免疫聯(lián)合同步放化療治療局晚期非小細胞肺癌的臨床研究-課題

立項依據和研究內容：項目的立項依據1）研究意義和背景肺癌作為世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，治療效果差，死亡率高，我國發(fā)病率呈上升趨勢，在全球惡性腫瘤死亡率中排列首位[1]。2015年數據統(tǒng)計，我國約61萬人因肺癌死亡[2]，且WHO預測中國在2025年后新增肺癌病例大于100萬，嚴重影響我國人民身體健康[3]。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩種類型，其中非小細胞肺癌占絕大多數，約占80%，其臨床起病隱匿，確診時病期相對較晚，錯過根治手術最佳時期[4]。同步放化療(concurrentradiochemotherapy，CRCT)是近年發(fā)展起來的腫瘤綜合治療的新模式，其原理旨在強化局部病灶控制的同時兼顧到全身微小轉移病灶的治療。晚期非小細胞肺癌局部復發(fā)和遠處轉移仍是治療失敗的主要原因，為進一步提高局部晚期NSCLC治療效果，國內外對CRCT進行了廣泛的研究，Su[5]等研究結果均證實了IV期NSCLC同步放化療的療效確切，治療相關副反應可接受。長期以來，同步放化療是不可切除肺小細胞肺癌的標準治療模式，但近20年來同步放化療治療效果沒有顯著提高[6]，對同步放化療是否是晚期非小細胞肺癌的最佳治療爭議不斷，故其他治療聯(lián)合同步放化療成了國內外研究治療該類疾病熱點。近幾年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應用在晚期肺癌中的地位不斷提升，多項研究已證實免疫治療能夠使不同類型的肺癌患者獲益[7-9]。2018年我國國家管理藥品監(jiān)督局批準了多個免疫治療藥物應用于肺癌臨床治療。免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者的治療效果提升顯著，但總體有效率低，有數據顯示僅30%獲益[10]，故學者們建議免疫治療聯(lián)合其他治療擴展獲益人群范圍[11]。有學者研究結果表明免疫治療聯(lián)合同步放化療具有良好的抗腫瘤活性，并且具有可控的安全性[12]，總體來說患者對于聯(lián)合治療手段耐受性好，對于疾病的緩解、生命期的延長有益，因其研究數據相對較少，為晚期非小細胞肺癌患者的治療效果提出挑戰(zhàn)。故對免疫治療聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細胞肺癌的研究對于患者治療效果、預后、不良反應等具有重要意義。[1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics2009[J].CACancerJClin，2009,59(4):225-249.[2]吳書貴,鐘曉鳴.EGFR突變晚期非小細胞肺癌研究進展[J].實用癌癥雜志,2018,33(09):1561-1565.[3]莫敦昌，黃劍峰等.中晚期非小細胞肺癌患者同步放化療前后T細胞亞群表達差異分析及臨床意義[J].臨床醫(yī)藥文獻雜志，2019，6（18）:71-72.[4]饒明月（綜述），吳敬波（審校）.晚期NSCLC同步放化療和EGFR-TKI治療的臨床yanjiujinzn[J].西南軍醫(yī)，2014，（5）:565-568.DOI：10.3969/j.issn.1672-7193.2014.05.039.[5]SuSF,HuYX,OuyangWW,etal.Overallsurvivalandtoxicitiesregardingthoracicthree-dimensionalradiothera-pywithconcurrentchemotherapyforstageIVnon-smallcelllungcancer:resultsofaprospectivesingle-centerstudy[J].BMCCancer,2013,13:474.[6]李茹恬，朱正飛，王立峰等.放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療III期不可切除非小細胞肺癌研究進展[J].中華放射腫瘤學雜志，2019，28（11）:872-875.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2019.11.016.[7]ReckM,Rodriguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.UpdatedanalysisofKEYNOTE-024:Pembrolizumabversusplatinum-basedchemotherapyforadvancednon-small-celllungcancerwithpd-l1tumorproportionscoreof50%orgreater[J].JClinOncol,2019,37(7):537-546.[8]BorghaeiH,GettingerS,VokesEE,etal.Five-yearoutcomesfromtherandomized,phaseIIItrialsCheckMate017and057:Nivolumabversusdocetaxelinpreviouslytreatednon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2021,39(7):723-733.[9]RemonJ,AldeaM,BesseB,etal.Smallcelllungcaner:Aslightlylessorphandiseaseafterimmunotherapy[J].AnnOncol,2021,32(6):698-709.[10]王俊，王寶成.晚期非小細胞肺癌的免疫治療進展[J].醫(yī)藥導報，2018，37(5):542-546.[11]潘敏，趙爽，彭雪梅，等.免疫治療聯(lián)合化療在中晚期非小細胞肺癌治療中的應用效果研究[J].癌癥進展，2016，14(6):587-590.[12]LukeJJ,LemonsJM,KarrisonTG,etal.Safetyandclinicalactivityofpembrolizumabandmultisitestereotacticbodyradiotherapyinpatientswithadvancedsolidtumors[J].JClinOncol,2018,36(16):1611-1618.2、項目的研究目標、研究內容、研究方法以及擬解決的關鍵問題1）研究目標：通過免疫治療聯(lián)合同步放化療治療肺癌的研究，其治療效果與傳統(tǒng)同步放化療比較，了解其治療效果、不良反應等情況，擬找出更優(yōu)治療方案使局部晚期非小細胞肺癌患者獲益。2）研究內容、研究方法：1．本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，挑選我院2023年4月-2024年4月接受治療的晚期非小細胞肺癌患者60例作為研究對象。1.1入選標準：1）經病理學證實為非小細胞肺癌，按中國臨床腫瘤學會（CSCO）2022版，分期為IIIB期-IV期；2）一般情況良好，KPS評分70分以上；3）無手術、放化療、免疫治療絕對禁忌癥；4）預計生存期大于3月；5）基礎疾病穩(wěn)定，對治療不產生影響6）均自愿參加本研究；1.2排除標準：1）伴嚴重肝、腎、心功能障礙；2）骨髓合并骨髓抑制患者；3）其他基礎疾病不穩(wěn)定，需優(yōu)先處理患者；4）研究期間病情急劇變化，無法繼續(xù)參與研究者；2、將研究對象分成同步放化療組和免疫聯(lián)合組2.1同步放化療組：1）非腺癌非小細胞肺癌紫杉醇135mg/m2d1，奈達鉑75mg/m2d1，1周期21天；2）非鱗癌非小細胞肺癌培美曲塞500mg/m2d1,奈達鉑75mg/m2d1，1周期21天；同步放化療組在化療第一天開始放療，放療期間3周1次化療，直至放療結束后繼續(xù)，化療重復。照射方案：使用直線加速器6MV-X調強放射治療，放療照射野為腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計劃靶區(qū)（PTV），GTV指原發(fā)病灶及腫大淋巴結；CTV為GTV+8mm（腺癌）或6mm（鱗癌）再加上區(qū)域淋巴結引流區(qū)，PTV=CTV+6mm處方劑量為95%PTV接受劑量。原發(fā)病灶及累及野，放療劑量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期間若出現骨髓抑制等對癥處理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心臟V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。2.2免疫治療聯(lián)合組1）非腺癌非小細胞肺癌阿替利珠單抗1200mgd1,紫杉醇135mg/m2d2，奈達鉑75mg/m2d2，1周期21天；2）非鱗癌非小細胞肺癌阿替利珠單抗1200mgd1,,培美曲塞500mg/m2d2,奈達鉑75mg/m2d2，1周期21天；同步放化療組在化療第一天開始放療，放療期間3周1次化療，直至放療結束后繼續(xù)，免疫聯(lián)合化療重復。照射方案：使用直線加速器6MV-X調強放射治療，放療照射野為腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計劃靶區(qū)（PTV），GTV指原發(fā)病灶及腫大淋巴結；CTV為GTV+8mm（腺癌）或6mm（鱗癌）再加上區(qū)域淋巴結引流區(qū)，PTV=CTV+6mm處方劑量為95%PTV接受劑量。原發(fā)病灶及累及野，放療劑量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期間若出現骨髓抑制等對癥處理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心臟V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。3、觀察指標：觀察不良反應