重癥肌無力講座

關(guān)于重癥肌無力講座流行病學國外患病率為43-84/1,000,000，文獻報道最高達20/100,000，患病率逐年增加，上世紀90年代的患病率高于50年代4倍年發(fā)病率為1/300,000，文獻報道最高達20.4/100,000既往死亡率為30-40%，目前大致為3-4%國內(nèi)1956-1998武漢同濟醫(yī)院神經(jīng)科診治2385例MG病人1993-2004上海華山醫(yī)院神經(jīng)科入院診治617例MG病人國內(nèi)報道發(fā)生危象病人的病死率為24%第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天病因和發(fā)病機制

自身免疫體液免疫抗體與AchR結(jié)合后加速受體的降解阻斷乙酰膽堿（Ach）與受體的結(jié)合通過補體激活而破壞AchR抗體陰性者有30%血清中可檢測到MuSK抗體

細胞免疫補體參與第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天病因和發(fā)病機制胸腺異常90%的肌無力病人有胸腺異常，其中約70%為胸腺增生，10-15%為胸腺瘤胸腺瘤和增生胸腺內(nèi)富含AChR反應(yīng)性T細胞

胸腺肌樣上皮細胞表面存在AchR病毒感染和特定的遺傳素質(zhì)分子模擬機制第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天病因和發(fā)病機制遺傳因素病人家系中的發(fā)病率比普通人群高1000倍一級親屬中約有33-45%在單纖維肌電圖上呈現(xiàn)jitter增寬，約50%的血清AchR抗體水平輕度增高AchR亞單位、TCR和細胞因子基因多態(tài)性組織相容抗原（HLA）基因多態(tài)性第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

任何年齡均可罹病，女性略多于男性成年人重癥肌無力有兩個發(fā)病高峰第一個高峰為20-30歲，以女性多見，常伴胸腺增生；第二個高峰為40-50歲，男性較為多見，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病我國肌無力病人中，14歲以下兒童約占15-25%左右，高于白種人的報道第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最為多見癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群四肢多累及近端肌，部分以遠端肌無力為主嚴重病者可因呼吸肌受累而呼吸困難晚期病人可出現(xiàn)肌萎縮第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天臨床類型Osserman分型Ⅰ型——眼肌型Ⅱa型——輕度全身型Ⅱb型——中度全身型Ⅲ型——重度全身型Ⅳ型——重度全身型伴呼吸危象美國重癥肌無力基金會（MGFA）分型第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天臨床類型按受累肌群分類眼肌型延髓肌型全身肌型脊髓肌型第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天臨床類型按受累年齡分類成年人重癥肌無力全身肌型局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）兒童重癥肌無力局限型全身肌型新生兒重癥肌無力第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查

70%-80%的MG病人血清抗體陽性，我國兒童型MG病人大多陰性部分抗體陰性成年病人中可測到MuSK抗體伴胸腺瘤病者可測到Titin、Raynodin抗體合并甲狀腺機能亢進者可有T3，T4增高，TSH降低胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)肌電圖低頻重復(fù)刺激（3HZ/秒）后，電位衰減10%以上，單纖維肌電圖表現(xiàn)為Jitter增寬和阻滯第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天重復(fù)電刺激正常肌肉重復(fù)電刺激（2-3Hz）后CMAP波幅無變化MG最初刺激4-5下時CMAP波幅遞減，達10％以上，輕度收縮肌肉后波幅減低更加明顯全身型MG陽性率約為75％，眼肌型MG陽性率僅為50％第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天A.正常肌肉B.MG病人C.MG病人，第四個波幅下降約24%D.MG病人持續(xù)運動30s后立即做低頻重復(fù)電刺激，波幅下降不明顯E.MG病人運動4分鐘后做重復(fù)電刺激，波幅下降明顯第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天診斷臨床診斷典型的受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息后緩解晨輕暮重現(xiàn)象疲勞試驗（+），如落幕現(xiàn)象新斯的明試驗陽性第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天新斯的明試驗記錄病人肌無力程度

肌注新斯的明0.5-1mg30分鐘后比較肌注前后肌力改變第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天MG診斷步驟病人初診表現(xiàn)為波動性肌無力，易疲勞疲勞試驗（+）和或新斯的明試驗陽性臨床診斷重癥肌無力血清抗體、低頻重復(fù)電刺激是否第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷全身型MG1.其他神經(jīng)肌肉接頭疾病-Lambert-Eaton綜合征-先天性肌無力綜合征-神經(jīng)毒素中毒，如肉毒素、蛇毒2.特發(fā)性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎-格林-巴利綜合征-Miller-Fisher綜合征-CIDP3.其他肌病，如特發(fā)炎癥性肌病、代謝性肌病和肌營養(yǎng)不良癥延髓肌型MG1.腦干卒中2.運動神經(jīng)元病3.多顱神經(jīng)病變眼肌型MG1.線粒體肌病，如KSS2.眼咽型肌營養(yǎng)不良癥3.甲亢性眼病4.腦干病變5.其他原因的瞼下垂第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天治療所有推薦的治療方案均為經(jīng)驗性治療目標必須個體化成功的治療需要嚴密的臨床監(jiān)測和長期隨訪經(jīng)治療病情改善一段時間后反復(fù)多認為是某種情況的征兆而并非病情進展，此時應(yīng)重新評價現(xiàn)行治療和除外有否系統(tǒng)性疾病或胸腺瘤第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天各種治療的起效時間治療方法起效時間吡啶斯的明10-15min血漿置換1-14天靜脈丙球1-4周強的松2-8周硫唑嘌呤3-18月環(huán)孢霉素2-6月霉酚酸酯2-6月第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿脂酶藥物沒有固定治療劑量不同肌群對其反應(yīng)不一致用藥方案需采用“滴定法”，以在最小劑量水平獲得最大療效常用藥：1.新斯的明：起效快，多用于診斷試驗或急需改善肌無力癥狀時，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg3-4次/日第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天副反應(yīng)的識別和處理副反應(yīng)：腹痛、腹瀉、唾液和粘痰增多、瞳孔縮小、腸鳴音亢進處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.3mg或普魯本辛15mg抗膽堿脂酶藥物第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素癥狀多于應(yīng)用后6-8周內(nèi)改善，近期發(fā)病和慢性病程者均有較好療效癥狀加重多發(fā)生在用藥后2-18天內(nèi)，最多持續(xù)1周新近發(fā)病的病例療效較好伴有胸腺瘤的病人在術(shù)前和術(shù)后均對激素有較好反應(yīng)兒童眼肌型MG不推薦首選激素治療第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素a)遞增法

10-20mgQd—每1-2周增加10mg—至1-1.5mg/kg后改為隔日方案—繼續(xù)加大劑量至病情改善（最大可予100-120mg/隔日）

適應(yīng)癥：適合門診病人b)遞減法 甲強龍500-1000mg或地塞米松10-20mgQd靜滴—連續(xù)7-10天后改用強的松100mg/隔天口服

適應(yīng)癥：全身型住院病人；危象，已做氣管切開；有呼吸機準備；沒有大劑量激素反指征第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素減量步驟有關(guān)強的松減量沒有既成指南，一般在有效后持續(xù)8-12周后逐步減量減量后的癥狀反復(fù)需1-2周才能有所反映，因而主張每2周減5mg，當減至20mg/隔天后改為每3月減5mg，至10mg/隔天后維持應(yīng)用第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素常用激素的特性比較激素 抗炎作用 相當劑量 潴水鈉 藥理半衰期強的松3.5 5 1＋ 12－36h甲強龍 5 4 0 12－36h地塞米松30 0.75 0 36－54h第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)的預(yù)防和處理保護胃粘膜：胃笑0.5tid補鈣：葡萄糖酸鈣1.0tid補鉀：氯化鉀片0.5tid或安體舒通20mgbid增強抵抗力：卡介苗葡多糖1支imbiw×5第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天指征：病重但還沒有危象激素治療反應(yīng)不夠滿意長期其他免疫抑制劑無效原理：抑制體液免疫反應(yīng)副作用：肝損、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制用法：CTX200mgBiw或Qod,ivgtt環(huán)磷酰胺第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天硫唑嘌呤（Imuran）指征：因患糖尿病、潰瘍病而不能使用激素者激素治療反應(yīng)不夠滿意者急性期后，門診隨訪時想減量激素又怕反跳者原理：抑制細胞免疫反應(yīng)副作用：白細胞減少、肝損、脫發(fā)等劑量：50mg-150mg，2-3次分服療程：6個月-12個月第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天其它免疫抑制劑環(huán)孢霉素親免素結(jié)合劑，選擇性抑制T細胞免疫反應(yīng)，起初可予50-100mg，每天2次，最大劑量為5-6mg/kg/天，維持血藥濃度至75-150ng/mL，用藥期間需監(jiān)測腎功能和血壓霉酚酸酯選擇性抑制抗原特異性增殖的T、B細胞克隆每天2g，分2次服用其他：FK506、B細胞表面CD20分子的單抗（利妥昔單抗）以及造血干細胞移植第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胸腺切除指征：14歲以上胸腺增生者及胸腺瘤者胸腺切除的近期療效可能并不明顯，最大療效可能在2-5年后部分年輕患者在發(fā)病早期行手術(shù)可獲最佳療效60歲以上患者不建議手術(shù)，除非是惡性胸腺瘤胸腺增生患者療效較胸腺瘤和胸腺萎縮者佳術(shù)后癥狀不改善者仍應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑繼續(xù)治療第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天血漿交換指征：肌無力急性加重者胸腺切除術(shù)前準備或擬大劑量激素沖擊者激素療效不滿意慢性病者置換量：推薦置換量為2-3L/次，每周3次，通常置換2-3次后癥狀明顯改善，5-6次可達平臺期第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

丙種球蛋白指征：同血漿交換劑量：400mg/kg,iv隔日一次，5次為一療程，一個月后可半量重復(fù)一次不良反應(yīng)：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、煩躁、寒戰(zhàn)、呼吸急促等使用方法：靜滴滴前予地塞米松5mg靜推，頭30分鐘內(nèi)滴速控制為0.01-0.02ml/kg/分鐘（按60kg算，約為10－20滴/分鐘），若病人無不適，速度可增大到0.04ml/kg/分鐘（按60kg算，約為40滴/分鐘），若出現(xiàn)副作用，應(yīng)降低輸注速度或停止輸注直到癥狀消失，隨后重新給予未用劑量。第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胸腺放療機制與胸腺摘除相似，近年已少用目前僅推薦用于惡性胸腺瘤術(shù)后病人第34頁,共39頁，2024