抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介2024/3/29抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介引言

Introduction1、臨床上盡管已有數(shù)十種行之有效的抗腫瘤化療藥物，但由于療效的不確定，加上存在的嚴重不良反應，使根治腫瘤還遠不能實現(xiàn)。2、研發(fā)新的高效低毒抗腫瘤藥物是當前一項極受關注而又十分迫切的工作。3、隨著腫瘤學、分子生物學、藥學、化學以及計算機技術等相關科學的發(fā)展，使得抗腫瘤藥物的研究在方法、靶點上都有了長足的進步。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介目前抗腫瘤藥物的主要類型

細胞調(diào)亡誘導劑腫瘤細胞毒制劑細胞衰老誘導劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑細胞分化誘導劑腫瘤化學預防劑腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Kambetal.

NatureReviewsDrugDiscovery

6,115–120(February2007)

|doi:10.1038/nrd2155抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介當前抗腫瘤藥物的主要研究方向?qū)ふ倚碌淖饔冒悬c(酶、受體、蛋白、基因)尋找新的抗癌活性物質(zhì)尋找新的實驗方法（組合化學、計算機輔助設計、藥物基因組學、藥物蛋白組學等）抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介一、抗腫瘤藥物的研究策略與方法

（一）抗腫瘤新藥的來源（二）抗腫瘤新藥的篩選抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

1、天然產(chǎn)物中的有效物質(zhì)：

隨著篩選技術的提高以及抗腫瘤作用靶點的增多，使得從天然產(chǎn)物中尋找新藥變得更受重視。紫杉醇的成功發(fā)現(xiàn)，更激勵著人們在這一領域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及礦物質(zhì)的篩選已成為新藥發(fā)現(xiàn)的重點抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

2、新化學物質(zhì)的合成：

對現(xiàn)有抗腫瘤藥物進行改造，或以先導化合物為基礎進行修飾和改進，合成新的高效低毒化學物質(zhì)等(如紫杉特爾、奧沙利鉑等)?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

3、生物治療藥物的出現(xiàn)：

腫瘤的生物治療已從實驗研究走進臨床；單克隆抗體、基因治療藥物、腫瘤疫苗等象雨后春筍般擁現(xiàn)。盡管這些藥物大多仍處在試驗階段，療效也有待正確評估，但這是抗腫瘤的一條新路子，前景是很被看好的?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

4、老藥新用：

對現(xiàn)有非抗腫瘤藥物的研究也是一條途徑，一些藥物往往具有潛在的抗腫瘤作用有待人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)和應用。如：

＊鈣拮抗劑用于對抗腫瘤的多藥耐藥作用

＊非甾體類抗炎藥用于預防和治療大腸癌

＊氧化砷治療白血病抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（二）抗腫瘤新藥的篩選

藥物的篩選是發(fā)現(xiàn)新藥的手段，在明確了篩選的對象之后，選擇哪一種篩選系統(tǒng)則是很關鍵的。經(jīng)過了數(shù)十年的不斷改進與完善，當前一般采取先體外篩選，得到有抗腫瘤活性的物質(zhì)后，進而采取動物體內(nèi)模型的篩選。體外篩選又分腫瘤細胞系分析法及分子靶點分析法。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（二）抗腫瘤新藥的篩選

1、腫瘤細胞系分析法：

應用已建立的有代表性的腫瘤細胞株，通過體外作用分析抗腫瘤作用。優(yōu)點：可快速進行大樣本藥物篩選，對于能穿透細胞膜的細胞毒性抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選尤為合適缺點：不能明確作用機制，假陽性率高，且不適用于那些通過作用于機體其他系統(tǒng)而產(chǎn)生間接抗腫瘤物質(zhì)的篩選?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介附表：美國國立癌癥研究所抗癌藥物體外篩選使用的細胞株

腎癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D結(jié)腸癌COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539卵巢癌IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3前列腺癌PC-3，DU-145肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92白血病HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（三）抗腫瘤新藥的篩選

2、分子靶點分析法：以確切的抗腫瘤作用靶點進行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。優(yōu)點：可以進行大樣本的藥物篩選，而且作用機理明確，針對性強。缺點：所需工作條件要求高、耗資大，不利于普通研究室的開展。此外，出于知識產(chǎn)權(quán)保護的緣故，各制藥集團及研究機構(gòu)常會對自己建立起來的分子靶點分析技術采取保密措施，因而不利于廣泛的推廣應用?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（三）抗腫瘤新藥的篩選

3.體內(nèi)篩選法:以荷瘤動物為模型進行藥物篩選許多物質(zhì)在體外具有很強的抗腫瘤活性，但在體內(nèi)卻往往無效，其中的原因是非常復雜的，所以每一個在體外初篩有效的藥物，都必須經(jīng)過動物體內(nèi)模型的復篩。

注：復篩無效的物質(zhì)往往還具有研究開發(fā)的價值，若能弄清它們在體內(nèi)失去活性的原因，同樣有望被開發(fā)應用?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介二、抗腫瘤藥物新進展簡介1、有效藥結(jié)構(gòu)改造（鉑類、蒽類、烷化劑）2、抗腫瘤生物制劑（抗體、疫苗、溶癌病毒、基因藥物）3、血管生長抑制劑（抗-VEGF抗體、Endostatin

）4、信號傳導抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）5、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑（反義藥物、鈣拮抗劑）6、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑（BB-94、蛇毒）抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

紫杉特爾(taxotere):從另一種歐洲植物taxusbaccata的針葉中提取巴卡丁,經(jīng)過半合成而改造為紫杉特爾，其基本核與紫杉醇相似，不同之處一10位碳上的baccatin環(huán)，二是3′位上的側(cè)鏈。產(chǎn)量有望提高。水溶性好,抗癌活性優(yōu)于紫杉醇,與紫杉醇無完全的交叉耐藥性?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介中國紅豆衫

歐洲矮衫抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

長春瑞濱(vinorelbine)：半合成長春花生物堿,具有很高的親脂性,與長春花類其他藥物相比,抗癌作用相仿，但神經(jīng)毒性較小?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

奧沙利鉑(oxaliplatin)：為第三代鉑類抗癌藥物，對DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果優(yōu)于順鉑，對耐順鉑的腫瘤也有一定療效。腎臟的含量僅為順鉑的50％，腎毒性很小?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

伊立替康(iirinotecan)：喜樹堿的半合成衍生物,水溶性好，在組織中羧酸酯酶代謝為SN－38，抗癌效果可躍升數(shù)百倍，目前為抗大腸癌的一線藥物?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體

抗癌單克隆抗體發(fā)展特別迅速，在抗癌藥物開發(fā)市場目前占有率＞30％，有１０個已經(jīng)得到ＦＤＡ的批準，尚有許多正在第三期臨床前試驗階段?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體第１代rmAB全抗體分子，其分子量較大，不容易穿透細胞膜。新一代rmAB可以只含一個重鏈和一個輕鏈的可變區(qū)，其分子量只有總抗體分子的1／10，而且可以用基因工程技術大量生產(chǎn)。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體

曲妥珠單抗（Trastuzumab）用于治療乳腺癌抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體利妥昔單抗Rituximab1、激活補體介導的溶解及參與抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細胞；增加化療藥物如CDDP、VP-16的細胞毒作用并誘導凋亡。2、用于濾泡性非霍奇金淋巴瘤

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體IMC-C225(cetuximab)：抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體，用于頭頸癌、大腸癌、肺癌等。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體Bevacizumab(Avastin)：為新型的抗血管內(nèi)皮生長因子受體的人源化單克隆抗體與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻止新生血管形成。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介血管生成與抗腫瘤藥物抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介前言

腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移需要有相應的血管生成，腫瘤及其周圍細胞具有分泌刺激因子促進血管生成的能力。抑制血管生成可產(chǎn)生抗腫瘤作用。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介刺激血管生成的物質(zhì)大體有7類：1、生長因子:VEGF、bFGF、HGF、PDGF;2、蛋白酶:組織蛋白酶、尿激酶、白明膠酶;3、微量元素:銅離子;4、癌基因:c-myc、ras、v-raf、c-jun;5、細胞因子:IL-1、IL-6、IL-8;6、信號傳導分子:胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶;7、內(nèi)源性誘導物:整合素、NO合成酶、血小板激活因子、血栓形成素.抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抑制血管生成的抗腫瘤藥物1.蛋白酶抑制劑：Neovastat(E-941)2.抑制內(nèi)皮細胞的增生與遷移:Endostatin3.血管生長因子的拮抗劑：抗-VEGF抗體;4.銅螯合劑:青霉胺5.其他:核酶、IL-12、P53等抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗血管生成抗癌藥作用的關鍵1、抑制血管內(nèi)皮細胞的增生2、抑制內(nèi)皮細胞遷移抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介TNP-470抑制bFGF、PDGF對內(nèi)皮的刺激作用應用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Endostatin

膠原18的c末端一段20KD片段，該分子中結(jié)合的zn2+是其作用的基礎，主要抑制內(nèi)皮增生.抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Angiostatin38KDa內(nèi)源性抗血管增生蛋白與內(nèi)皮細胞表面ATP合成酶結(jié)合誘導內(nèi)皮細胞及腫瘤細胞調(diào)亡抑制內(nèi)皮細胞遷移及血管形成與endostatin具有協(xié)同作用可增強放療的作用。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介除與銅螯合外，還抑制尿激酶的作用注：腫瘤患者常發(fā)生銅的增多;銅可刺激內(nèi)皮細胞遷移及增生.青霉胺抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗VEGF抗體療效尚可，但不良反應明顯抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介COMBRETASTATINS機理較獨特：誘導內(nèi)皮細胞調(diào)亡抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥腫瘤轉(zhuǎn)移一般分為:1、腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤灶脫離;2、降解基底膜,向外浸潤、遷移并粘附于血管內(nèi)皮細胞;3、進入循環(huán)系統(tǒng),隨著淋巴和血流到達并停留于遠處組織;4、穿過血管,侵入細胞外基質(zhì)(ECM),在組織或器官形成轉(zhuǎn)移灶。*尋找阻斷上述環(huán)節(jié)的藥物是研制抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的靶點。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介1、抑制癌細胞粘附的藥物：蛇毒；2、抑制腫瘤對ECM降解的藥物：BB-94,人工合成的小分子量的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；3、抑制癌細胞運動的藥物：失碳長春堿、紫杉醇能明顯抑制自分泌移動因子誘導的腫瘤細胞運動和腫瘤細胞對ECM的粘附,影響腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移;4、抑制腫瘤新生血管形成藥物?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療1、傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。2、選擇腫瘤細胞特異的靶點，針對靶點進行治療，避免對正常細胞的傷害，取得高效低毒的治療效果，是當前抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療

1、腫瘤分子靶向治療常用的靶點有：細胞受體、信號傳導、新生血管等。2、此類藥物主要有：單克隆抗體、小分子化合物、基因藥物

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物

甲磺酸伊馬替尼（Gleevec，格列衛(wèi)）：機制：在細胞膜內(nèi)與底物競爭，抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的傳導，抑制腫瘤細胞的生長，誘導其調(diào)亡?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－甲磺酸伊馬替尼抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－甲磺酸伊馬替尼適應證：1.慢性髓細胞白血病CML，緩解率55－75％2.胃腸基質(zhì)瘤，有效率80－90％不良反應：臉腫、頭暈、疲勞，缺乏食欲，嘔吐等

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物埃羅替尼（erlotinib,OSI－771）

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－埃羅替尼

作用與用途：抑制上皮細胞生長因子受體（HER1／EGFR）的活性，用于非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）的治療。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物

Tykerb（Lapatinib）

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－

Tykerb機制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，用于HER2過度表達的乳腺癌優(yōu)點：①口服給藥；②制造成本較低。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療的特點1、治療更趨于個體化2、治療變得簡便可行3、一般沒有劑量依賴性4、改善腫瘤病人的生活質(zhì)量5、不受傳統(tǒng)化療藥多藥耐藥性影響抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介基因藥物P53基因自殺基因HSV-TK單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介P53基因是一個重要的抑癌基因，轉(zhuǎn)錄編碼P53蛋白，P53通過調(diào)節(jié)P21蛋白的水平而產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞生長的作用，在DNA損傷時可誘導P53的表達，促進DNA的修復。人類腫瘤中超過半數(shù)存在P53的缺陷。將正常P53基因轉(zhuǎn)入腫瘤細胞中，表達有正常功能的P53蛋白，能抑制腫瘤的生長，誘導凋亡;同時可顯著增加化療、放療的敏感性?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介自殺基因：

HSV-TK可把無細胞毒的丙氧鳥苷（GCV）、無環(huán)鳥苷（ACV）代謝為有毒的丙氧鳥苷磷酸（GCV-TP）和無環(huán)鳥苷三磷酸（ACV-TP）而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，被轉(zhuǎn)染細胞周圍的腫瘤細胞也會隨轉(zhuǎn)染細胞一起死亡，稱為“旁觀者效應”，對其原因目前尚未明了，但“旁觀者效應”大大提高了“自殺基因”抗腫瘤的效果?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介溶癌病毒1、腺病毒2、呼腸孤病毒3、皰疹病毒

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腺病毒

人腺病毒有超過40種血清型：最常應用的是2型和5型；E1A基因產(chǎn)物是最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控物，缺乏E1A病毒將不能復制；E1B基因產(chǎn)物可與P53蛋白質(zhì)結(jié)合，從而抑制P53的正常功能。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介CARIntegrin腺病毒的感染過程柯薩奇/腺病毒受體(CAR）和整合素的表達水平?jīng)Q定了腺病毒對腫瘤細胞的感染效率。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腺病毒在抗癌中的應用一、基因治療:作為轉(zhuǎn)基因的載體二、溶癌細胞作用抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腺病毒載體被敲除E1及E3基因，不具有自主復制能力;目的基因可通過MLP或CMV啟動子進行表達;該載體不整合入宿主細胞基因中，故非常安全，且易于操作;Ad-P53、Ad-HSV/TK已進入臨床試驗;目前正探索應用具有復制能力的缺陷型腺病毒做為基因載體?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腺病毒的溶細胞作用

生成子代病毒病毒復制

抑制宿主細胞DNA及蛋白質(zhì)合成

細胞死亡抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

ONYX-015的基因缺失圖

———C—----------——

202224963323

T

E1B-55KDa蛋白缺失

基因組核苷酸2022處有C→T的點突變，2496～3323之間缺失827bp抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Onyx-015抗癌模式圖抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介ONYX-015:（E1B-55KD缺失）CN706:（整合了外源基因X，可調(diào)節(jié)PSA表達）dL038:（E1B-55KD，19KD均缺失）FGR:（E1B-55KD缺失，加入CD/HSV-1TK基因）現(xiàn)在正研究應用E1A基因部分缺失的腺病毒抗腫瘤現(xiàn)有的抗癌腺病毒制品抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

呼腸孤病毒雙鏈RNA病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但癥狀較輕呼腸孤病毒是無包膜，雙鏈RNA病毒，對人幾乎沒有致病作用，它最吸引人們關注的一點是它具有天然的，選擇性抗腫瘤作用抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤的思路RasPKR病毒蛋白合成提示：Ras基因異常激活的細胞對reovirus易感活化Ras的能抑制PKR在受到病毒mRNA刺激時所產(chǎn)生的自磷酸化反應，使病毒mRNA的翻譯得以順利進行，病毒完成其復制與增殖病毒的早期轉(zhuǎn)錄出的病毒RNA被雙鏈RNA激活的蛋白激酶（PKR）所識別，PKR發(fā)生自磷酸化，激活的PKR使eIF-2a發(fā)生磷酸化，從而抑制胞內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯的啟始，最終導致病毒基因無法轉(zhuǎn)錄翻譯，病毒復制失敗抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Ras基因異常的腫瘤（約占30%）胰腺癌