遺傳與腫瘤發(fā)生

關(guān)于遺傳與腫瘤發(fā)生腫瘤（Tumor）定義：泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(neoplasm)。tumor：

泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。

cancer：惡性腫瘤的總稱。

第2頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤會(huì)遺傳嗎？第3頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

種族

家族個(gè)體第一節(jié)腫瘤的遺傳現(xiàn)象第4頁,共90頁，2024年2月25日，星期天不同種族中腫瘤發(fā)病率的差異例如：鼻咽癌

中國人馬來人印度人

13.3:3:0.4

移居到美國的華人比美國人高34倍。松果體瘤日本比其他民族高十余倍。第5頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的發(fā)生存在著家族聚集現(xiàn)象，此現(xiàn)象表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。腫瘤的家族聚集現(xiàn)象第6頁,共90頁，2024年2月25日，星期天癌家族（cancerfamily）

一個(gè)家族的幾代中有多個(gè)成員患相同或不同器官的腫瘤。特點(diǎn)：

①腺癌；②發(fā)病年齡較早；③按AD方式進(jìn)行。第7頁,共90頁，2024年2月25日，星期天Lynch癌家族部分系譜圖典型的癌家族——G家族：歷經(jīng)80余年（1895~1976）共5次調(diào)查，傳7代共10個(gè)支系，842名后裔中有95名癌癥患者，分別為結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腺癌等。第8頁,共90頁，2024年2月25日，星期天家族性癌（familialcarcinoma）指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一類型的腫瘤。特點(diǎn)：①一般為較常見瘤；②家族聚集或易感性高；③患者一級親屬發(fā)病率高于一般人群3～4倍；④遺傳方式不明了。第9頁,共90頁，2024年2月25日，星期天家族性癌第10頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？

遺傳的只是對腫瘤的易感性。腫瘤的遺傳現(xiàn)象第11頁,共90頁，2024年2月25日，星期天一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德爾式遺傳方式傳遞，稱為遺傳性腫瘤。三種遺傳性腫瘤：1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2、腎母細(xì)胞瘤3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤遺傳性腫瘤第12頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000。臨床表現(xiàn)：

早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)第13頁,共90頁，2024年2月25日，星期天遺傳性家系散發(fā)性家系視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系第14頁,共90頁，2024年2月25日，星期天視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間早發(fā)晚發(fā)遺傳方式AD非AD發(fā)病部位雙側(cè)單側(cè)致病基因RB基因定位13q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤第15頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2、腎母細(xì)胞瘤（WT）

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，可分為遺傳型和非遺傳型。

第16頁,共90頁，2024年2月25日，星期天類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位致病基因WT基因定位11p13腎母細(xì)胞瘤第17頁,共90頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000，有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等。第18頁,共90頁，2024年2月25日，星期天類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位神經(jīng)母細(xì)胞瘤第19頁,共90頁，2024年2月25日，星期天遺傳突變散發(fā)性腫瘤不是從父母繼承而來環(huán)境致突變發(fā)病年齡寬遺傳性腫瘤由父母雙親傳給子女,出現(xiàn)在后代所有細(xì)胞中垂直傳遞發(fā)病較早致癌突變散發(fā)突變遺傳性腫瘤的發(fā)病機(jī)制第20頁,共90頁，2024年2月25日，星期天Knudson(1971)，連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤

二次突變理論（twomutationtheory)第21頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二次突變理論第22頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二次突變理論malignanttransformation二次突變理論第23頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的遺傳易感性

在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方式解釋，復(fù)雜的多基因基礎(chǔ)和環(huán)境因子共同作用，在決定腫瘤易患性上起重要作用，就是說上一代遺傳給下一代的只是對腫瘤的易感性，即易感基因。第24頁,共90頁，2024年2月25日，星期天染色體水平基因水平腫瘤的遺傳易感性

第25頁,共90頁，2024年2月25日，星期天染色體異常與腫瘤

?大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可見到染色體異常。?在一些染色體病患者中，某些腫瘤的發(fā)生率高于一般人群。第26頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤的染色體理論（Boveri假說）?

腫瘤的染色體理論認(rèn)為：腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞，染色體畸變使其成為有缺陷細(xì)胞，缺陷細(xì)胞再發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化成為腫瘤細(xì)胞。第27頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細(xì)胞的染色體畸變第28頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（一）染色體的數(shù)目畸變

超二倍體亞二倍體亞三倍體亞四倍體1.非整倍體2.異倍體實(shí)體瘤：多在三倍體左右胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞：可見到六、八倍體第29頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變

結(jié)構(gòu)畸變：

染色體裂隙、斷裂、缺失、各種易位、環(huán)狀染色體、雙微體、內(nèi)復(fù)制和雙著絲粒染色體等。第30頁,共90頁，2024年2月25日，星期天標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體（markerchromosome）：如果某一腫瘤的大部分細(xì)胞中都具有某種特定類型的畸變?nèi)旧w，這種畸變?nèi)旧w則成為標(biāo)記染色體。第31頁,共90頁，2024年2月25日，星期天特異性標(biāo)記染色體

(markerchromosome)特異性標(biāo)記染色體：是指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)記染色體，經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤細(xì)胞，對該腫瘤具有代表性，如：（1）慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）的Ph染色體（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色體第32頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（1）Ph染色體1960年，Nowell和Hungerford在CML患者的外周血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一條比22號染色體還小的近端著絲粒染色體，最初認(rèn)為是22號染色體的長臂缺失所致。第33頁,共90頁，2024年2月25日，星期天t(9;22)(q34;q11)Ph染色體

?1973年Rowley用顯帶技術(shù)證明Ph染色體是9號和22號的易位染色體，即t(9；22)(q34；q11)，導(dǎo)致9q+和22q-。?約95％的慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞攜有Ph染色體，所以Ph染色體是CML的特異性標(biāo)記染色體。第34頁,共90頁，2024年2月25日，星期天Ph染色體1第35頁,共90頁，2024年2月25日，星期天慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性第36頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?

Ph染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為Boveri的假說提供了主要的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而且首次證明了一種染色體畸變與一種腫瘤之間特定關(guān)系，故被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑。Ph染色體發(fā)現(xiàn)的意義第38頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)

見于75％的Burkitt淋巴瘤。第39頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)形成圖解第40頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體第41頁,共90頁，2024年2月25日，星期天染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤

由于DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，以體細(xì)胞染色體斷裂或重排為主要表現(xiàn)的疾病或綜合征稱為染色體不穩(wěn)定綜合征?；颊呔哂胁煌潭鹊囊谆紣盒阅[瘤的傾向。第42頁,共90頁，2024年2月25日，星期天1.臨床特征：Bloom綜合征（Bloom’ssyndrome,BS）

?

身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；?

面部暴露于日光的部位毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑皮疹；?多在30歲以前伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。第43頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

?

Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩(wěn)定性的遺傳學(xué)特征。

主要表現(xiàn)在：姐妹染色單體交換率增高微核率增高染色體結(jié)構(gòu)畸變增加

2.細(xì)胞遺傳學(xué)改變第44頁,共90頁，2024年2月25日，星期天指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換。可用差別顯色顯示。

?

正常細(xì)胞的SCE率＜10，Bloom綜合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。(1)姐妹染色單體交換率增高第45頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?

微核是位于細(xì)胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)含DNA，是無著絲粒的染色體斷片丟失在胞質(zhì)中形成的結(jié)構(gòu)。(2)微核（micronuclear）率增加第46頁,共90頁，2024年2月25日，星期天(3)染色體結(jié)構(gòu)畸變增加?

體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細(xì)胞株染色體易發(fā)生斷裂并形成結(jié)構(gòu)畸變，4％-27％的培養(yǎng)細(xì)胞中可以看到染色體斷裂和重排，如四射體。第47頁,共90頁，2024年2月25日，星期天染色體斷裂與重排

第48頁,共90頁，2024年2月25日，星期天姐妹染色單體交換律增高、微核率增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變增加的根本原因是染色體的斷裂。Bloom綜合征的發(fā)病機(jī)理第49頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?

Bloom綜合征是一種AR遺傳??；?

致病基因BLM定位在15q26.1；?

BLM基因突變→RecQDNA解鏈酶活性降低或缺乏，細(xì)胞表現(xiàn)為有絲分裂過程中的染色體重排增加，染色體錯(cuò)誤分離率升高，對DNA誘變劑敏感等。3.分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)第50頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)基因突變與腫瘤癌基因1腫瘤抑制基因

2腫瘤轉(zhuǎn)移基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因3第51頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)以及致瘤病毒體內(nèi)所固有的能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，它們一旦異?；罨隳艽偈谷嘶騽?dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。第52頁,共90頁，2024年2月25日，星期天癌基因

癌基因(oncogene)：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。

細(xì)胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所攜帶的、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因，稱為病毒癌基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在病毒癌基因的同源序列，這類基因被稱為細(xì)胞癌基因。正常細(xì)胞內(nèi)未被激活的癌基因稱為原癌基因(proto-oncogene)第53頁,共90頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)（1）廣泛存在于生物界。（2）進(jìn)化過程中，基因序列高度保守，作用通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；（3）存在于正常細(xì)胞對維持正常生理功能、調(diào)控細(xì)胞生長和分化起重要作用，是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。第54頁,共90頁，2024年2月25日，星期天生長因子生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子:SRC（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子:MYC(調(diào)節(jié)基因表達(dá)的核蛋白)程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子:BCL-2在正常細(xì)胞中是低表達(dá)細(xì)胞癌基因的分類第55頁,共90頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因DNA細(xì)胞分裂正?？刂普Ｔ鲋痴ＩL遺傳物質(zhì)變化細(xì)胞分裂失控過度增殖腫瘤病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子的插入第56頁,共90頁，2024年2月25日，星期天1、基因突變?

各種類型基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入，都能導(dǎo)致原癌基因表達(dá)異常，引起細(xì)胞癌變。

點(diǎn)突變對細(xì)胞癌變有始動(dòng)作用第57頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2、病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子，如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復(fù)序列（longterminalrepeat

sequence,LTR），也可被激活。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶長末端重復(fù)序列正常病毒基因癌基因雞肉瘤病毒（RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖第58頁,共90頁，2024年2月25日，星期天3、基因擴(kuò)增?

基因組內(nèi)原癌基因自身擴(kuò)增導(dǎo)致過度表達(dá)；由于相應(yīng)基因產(chǎn)物增加，使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。多見于癌腫的發(fā)展階段，而少見于始動(dòng)階段第59頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

由于癌基因擴(kuò)增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因此在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見到同源染色區(qū)或雙微體。由于癌基因擴(kuò)增使染色體的某一染色區(qū)域產(chǎn)生重復(fù)DNA片段，缺少正常深、淺染色區(qū)，也稱特殊的復(fù)制染色體區(qū)帶。同源染色區(qū)第60頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?

擴(kuò)增的重復(fù)DNA片段從染色體斷裂下來，因無著絲粒隨機(jī)釋放至胞漿，呈環(huán)狀，經(jīng)染色后成一對連在一起的雙點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)。雙微體第61頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?

染色體重排主要是染色體易位和插入，常導(dǎo)致原癌基因易位至一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件附近，或形成融合基因，使原來無活性或低表達(dá)的基因激活變?yōu)楦弑磉_(dá)，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。Ph染色體t(9q34；22q11)4.染色體重排第62頁,共90頁，2024年2月25日，星期天融合基因BCR-ABLq3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProteinBCRBCR第63頁,共90頁，2024年2月25日，星期天基因突變病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入基因擴(kuò)增染色體重排異常蛋白過量表達(dá)細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制第64頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（二）抑癌基因

(tumorsuppressorgene)

又稱腫瘤抑制基因，是一類存在于正常細(xì)胞中，與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長和分化的基因，是保護(hù)性基因，在正常情況下可抑制細(xì)胞的增殖。等位基因同時(shí)失活才顯現(xiàn)致癌作用。第65頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?

抑癌基因的概念是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的：正常細(xì)胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型②①正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞雜種細(xì)胞無腫瘤細(xì)胞表型融合抑癌基因第66頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?1986年首次發(fā)現(xiàn)了RB基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種腫瘤抑制基因。?腫瘤抑制基因的缺失或失活也導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

抑癌基因第67頁,共90頁，2024年2月25日，星期天G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRB蛋白prb110的作用機(jī)制1.

RB基因第68頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第69頁,共90頁，2024年2月25日，星期天RB基因功能失活機(jī)制①突變:如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的30％，此外還有剪接錯(cuò)誤、點(diǎn)突變及啟動(dòng)子區(qū)域小的缺失。②癌基因產(chǎn)物的結(jié)合:如SV40病毒大T抗原可以與prb110結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。第70頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2.

p53基因?

P53基因是涉及惡性腫瘤最多的一個(gè)基因，基因產(chǎn)物p53蛋白是一種腫瘤抑制物，四聚體結(jié)構(gòu)，在50%左右的惡性腫瘤中存在變異。?

P53基因定位于17p13.1，長20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為53kD。第71頁,共90頁，2024年2月25日，星期天?野生型p53蛋白是一種核磷蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞從G1→S期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長等。第72頁,共90頁，2024年2月25日，星期天P53基因功能失活機(jī)制

①P53基因突變:導(dǎo)致p53蛋白功能喪失。

②MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié):mdm2蛋白可與p53蛋白結(jié)合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。

③p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用:如SV40大T抗原可以和p53蛋白結(jié)合，抑制其功能活性并促進(jìn)其降解。

第73頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

原癌基因：獲得功能突變

抑癌基因：失去功能突變第74頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（三）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因

腫瘤轉(zhuǎn)移基因：也稱為腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：也稱為抗腫瘤轉(zhuǎn)移基因。第75頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說單克隆起源假說1二次突變學(xué)說2多步驟損傷學(xué)說3第76頁,共90頁，2024年2月25日，星期天一、腫瘤的單克隆起源假說單個(gè)體細(xì)胞基因突變致癌因子轉(zhuǎn)化前癌細(xì)胞發(fā)展為腫瘤細(xì)胞促癌因素第77頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤(細(xì)胞群)單克隆腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)克隆1克隆3克隆2異質(zhì)性多克隆增殖優(yōu)勢增殖劣勢增殖劣勢干系旁系旁系眾數(shù)發(fā)展不均衡第78頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細(xì)胞的多克隆性:由于內(nèi)外環(huán)境因素的影響，使同一腫瘤各細(xì)胞核型不完全相同,出現(xiàn)多克隆的異質(zhì)性。同一腫瘤的細(xì)胞染色體常有相同特點(diǎn)，表明它們是同一突變細(xì)胞的克隆。干系(stemline)旁系(sideline)眾數(shù)(modalnumber)：干系腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)。腫瘤細(xì)胞的單克隆性:

第79頁,共90頁，2024年2月25日，星期天①女性細(xì)胞失活X染色體可以通過葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)活性依賴的細(xì)胞染色驗(yàn)證。②通過這種染色技術(shù)檢測到，在一些女性惡性腫瘤的患者中，正常組織是有活性和失活的G6PD細(xì)胞的嵌合體。而腫瘤組織中的所有癌細(xì)胞都是失活X染色體的純合體，表明他們是單一細(xì)胞起源。腫瘤的單克隆起源假說的證據(jù)：女性X連鎖基因的分析第80頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二、Knudson的二次突變假說1971年AlfredKnudson在分析同一類癌癥的遺傳性和非遺傳性腫瘤之間的關(guān)系時(shí)，提出二次突變假說(two-hittheory)。第81頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二次突變假說的觀點(diǎn)

腫瘤的產(chǎn)生是由于體細(xì)胞先后產(chǎn)生了二次突變后的惡性轉(zhuǎn)化結(jié)果。惡性細(xì)胞