藥理學-抗精神失常藥-抗精神病藥-氯丙嗪講解

抗精神失常藥

精神病又稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為發(fā)生異常，所謂“分裂”即病人的精神活動、行為與客觀現(xiàn)實相脫離為主要特征。根據(jù)臨床癥狀，將其分為兩型，即Ⅰ型和Ⅱ型。前者以陽性癥狀（幻覺、妄想、躁狂等）為主，后者則以陰性狀癥（情感淡漠、主動性缺乏、社會接觸能力低下）為主。

抗精神病藥又稱神經(jīng)松弛藥（neuroleptics）。因為主要用于治療精神分裂癥，也稱為抗精神分裂癥藥（antischizophrenicdrugs）。按其化學結(jié)構(gòu)分:吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類及其他類。一、吩噻嗪類

氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應用最廣的抗精神病藥物，應用始于1952年，帶來了精神分裂癥臨床治療學的重大突破，使數(shù)以萬計的精神分裂癥患者脫離了傳統(tǒng)的電休克治療的痛苦，也引發(fā)了藥物學家對該類藥物的極大興趣。帶動了抗精神病藥物的研究和發(fā)展，并取得了較大成就。

第一代抗精神病藥又稱典型抗精神病藥

主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)通路和中腦-皮層通路多巴胺D2受體而發(fā)揮抗精神病作用，以改善陽性癥狀和控制興奮、躁動為主，不良反應較明顯，尤其是錐體外系反應和催乳素水平升高等，代表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等

抗精神病藥按作用機制的分類

第二代抗精神病藥又稱非典型抗精神病藥

主要阻斷腦內(nèi)5-HT2受體和D2受體，除對陽性癥狀有效外，對陰性癥狀、伴發(fā)的抑郁癥狀、認知障礙等也有明顯改善作用，較少引起錐體外系反應和催乳素水平升高等不良反應，目前已作為治療精神分裂癥的一線藥物，代表藥物有氯氮平、利培酮等

氯丙嗪（chlorpromazine,冬眠靈）

【體內(nèi)過程】

脂溶性高、脂肪中蓄積。血漿蛋白結(jié)合率高、首關(guān)消除、個體差異、易透過血腦屏障。

【作用機制】

阻斷M、D、α受體

【藥理作用】

（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1、鎮(zhèn)靜、安定作用（neurolepticeffect）

與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉。

2、抗精神分裂癥作用

連用6周至6個月，精神分裂癥的陽性癥狀可逐漸緩解。但對陰性癥狀無作用。精神分裂癥病因提出很多假說，迄今為止，只有腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進學說比較成熟，得到認可。腦內(nèi)DA神經(jīng)系統(tǒng)及其功能①黑質(zhì)—紋狀體通路該通路所含DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運動功能的高級中樞。

DA↓——帕金森?。ㄅ两鹕C合癥）②中腦邊緣系統(tǒng)通路③中腦皮質(zhì)通路④結(jié)節(jié)——漏斗通路與內(nèi)分泌功能有關(guān)與精神活動、思維、情感反應有關(guān)。

氯丙嗪抗精神病作用阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體而發(fā)揮療效。阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路的D2樣受體，引起錐體外系的副作用

阻斷結(jié)節(jié)——漏斗通路中D2樣受體，引起內(nèi)分泌改變。腦內(nèi)DA受體及其亞型已證實腦內(nèi)存在5種DA亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5）

D1樣受體（D1—like

receptors）——D1、D5亞型

D2樣受體（D2—likereceptors）——D2、D3、D4亞型

D4亞型受體特異性地存在這兩個DA通路，新近報道，尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)D4亞型受體上調(diào)高達600%，表明D4亞型受體與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前僅發(fā)現(xiàn)氯氮平對其具有高親和力，這是十分富有意義的發(fā)現(xiàn)。結(jié)節(jié)——漏斗通路主要存在D2樣受體中的D2亞型。中腦邊緣系統(tǒng)中腦皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體

3、鎮(zhèn)吐作用：氯丙嗪有較強的鎮(zhèn)吐作用小劑量抑制延腦催吐化學感受區(qū)（阻斷D2受體）大劑量直接抑制嘔吐中樞不能對抗前庭刺激引起的嘔吐（如暈動癥）對頑固性呃逆有效。

4、抑制體溫調(diào)節(jié)中樞的作用直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，使正常人的體溫降至正常以下

5、加強中樞抑制藥的作用

（二）對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用

無治療意義，主要表現(xiàn)副反應。

阻斷α受體——體位性低血壓，腎上腺素升壓作用翻轉(zhuǎn)

阻斷M受體——引起口干、便秘、視力模糊尿潴留等

（三）對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體

1、減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放。

2、抑制促性腺激素的釋放，使卵泡刺激素和黃體生成素分泌減少，因而抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)。

3、抑制垂體生長激素釋放，影響兒童生長發(fā)育，可試用于巨人癥治療。

4、抑制促皮質(zhì)激素的釋放。

【臨床應用】

1、精神分裂癥氯丙嗪主要用于Ⅰ型精神分裂癥，尤其對急性患者效果顯著，但不能根治，對慢性精分癥療效差，對Ⅱ型精分癥（情感淡漠、主動性缺乏）無效，甚至加重病情；對各種器質(zhì)性精神?。ㄈ缒X動脈硬化、感染中毒性精神病等）和癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。

2、止吐對多種藥物（如強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾?。蚨景Y和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；對頑固性呃逆也有顯著療效，但對暈動癥引起的嘔吐無效。

3、低溫麻醉與人工冬眠

氯丙嗪加物理降溫（冰袋、冰?。┛捎糜诘蜏芈樽?。也可與哌替定，異丙嗪組成人工冬眠合劑。【不良反應】

1、一般反應中樞抑制癥狀（嗜睡、淡漠、無力等）；M受體阻斷癥狀（口干、便秘、視力模糊等）；α受體阻斷癥狀（體位性低血壓，不能應用腎上腺素升壓）；眼壓升高，青光眼禁用。局部刺激性較強，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。2、錐體外系反應

①帕金森綜合癥（Parkinsoism）（用藥數(shù)周發(fā)生）

②靜坐不能（akathisia)：坐立不安，反復徘徊（強迫癥狀）。

③急性肌張力障礙（acutedystonia)：多出現(xiàn)用藥后1~5天。表現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運動障礙等。機制：阻斷黑質(zhì)—紋狀體D2樣受體，膽堿能神經(jīng)功能增強所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解（安坦）。

④遲發(fā)性運動障礙：部分患者長期用藥后引起表現(xiàn)口-舌-頬三聯(lián)癥。

原因不清，可能與以下因素有關(guān)：

多巴胺受體上調(diào)，功能亢進

GABA能神經(jīng)功能減退

神經(jīng)毒性

可試用：擬膽堿藥（中樞膽堿酯酶抑制劑等）、抗氧化劑、增強中樞GABA能神經(jīng)功能、鈣離子拮抗劑等

3、內(nèi)分泌系統(tǒng)反應：長期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。4、過敏反應5、急性中毒：出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克，心肌損害、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應立即停藥，對癥處理。6、誘發(fā)癲癇、猝死等

患者，男，23歲，行為怪異，出現(xiàn)幻覺妄想1年入院。患者自幼少言寡語，交往少，脾氣暴躁，1年前因父親病故和失戀，開始失眠、呆滯，郁郁不樂，逐漸對社交、工作、勞動、生活和學習缺乏應有的要求，不主動與人來往，行為懶散，朋友和同學發(fā)現(xiàn)，患者的言語或書寫中，語句在方法結(jié)構(gòu)雖無異常，但語句、概念之間，或上下文之間缺乏內(nèi)在意義上