影響心腦血管疾病的Hcy代謝通路遺傳易感性與藥物療效個體差異的研究

影響心腦血管疾病的Hcy代謝通路遺傳易感性與藥物療效個體差異的研究同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)為蛋氨酸代謝過程中的一種重要的含硫中間產(chǎn)物。影響血漿Hcy濃度的因素越來越多的被人研究,總的來說可以分為遺傳性和非遺傳性。目前普遍認為高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的重要獨立危險因素。目的：1)為了調(diào)查安徽農(nóng)村地區(qū)降壓藥物對高血壓患者人群的血漿Hcy水平的影響以及MTHFRC677T基因多態(tài)性對此類藥物影響的修飾作用；2)對安徽地區(qū)腦卒中發(fā)生主要危險因素的探討以及Hcy代謝通路基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)生的相關(guān)性研究,從而為該地區(qū)腦卒中的預(yù)防及治療提供更進一步參考依據(jù)。方法：從安徽霍邱和岳西兩個縣共選取231名中低度原發(fā)性高血壓患者,每天服用苯那普利藥物10rng,為期兩周。血漿Hcy濃度利用高效液相色譜方法(HPLC)測定,MTHFRC677T基因型多態(tài)性由高通量Taqman探針技術(shù)測定。以及從安徽安慶地區(qū)收集544例樣本,其中的252例缺血性腦卒中患者和91例出血性腦卒中被分為病例組,而另外的201例健康人群作為對照組。對病例組和對照組同時進行同樣的標準化問卷和體檢項目,并且抽取入選者的空腹血液樣本進行后續(xù)的血脂血糖等檢測。Hcy代謝通路基因(MTHFRC677T,MTHFRA1298C,MTRA2756G,MTRRA66G)位點采用PCR-RFLP法測定基因多態(tài)性。非條件邏輯斯蒂回歸(Logistic)和GMDR用于分析單個基因以及基因-基因交互作用對腦卒中發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性研究。結(jié)果：高血壓患者在服用了兩周的苯那普利后,血漿Hcy水平?jīng)]有顯著的改變(P=0.97),但是,將基線Hcy水平以10μmol/L分層后,發(fā)現(xiàn)基線Hcy<10mmol/L(低基線)的患者服用苯那普利藥物會顯著的增加血漿Hcy的濃度(P=0.003)。并且,進一步的多元線性回歸分析結(jié)果顯示無論矯正還是未矯正相關(guān)的變量基線Hcy水平都與Hcy的改變顯著相關(guān)(未矯正：P=0.002,矯正后：P=0.004)。然而,我們并沒有發(fā)現(xiàn)服用苯那普利藥物后MTHFRC677T多態(tài)性對血漿Hcy濃度的改變存在修飾作用,而且基因和環(huán)境(例如吸煙,飲酒,肥胖等)的交互作用對Hcy濃度的改變也沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著水平(P>0.05)。研究腦卒中危險因素時,結(jié)果顯示與正常對照組比較,缺血性卒中組年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、血壓、肌酐、尿酸、血糖均顯著高于正常組(P<0.05)：出血性卒中組身體質(zhì)量指數(shù)、血壓、肌酐、尿酸、血糖顯著高于正常組(P<0.05)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高血壓(SBP:OR=5.098,95%CI:3.257～7.980;DBP:OR-3.168,95%CI:2.040～4.921)、血脂異常(HDL-C:OR=5.718,95%CI:2.075-15.756;)、高尿酸血癥(UA:OR=2.995,95%CI:1.550～5.787)、豆制品攝入超標(OR=11.225,95%CI:1.460～86.291)、水產(chǎn)品攝入超標(OR=4.273,95%CI:2.010～9.081)均是缺血性卒中獨立危險因素(P<0.05)。而對于出血性卒中,高血壓(SBP:OR=12.701,95%CI:6.372～25.319;DBP:OR=13.386,95%CI:6.955～25.761)、糖尿病(OR=3.008,95%CI:1.698～5.329)、水產(chǎn)品攝入超標(OR=4.707.95%CI:2.096～10.571)和豆制品攝入超標(OR=8.393,95%CI:1.025～68.754)為其獨立危險因素(P<0.05)。選取的Hcy代謝通路相關(guān)的4個基因中,我們發(fā)現(xiàn)與攜帶MTRRA66GAA人群相比,攜帶AG+GG的人群會顯著增加缺血性和出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(IS:OR=1.716,95%CI:1.063-2.802andHS:OR=1.885,95%CI:1.052-3.272)。進一步的基因-基因交互作用的GMDR分析結(jié)果顯示,四個基因?qū)θ毖阅X卒中存在顯著的交互作用(P=0.0010)來影響缺血性腦卒中的發(fā)生。而對于出血性腦卒中則沒有顯著的交互影響。結(jié)論：苯那普利可能會導(dǎo)致低基線Hcy水平的人群血漿Hcy濃度顯著升高,然而,對于高血壓患者MTHFRC677T基因多態(tài)性對苯那普利藥物的療效沒有影響。缺血性腦卒中主要的危險因素有高血壓、高血脂、高尿酸血癥、豆制品攝入超標和水產(chǎn)品攝入超標；而高血壓、高血糖、豆制品攝入超標和水產(chǎn)品攝入超標是出血性卒中發(fā)病的獨立危險因素。Hcy代謝通路上的MTRRA66GAG+GG