藥物合成技術

關于藥物合成技術一、什么是藥物？藥物的作用？1、凡能用于疾病的預防、治療與診斷，以及能使機體的功能發(fā)生某種變化的物質，都稱為藥物。1、按照藥物的作用分類預防藥治療藥診斷藥保健藥二、藥物的分類？2、藥物的作用：（1）對疾病預防、治療、診斷（2）調節(jié)機體的生理功能及保健第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天2、按作用對象可分為醫(yī)藥農藥獸藥3、按來源及性質可分為化學藥物生物藥物天然藥物和中藥化學藥物：是指經過一系列的化學合成和物理處理過程制得的化學物質。生物藥物：是指包括生物制品在內的生物體的代謝產物或生物體的某一組成部分，甚至是整個生物體內用作診斷和治療疾病的醫(yī)藥品。第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天半合成藥物：由已知具有一定基本結構的天然藥物經化學結構改造和物理處理過程制得。全合成藥：由化學結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。藥品生產藥物制劑生產天然藥物原料提取微生物的發(fā)酵化學藥物原料合成半合成全合成原料藥物生產三、藥品生產的內容？第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)、藥物合成技術的研究對象和內容一、研究對象

藥物合成技術是研究藥物的合成路線、合成原理、工業(yè)生產過程及實現過程最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門學科。二、研究的具體內容1、開發(fā)新藥篩選原料先導化合物目標化合物最佳的有效化合物合成篩選有效化合物藥效學毒理學藥物劑型藥代動力學生物利用度化學穩(wěn)定性藥理學藥劑學具有一定生理活性、可作為結構改造的模型，從而獲得預期藥理作用的藥物。第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天2、改進生產工藝針對問題：產品收率、三廢治理、經濟效益等。3、合成方法評價評價合成方法優(yōu)劣的最主要和最直接標準：反應步數、反應總收率生產上常用的評價參數：①轉化率反應消耗A組分的量投入反應A組分的量×100%A的轉化率=對象：已投產的藥物（產量大，應用廣的藥品）第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天②收率：某種主要產物實際收得的量與投入原料計算的理論產量之比值。產物實際得量按某一主要原料計算的理論產量×100%收率=產物收得量折算成原料量原料投入量×100%收率=③選擇性：各種主副產物中，主產物所占比例或百分率。收率=轉化率×選擇性主反應生成量折算成原料量反應消耗的原料量×100%選擇性=第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天④總收率：各步收率的連乘積。AABABCABCDABCDEABCDEFBC

DEF總收率=(90%)5=59%收斂法：原料經兩個或兩個以上的反應平行進行，分別獲得的產物再進行進一步反應的方法。AABABCDDEDEFBCEFABCDEF線性法：原料經連續(xù)的幾步反應獲得產物的方法。總收率=(90%)3=73%4、安全生產和“三廢”防治第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天三、制藥工業(yè)的特點1、小批量、多品種、復配型居多、藥物更新換代快2、新藥研究和開發(fā)投資大、周期長3、高技術密度、高質量、高利潤4、高安全性5、環(huán)保要求第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（一）國外新藥合成研究與動態(tài)（了解）

1988－98年的10年時間，世界市場上上市了460種新分子本體，平均每年開發(fā)投資的近400億美元。在近年上市的新產品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導地位。

世界合成藥物創(chuàng)新研究的動態(tài)與趨勢如下：

四、合成新藥研究的現狀與發(fā)展動態(tài)第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天1、通過利用分子生物學、結構生物學、電子學、波譜學、化學、基因重組、分子克隆、計算機（圖形，計算，檢索和處理技術）等技術，研究治療靶點的生物靶分子的結構和功能，在此基礎上通過對現有某些藥物小分子的結構進行修飾或設計新的藥物小分子，并研究生物靶分子與藥物小分子之間的相互作用，對這些修飾的或創(chuàng)新的藥物小分子進行有目的篩選，從而發(fā)現新藥，并對其進行系統(tǒng)的研究。2、利用組合化學方法發(fā)現新藥

化合物A1－An與化合物B1－Bn的組合反應提供大量的分子化合物，利用高通量篩選，找出具有活性的化合物或化合物群，測定其結構再批量合成，進而評價其藥理活性。

優(yōu)點：于可以用較短的時間合成大量不同結構的化合物，克服了過去只靠從動植物或微生物中分離提純的天然產物作為藥物先導結構的局限性，為發(fā)現藥物先導結構提供了一種快捷的方法第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天4、繼續(xù)對從動植物或微生物中提取分離的已確知化學結構的新化合物研究其化學合成。5、研究開發(fā)先進的合成技術，如：聲化學合成、微波化學合成、電化學合成、固相化反應、納米技術、沖擊波化學合成等先進的合成技術，選擇新型催化劑，研究環(huán)境友好合成工藝技術以及新型高效分離技術，用這些新的技術改造現有合成藥物的生產工藝。3、從現有的含有手性碳原子的未經拆分以外消旋體出售的藥物為出發(fā)點，進行消旋拆分，分別對兩種對映體的活性進行研究，選擇最具活性的對映體，再進行立體選擇性合成或不對稱合成或消旋拆分研究。第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

面對世界的激烈競爭，國家已將開發(fā)具有自主知識產權，預防和臨床療效突出的新型化學合成藥物、手性小分子藥物、合成多肽藥物、核酸類藥物及糖類藥物及重大疾病防治藥物的合成研究列入中國《當前優(yōu)先發(fā)展的高新技術產業(yè)重點領域指南》中，國家科技部于1998－12月正式批準的第1批15個國家重大基礎性研究項目中就包括了“重要疾病創(chuàng)新藥物先導結構的發(fā)現和優(yōu)化”項目。每個項目可支持3－5萬元，可見我國對創(chuàng)新藥物研究的重視程度。

五、國內新藥合成研究與動態(tài)（了解）第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

國內藥物合成研究狀況1、ME－TOO藥物的仿制（全合成狀態(tài)）

－－投入少、周期短、風險低、效益高

2、天然化合物有效成分的結構修飾（半合成狀態(tài)）3、對國外專利已過期，但仍有發(fā)展前景的藥物的仿制及其合成工藝的創(chuàng)新和衍生物的設計合成（半合成狀態(tài)）4、現已著手活性對映體的立體選擇性合成和不對稱合成及消旋化合物的拆分第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天1.傳統(tǒng)藥物-藥物研究的第一階段用“神農嘗百草”的方式發(fā)現治療疾病的藥物，可以看成是用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現治療疾病物質，40%藥物或其先導化合物來自于天然產物，最著名的例子是阿斯匹林和青霉素。六、藥物研究的四個階段2.現代藥物—藥物研究的第二個階段藥物（化學藥）的發(fā)展與化學理論，特別是有機化學理論的發(fā)展關系密切。1815年，Serturner從鴉片中分離得到嗎啡(morphine），直到1917年發(fā)現有鎮(zhèn)痛藥理活性。1817年，在法國成立第一個藥理學研究室1870年，化學理論的基礎已經基本奠定。

第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天1865年，kekule建立了芳香化合物的結構理論，對染料研究起了決定性的作用，同時也深刻影響了磺胺類藥物研究。1872，Ehrlich等提出化學受體（chemoreceptor）假說，指出寄生蟲、微生物和癌細胞中的化學受體與宿主正常組織中的化學受體在結構上可能有很大的差別。

3.微生物技術和受體學說對藥物發(fā)現的影響——藥物研究的第三個階段

1929年，Fleming發(fā)明了青霉素，有效控制細菌性感染疾病。開發(fā)出新一代的抗生素藥物，如伊維菌素，頭孢菌素，FK506等。

1933年，碳酸酐酶功能的表征，一系列磺胺類藥物的發(fā)現，進而產生了利尿劑、治療青光眼藥物和抗高血壓藥物。胃組胺H2的發(fā)現，導致了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治療胃潰瘍的特效藥的誕生。血管緊張素轉化酶（ACE）的發(fā)現及其作用的研究，誕生了一系列的抗心血管系統(tǒng)的藥物，如依那普利、卡托普利、賴偌普利等。第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

4.分子生物學對藥物發(fā)現的影響—藥物研究的第四階段新藥的研究不再是純化學的事情，需要具備化學與生物學的知識，以對新化合物的作用機理進行研究。

20世紀50年代，分子生物學的發(fā)展促進了蛋白質藥物的發(fā)展，也促進了小分子藥物的發(fā)展。

20世紀80年代，結構生物學的發(fā)展，靶標蛋白質的結構標定(X-衍射或NMR)，計算機科學和計算化學相結合。第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天七、藥物合成發(fā)展史（了解）1828年以前生命力學說嚴重束縛了人類的化學創(chuàng)造力1828-1917年經典合成時期1917-1972年合成藝術時期1972-2000科學設計時期2000-

化學生物學時期第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天1、經典合成時期1828年Wohler偶然使氰銨酸轉化成尿素，打破了“生命力”學說，開創(chuàng)了人工合成新紀元。1859年Kekule建立了化學結構理論，奠定了人工合成的理論基礎。1902年Willstatter合成天然產物托品醇，天然產物人工合成第一個里程碑。托品經典合成法（20步反應）第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天1917年Robinson發(fā)明了托品酮合成法

合成反應與技術研究的突破托品三步合成法2、合成藝術時期第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天20世紀60年代E.J.Corey提出反合成分析，從合成的目標分子出發(fā)，根據其結構特征和對合成的反應的知識進行邏輯分析，并利用其經驗和推理藝術，最后巧妙的設計出合成路線。

70-80年代，Corey完成了眾多天然產物（50種以上的藥劑和上百種藥物和天然產物）的全合成。其中包括：花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素類化合物（Corey醛）白三烯類化合物

由于其在合成上的突出貢獻，榮獲1990年的Nobel獎。3、科學設計時期第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

?？舅厥且粋€結構復雜的天然產物，分子式是C129H223N3O54,有64個手性中心和7個骨架內雙鍵，可能的異構體是271。是迄今已知的最毒物質之一。它的合成被譽為藥物有機合成的珠穆朗瑪峰。本時期完成的最復雜分子的合成：

Kishi小組的?？舅氐暮铣傻?2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天?？舅氐慕Y構式：第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

天然產物的合成源于生命科學和生物學，因此就很自然的和生命科學研究領域結合起來。

Schreiber合成免疫抑制劑FK506，506DB，FK1012并研究了他們的生物活性。有機合成化學家離開了原來純化學的立場，從事有生物活性目標分子的合成，尤其是高生物活性和有藥用前景的分子的合成。

近期來：紫杉醇青蒿素油菜甾醇內酯4、化學生物學時期第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天八、藥物合成反應的主要特點（一）藥物生產的基本原則：1.反應條件溫和，操作簡便，收率高；2.選擇性高；3.適用性強，應用面廣，實用性好；4.原輔材料價廉易得、來源豐富；5.不產生公害，不污染環(huán)境等。第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物合成反應的特點

1.具有較高的選擇性

⑴化學選擇性：是一種區(qū)別基團的反應選擇性，指反應試劑對不同官能團或處于不同化學環(huán)境的相同官能團的選擇性反應。第26頁,共32頁，2024年2月25日，星期天⑵區(qū)域選擇性：指試劑對底物分子中兩種不同部位的進攻，從而生成不同產物的情況⑶立體選擇性：是指在給定的條件下，產物為唯一的立體異構體或某種占優(yōu)勢的立體異構體為主第27頁,共32頁，2024年2月25日，星期天2.導向基的應用

引入的基團具有選擇性定位效應，待反應結束后再將它除去，這種預先引入的控制基團叫做導向基，其作用是引導反應按需要有選擇性地進行。導向基包括活化基、鈍化基、阻斷基、保護基等。3.所用原料、試劑種類多

各種試劑結構特殊，選擇性強，種類繁多。如鹵化試劑、烴化試劑、酰化試劑、氧化試劑、還原試劑等。第28頁,共32頁，2024年2月25日，星期天藥物合成反應的分類

碳—碳鍵形成反應

按新鍵的形成分類：碳—鹵鍵形成反應

碳—氮鍵形成反應

碳—雜鍵形成反應

親電取代反應

親電加成反應

按反應機理分類：