.27<0.05腸球菌6.06±1.026.92±1.82>0.05大腸桿菌7.21±0.718.26±1.57<0.05第27頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝硬化患者

大腸桿菌與血內毒素的關系結論：大腸桿菌在正常組、ChildB級組、ChildC級組呈漸進性升高與血內毒素水平升高平行，有顯著相關性（ｒ=0.367,P<0.005）肝硬化患者的血內毒素明顯高于正常組，并與肝功能分級有關*：與正常組比較，P<0.05**:與正常組以及ChildB組比較，P<0.05華靜等，肝硬化患者腸道菌群的研究 《胃腸病學》1997年第2卷第4期正常組ChildB級組ChildC級組n=18n=20n=17大腸桿菌（lgn/g）7.23±0.797.72±1.448.75±1.50**血內毒素(pg/ml)5.96±0.618.24±3.71*11.11±4.69**第28頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

正常人肝硬化

(Igc.f.u/g)(Igc.f.u/g)菌種n=20 n=50腸球菌 7.50±1.44 9.04±1.52**腸桿菌 8.81±6.81 9.79±1.25** 酵母菌 3.75±0.51 4.39±1.51雙歧桿菌 10.04±0.78 9.48±1.13*乳酸桿菌 9.73±0.96 9.11±1.76擬桿菌 11.04±0.75 11.01±0.98梭狀芽胞桿菌 9.30±1.41 10.41±1.17***P<0.05vs正常對照**P<0.01vs正常

ZhaoHaiYingetal.ChineseJournalofDigestiveDiseases2004;5:64-67第29頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝臟病時腸道菌叢失衡的可能原因1.腸道動力減慢，絨毛損傷及腸道清除降低，導致外來的細菌粘附增強。因門體分流造成的腸道激素及肽類循環(huán)濃度改變，可能也是小腸傳輸延遲的原因。2.慢性肝病病人腸道動力分泌吸收等消化道清除降低。3.抗體（IgA）、溶酶體、粘液、酸和堿減少形成細菌生長的有利條件。4.腸粘膜充血水腫降低了局部的抵抗力。5.升高的pH影響腸道菌叢的生長。6.腸道膽鹽缺少。7.酒精攝入過多而引起空腸菌叢質和量的變化。8.環(huán)境因素，諸如營養(yǎng)不良及抗菌素應用與細菌過度生長有關。第30頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病分期0期：人格與行為無可發(fā)現(xiàn)的變化，無撲翼樣震顫

1期：意識細微改變，欣快或焦慮，注意時間縮短， 加減能力受損，嗜睡或失眠，睡眠倒錯，可見撲翼樣震顫。

2期：怠倦、冷漠、失定向、行為異常、言語含糊、 撲翼樣震顫明顯。

3期：明顯失定向，行為古怪，半木僵-木僵，通常 無撲翼樣震顫，刺激有反應。

4期：昏迷（刺激無反應）第31頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病的分級肝性腦病分級睡眠障礙欣快/抑郁行為異常定向力障礙嗜睡精神模糊意識喪失精神癥狀神經癥狀撲翼樣震顫言語不清昏迷眼球震顫共濟失調反射改變反射消失第32頁,共83頁，2024年2月25日，星期天診斷

血氨 腦電圖 對mHE（SHE）與Ⅰ期肝性腦病價值小第33頁,共83頁，2024年2月25日，星期天數(shù)字連接試驗

Numberconnectiontest(NCT)NCTA NCTB第34頁,共83頁，2024年2月25日，星期天Base-lineNCTdataofthecontrolgroup

(meanandstandarddeviationinseconds)

NCTA NCTB n MeanSD MeanSD Wholegroup 31.6 11.8 78.7 33.424918~30years 23.2 7.0 55.2 15.2 8131~40years 29.2 8.9 72.626.8 5241~50years 34.8 10.3 84.127.1 4651~60years 38.1 10.3 95.228.6 39>60years 45.0 11.9 121.940.0 31Bluecollar 35.1 11.9 92.536.0130Whitecollar 27.9 10.8 63.622.6 108Schoolgrade1 43.3 11.4 117.635.852Schoolgrade2 31.2 9.9 75.423.5127Schoolgrade3 23.8 8.0 56.019.370

WeissenbornK.etal第35頁,共83頁，2024年2月25日，星期天韋氏成人智力量表

IntellectualquotienttestIQ(WAIS)

語言

information 常識 comprehension 領悟 arithmetic 算術 similarity 相似性 digitspan 數(shù)字廣度 vocabulary 詞匯 操作

digitsymbol

數(shù)字符號 picturecompletion 填圖

blockdesign

木塊圖 picturearrangement 圖片排列 objectassembly 圖形組合

line-tracing 連線serialdotting 系列打點第36頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

Digitsymboltest

第37頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

神經生理測定視覺誘發(fā)電位

Visualevokedpotentials(VEPs)腦干聽覺誘發(fā)電位Brainstemauditory-evoked potentials(BAEPs)軀體感覺誘發(fā)電位

Somatosensory-evoked potentials(SSEPs)

P300

P3a P36N70N200第38頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

神經生理測定較心理智能檢測更客觀不受年齡和教育的影響不需要訓練診斷敏感性不及心理智能檢測需要復雜儀器第39頁,共83頁，2024年2月25日，星期天診斷mHE（SHE）常用而簡易的方法 數(shù)字連接試驗A、B（NCTA.B） 木塊圖試驗（blockdesign） 數(shù)字符號試驗（DST） 軌跡連線linetracing 系列打點serialdotting

需嚴格按照說明書操作第40頁,共83頁，2024年2月25日，星期天其它檢測方法

1.臨界閃爍頻率

Criticalflickerfrequency 2.平穩(wěn)跟蹤眼球運動

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制試驗

Inhibitorycontroltest第41頁,共83頁，2024年2月25日，星期天CriticalFlickerFrequency(CFF)

(臨界視覺閃爍頻率）Background LowgradeastrocyteswellingisanearlypathogeneticeventofHE.

Astrocyteswelling(AlzheimertypeII)alterglioneuronalcommunication. RetinalglialcellsmorphologicchangesinHEsiminaltoAlzheimertypeIIastrocytes第42頁,共83頁，2024年2月25日，星期天CriticalFlickerFrequency(CFF)

(臨界視覺閃爍頻率）HypothesisRetinalgliopathycouldserveasamarkerofcerebralgliopathyinHE?MethodAssessmentofvisualfunctionbydeterminethecriticalflicker-fusionfrequencyfordiagnosisandquantificationoflowgradeHE.

KircheisG.etal Hepatology2002:35(2):357.第43頁,共83頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

Criticalflickerfrequency(CFF)

(conclusion)

CFFisasensitive,simple,andreliableparameterforquantificationoflow-gradeHEseverityincirrhoticpatientsandmaybeusefulforthedetectionandmonitoringofSHE

KircheisGetalHepatology2002;35(2):357第45頁,共83頁，2024年2月25日，星期天其它檢測方法

1.臨界閃爍頻率

Criticalflickerfrequency

2.平衡跟蹤眼球運動

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制試驗

Inhibitorycontroltest第46頁,共83頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共83頁，2024年2月25日，星期天其它檢測方法

1.臨界閃爍頻率

Criticalflickerfrequency 2.平衡跟蹤眼球運動

Smoothpersuiteyemovement

3.抑制控制試驗

Inhibitorycontroltest第48頁,共83頁，2024年2月25日，星期天抑制控制試驗

（Inhibitorycontroltest）熒光屏上出現(xiàn)一系列字母每500ms出現(xiàn)一個其中交替出現(xiàn)的X、Y為目標共212個，非交替出現(xiàn)的X、Y為誘餌共40個字，對誘餌的反應要抑制，檢測其控制能力。第49頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病的治療

目前肝性腦病的診斷與處理尚無金標準

治療原則：

1.查明及去除誘因

2.減少腸內氮質

3.長期治療的估計第50頁,共83頁，2024年2月25日，星期天誘因一、氮負荷↑消化道出血、過多飲食蛋白 氮質血癥、便秘二、電解質失衡低Na、低K、代謝性堿中毒/酸中毒、低O2、低容量三、藥物麻醉、安靜、安眠四、其它感染外科手術、重疊急性肝病、肝病進展、TIPS第51頁,共83頁，2024年2月25日，星期天誘因

一、氮負荷↑ 消化道出血 過多飲食蛋白 氮質血癥 便秘第52頁,共83頁，2024年2月25日，星期天肝硬化蛋白質代謝障礙

肝硬化→血漿氨基酸失衡→蛋白分解代謝↑→產氨多→肝臟 尿素循環(huán)③肌肉中BCAA分解肌肉萎縮 高胰島素血癥谷氨酰胺合成酶?↓大腦通過首次（肌肉此酶代謝50％ 效應攝取A中A中的氨）①35～50％的氨由星狀細胞谷氨酰胺合成酶 作用②

一般無肝性腦病時不應限制蛋白攝入

1.2g/kg

第53頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

一般無肝性腦病時不應限制蛋白攝入

1.2g/kg

如不能耐受動物蛋白植物蛋白

BCAA第54頁,共83頁，2024年2月25日，星期天誘因

二、電解質失衡 低Na

低K

代謝性堿中毒/酸中毒 低O2

低容量第55頁,共83頁，2024年2月25日，星期天誘因

三、藥物 麻醉、安靜、安眠

四、其它 感染 外科手術 重疊急性肝病 肝病進展

TIPS第56頁,共83頁，2024年2月25日，星期天降氨措施*乳果糖大腸短鏈脂肪酸

（乳梨醇）細菌分解（乳酸、乙酸、丁酸）作用：腸內NH3保留在腸內及形成NH4NH3＋細菌→參入含氮物質合成改變腸道菌叢，尿酶產生菌↓非尿酶產生菌↑(乳桿菌)

高滲→輕瀉大便容積↑→氮排泄↑4倍→毒性脂肪酸↓劑量口服30-45ml，調整至大便2-3次/日灌腸：乳果糖300ml＋1L生理鹽水，保留1小時結論：經濟效益，易獲得，效果好。第57頁,共83頁，2024年2月25日，星期天杜密克?：作用過程1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到達大腸2、杜密克被腸道細菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。3、杜密克通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動，故具有自然導瀉作用。滲透壓增加4倍pH7.0pH4.8

杜密克第58頁,共83頁，2024年2月25日，星期天作用機理杜密克H＋H＋H＋H＋H＋H＋NH3＋H＋NH4＋NH3血管乳果糖減低結腸內pH值，結合氨為銨根離子增加結腸酸度第59頁,共83頁，2024年2月25日，星期天乳果糖對腸道微生態(tài)的作用

增加糞便中的雙歧桿菌(1,2,3)，和乳酸桿菌(1)

降低擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和腸桿菌的數(shù)量

(1,2).

增加短鏈脂肪酸SCFA(1,3)

減少糞便中促致癌酶類的活性(1,3).Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004第60頁,共83頁，2024年2月25日，星期天杜密克?-促進腸道有益菌群增殖雙歧桿菌在乳果糖環(huán)境中抑制作用的對照及系列培養(yǎng)**

BallongueJetal.Invitrostudyoftheeffectoflactuloseandlactitolongrowthandmetabolismofintestialbacteria.Gut1995,37(Suppl.2:A48)logCFU/g雙歧桿菌梭狀芽孢桿菌第61頁,共83頁，2024年2月25日，星期天杜密克?-對腸道菌群的影響乳果糖治療前后梭形桿菌和雙歧桿菌的體外濃度**BallongueJ,SchumannC,QuignonP.EffectsofLactuloseandLactitolonColonicMicrofloraandEnzymaticActivity.ScandJGastroenterol1997;32Suppl222:41-44.治療前治療中治療后（周）logCFU/g第62頁,共83頁，2024年2月25日，星期天MHE61例乳果糖31例30~60ml/2~3次對照30例不予乳果糖療程3個月觀察指標2個NCTs2個FCTs

畫圖2次，木塊圖

HRQOL(Sickimpactprofile,SIP問卷）第63頁,共83頁，2024年2月25日，星期天結果

治療組 對照組

治前治后治前治后

NP 2.740.752.472.55p=0.001SIP(M)10.393.7710.3610.39p=0.002

結論:乳果糖治療MHE降低血氨有效,易獲得,

有經濟效益，可作為MHE的治療選擇。

PrasadS.etal.LactuloseImprovesCognitiveFunctionsandHealth-RelatedQualityofLifeinPatientswithCirrhosisWhoHaveMinimalHepaticEncephalopathyHepatology2007;45(3):549第64頁,共83頁，2024年2月25日，星期天杜密克治療輕微型肝性腦病乳果糖臨床試驗協(xié)作組 肝臟1999，4：66-6936例輕微型肝性腦病，杜密克治療前后比較杜密克：30mlt.i.d.,按個體化調整至每天2-3次軟便，治療4-8周在杜密克治療觀察期間，無一例輕微型肝性腦病患者發(fā)展為肝性腦病第65頁,共83頁，2024年2月25日，星期天*口服抗菌素、新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、萬古霉素利福昔明：合成、結構似利福平廣譜抗菌：厭氧、需氧菌系統(tǒng)吸收少，幾無副作用短期用無細菌耐藥劑量1200-2400ml/分三次/日103例3級HE利福昔明5-10天有效率與雙糖相似均>80%癥狀改善或消失第66頁,共83頁，2024年2月25日，星期天增強肝臟清除氨的能力鳥氨酸-門冬氨酸 提供尿素及谷氨酰胺合成的基質氮源性負荷時預防氨的增加第67頁,共83頁，2024年2月25日，星期天

門冬氨酸鳥氨酸的作用機理線粒體胞液谷氨酰氨尿素谷氨酰氨酶NH4+NH4+氨基甲酰磷酸酶Cbm-PHCO3-CitCitOrnArgArg-SucOrn+谷氨酰氨線粒體ZytosolNH4+谷氨酰氨谷氨酰氨合成酶谷氨酰氨尿素鳥氨酸+a-酮戊二酸門冬氨酸蘋果酸a-Keto-glutarate胞液第68頁,共83頁，2024年2月25日，星期天L鳥氨酸-L天門冬氨酸(LOLA)

126例肝硬化、高血氨、HE患者

LOLA組：LOLA20giv/4h×7天 安慰劑組：不用LOLA

結果：LOLA組血氨↓，臨床改善生理檢測好轉第69頁,共83頁，2024年2月25日，星期天鋅尿素循環(huán)中許多肝酶的輔因子 肝硬化時由于營養(yǎng)不良及增加尿中的排泄而缺乏 顯著鋅缺乏可引起肝性腦病 醋酸鋅200mgtid第70頁,共83頁，2024年2月25日，星期天其它降氨措施*阿卡波斯糖

L.葡萄糖酐酶抑制劑

107例2型糖尿病和肝硬化

1-2級HE

100mg口服3次/日Vs安慰劑交叉試驗8周結果腦病總積分（數(shù)字聯(lián)結試驗，血氨水平，精神狀態(tài)）較安慰劑明顯改善第71頁,共83頁，2024年2月25日，星期天*阿卡波斯糖缺點：腹脹、痛、排氣、大便次數(shù)↑機制：不清，可能使多糖進入結腸后促進腸道分解糖的細菌增生超過蛋白分解的細菌。第72頁,共83頁，2024年2月25日，星期天*左旋-卡尼丁(L-carnitine)卡尼丁是必須氨基酸賴氨酸的降解產物線粒體內轉運長鏈脂肪酸必須因子通過促進代謝能量的產生及促進尿素生成而↓血氨

150例肝硬化HE患者(輕微1.2級) 2gBid×90天進行性、明顯的改善血氨水平，數(shù)字符號試驗與搭積木試驗第73頁,共83頁，2024年2月25日，星期天神經調節(jié)藥：氟馬西尼（安易醒）作用短暫，對使用安定者尤佳

527例3-4級HE

iv.1mg

神智狀態(tài)，神經功能及EEG迅速改善，作用短暫薈萃分析對照試驗結論氟馬西尼較安慰劑明顯改善HE(3