高尿酸血癥與心腦血管事件

關(guān)于高尿酸血癥與心腦血管事件

尿酸的一般概念高尿酸血癥與心腦血管事件高尿酸血癥的治療科素亞治療高血壓病伴高尿酸血癥的臨床試驗第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天前言1951年Gertler等首次提出尿酸與CHD間可能存在相互作用近年，高尿酸血癥與心腦血管病之間的關(guān)系又成為新熱點大多研究支持高尿酸血癥作為心腦血管病的獨立危險因素第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑一是內(nèi)源性的，由核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80%。二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生。尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)、腎臟(2/3)排泄第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天人體尿酸來源外源性20%，來自富含嘌呤或核酸蛋白食物內(nèi)源性80%，核蛋白分解代謝產(chǎn)生高尿酸血癥發(fā)生主要為內(nèi)源性第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥

定義：男性：

390mol/L

女性：310mol/L高尿酸血癥為MS家族新成員影響因素：飲食、酒精攝入、運動、利尿劑

第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高血壓者血UA升高機制GFR重吸收腎小管排泌尿酸排泄Lactateketosis容量（利尿劑）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶Lactateketosis第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

尿酸的一般概念高尿酸血癥與心腦血管事件高尿酸血癥的治療科素亞治療高血壓病伴高尿酸血癥的臨床試驗第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天RiskFactorsinCardiovascularDisease

WHO/ISHGuidelines1999AgeGenderPre-existingCVDSmokingLipids/LipoproteinsObesityPhysicalActivitySocio-economicStatusEthnicityGeographicRegionSBPPulsePressureFibrinogenHomocysteineLevelLDLParticleSizeApolipoproteinsPlasmaReninActivityGeneticsUricAcid第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的流行病學(xué)

種族和地區(qū)發(fā)病的差異，我國成年人血尿酸低于歐美日水平，但此后的調(diào)查有增高傾勢。25-30%的高血壓病人伴高尿酸血癥。第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的常見相關(guān)因素肥胖高TG血癥老年種族IGT（IR）酒精利尿劑鉛中毒環(huán)孢霉素子癇腎衰第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥發(fā)生心腦血管及腎臟損傷的可能機理交感興奮高胰島素血癥腎臟對Na+尿酸處理異?！獕骸I血流↓尿酸排泄早期高血壓性腎小球硬化腎小管萎縮擴張慢性腎間質(zhì)損傷尿酸鹽沉積↑嘌呤氧化↑氧自由基↑LDL氧化↑血小板凝集

AT1受體激活慢性腎功能不全高血壓性血管損傷心腦血管并發(fā)癥原發(fā)性高血壓血尿酸水平↑第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸致病的可能機制通過激活RAS和NOS表達下調(diào)，引起高血壓、腎臟損害和纖維化促炎癥細胞因子產(chǎn)生；在粥樣硬化斑塊內(nèi)形成結(jié)晶、后者又促發(fā)局部炎癥和斑塊聚集；參與AS發(fā)生促進LDL氧化激活血小板，促進血栓形成第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥與高血壓（1）10年隨訪高血壓危險性增加10倍。Olivetti心臟研究：尿酸每增加1mg/dl、發(fā)生高血壓危險增加23%，基礎(chǔ)尿酸水平是高血壓發(fā)病最強獨立預(yù)測危險因素。第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天KaiserPermanentMultiphasicHealthCheckup研究：高血壓發(fā)病隨基礎(chǔ)尿酸增加而升高，第五分位組（

7mg/dl）較第一分位組（

4mg/dl）發(fā)生高血壓危險增加2.19

倍。高尿酸血癥與高血壓（2）第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天NhanesI：隨訪13.5年，每增加1mg/dl，心血管死亡增加1.48，其危險性相當(dāng)于膽固醇升高40-60mg/dl。NhanesⅢ：高尿酸血癥的HT者發(fā)生心腦事件危險性顯著升高，尿酸水平>6mg/dl是冠心病獨立危險因素。Chicago：高尿酸血癥與多種心血管病高死亡率相關(guān)。高尿酸血癥與其他心腦血管事件第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥與其他心腦血管事件SHEP：尿酸是老年ISH心血管事件的獨立危險因素利尿劑的治療導(dǎo)致的血尿酸上升降低了降壓治療的益處第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥與其他心腦血管事件

-與冠心病的關(guān)系（1）

研究對象：1017CAD（經(jīng)造影證實）隨訪：平均2.2年結(jié)果：血尿酸升高是冠心病死亡率的獨立危險因素Bickee等第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

高尿酸血癥與其他心腦血管事件

-與2型DM腦卒中的關(guān)系(1)

對象：1017例（M551，F(xiàn)466）2型DM病人，45－64歲隨訪：7年主要事件：31例致命性腦卒中；114例（M55，F(xiàn)59）發(fā)生致命或非致命腦卒中結(jié)論：高尿酸血癥是2型DM病人腦卒中強預(yù)測因子，其預(yù)測效應(yīng)獨立于其它危險因素第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天Joshua等提出血尿酸水平可作為判斷心衰預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。最近研究表明它還是腎臟疾病進展的獨立危險因素。高尿酸血癥與其他心腦血管事件

第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

尿酸的一般概念高尿酸血癥與心腦血管事件高尿酸血癥的治療科素亞治療高血壓病伴高尿酸血癥的臨床試驗第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天危險因素綜合評估重要性降壓相對獲益（事件減少百分比）在不同臨床試驗大致相同絕對獲益（預(yù)防并發(fā)癥例數(shù)）差別相當(dāng)大，可能與未糾正同存的危險因素有關(guān)。糾正同存的危險因素包括高尿酸血癥有助于進一步降低心血管并發(fā)癥，降低死亡率。第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天如何降低高血尿酸水平非藥物治療藥物治療尿酸合成抑制劑黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇，0.2bid促尿酸排泄丙磺舒0.25-0.5bid-tidARB-氯沙坦貝特類：力平脂蛋白結(jié)合率達99%，使血UA與血漿蛋白結(jié)合率降低，腎小球濾過和排泄增加其他：ACEI第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天濾過重吸收尿酸分泌水平尿酸重吸收水平50→4040→10CurrOpinNephrolHypertens.2002;11:475-82凈效應(yīng)－增加尿酸的排泄尿酸的腎臟處理及氯沙坦的作用機制LosLos第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦降尿酸機制以一價陰離子形式存在，填充UAT所需的電荷與尿酸競爭UAT，抑制了尿酸的重吸收，而其它的ARB以二價形式存在。第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

尿酸的一般概念高尿酸血癥與心腦血管事件高尿酸血癥的治療科素亞治療高血壓病伴高尿酸血癥的臨床試驗第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天科素亞治療國人原發(fā)性高血壓伴高尿酸血癥研究

UA研究協(xié)作組中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究背景高尿酸血癥與高血壓是原發(fā)性高血壓常見的代謝紊亂現(xiàn)象，在無并發(fā)癥的原發(fā)性高血壓病人中高尿酸血癥患病率約為25%-30%在無癥狀的高尿酸血癥患者10年隨訪中，發(fā)生高血壓的危險性較對照組增加10倍第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天Olivetti心臟研究：血清尿酸水平每增加1mg/dl，發(fā)生高血壓的危險增加23％，基礎(chǔ)血尿酸水平是高血壓發(fā)病的最強的獨立預(yù)報因子KaiserPermanentMultiphasicHealth

Checkup研究：高血壓發(fā)病隨基礎(chǔ)尿酸水平增加而升高，第五分位組（>7mg/dl）較第一分位組（<4mg/dl）發(fā)生高血壓的危險增加2.19倍第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天目前狀況高尿酸血癥可能是心血管疾病的一個獨立危險因子常用的六類抗高血壓藥物中尚無一種對尿酸代謝具有有益的作用氯沙坦具有促進尿酸排泄的作用，但尚無嚴格的臨床試驗驗證其對血尿酸水平的影響第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究目的觀察氯沙坦與伊貝沙坦對伴高尿酸血癥的輕、中度原發(fā)性高血壓患者血尿酸水平的影響比較氯沙坦與伊貝沙坦對伴高尿酸血癥的輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓療效觀察氯沙坦與伊貝沙坦對伴高尿酸血癥的輕、中度原發(fā)性高血壓患者血脂和血糖水平的影響第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計隨機、雙盲雙模擬、平行對照試驗試驗分四個階段：篩選期1周單盲安慰劑洗脫期2周治療期4周劑量調(diào)整期4周第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天入選標(biāo)準1-2級原發(fā)性高血壓患者（1999WHO標(biāo)準）

SBP140-159和/或DBP90-109mmHg男女不限，年齡

18歲高尿酸血癥男性：SUA

406

mol/l；女性

310

mol/l簽署知情同意書第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天排除標(biāo)準繼發(fā)性高血壓近期痛風(fēng)發(fā)作者及近2年內(nèi)曾患腎結(jié)石的患者近3月內(nèi)有充血性心力衰竭、腦卒中、TIA、不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死病史房顫、心動過緩（HR<50次/分）、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯（II、III度）其它嚴重心律失常肝、腎功能障礙（ALT

正常值的2倍，血肌酐

2mg/dl=176.8

mol/l）必須服用組胺H2拮抗劑、保鉀利尿劑、洋地黃藥物、非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥、血管舒緩素制劑及其他抗高血壓藥物的患者孕婦、哺乳婦女及今后半年內(nèi)可能妊娠的患者嗜酒、吸毒、精神異常及智力障礙者未被良好控制的糖尿?。崭寡?gt;11mmol/l）研究者認為不適合者第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

-2W04W8WLos50mg/d

Irb150mg/dLos100mg/d

Irb300mg/difBPnotwellcontrolled(SiDBP

90mmHgorSiSBP

140mmHg)placebo-3Wscreening試驗流程圖Los:氯沙坦；Irb:伊貝沙坦Randomize第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天觀察項目詢問病史、體格檢查血壓、心率觀察實驗室：測定篩選期、基線、4周末、8周末血清尿酸濃度測定基線、8周末血肝功能、肌酐、脂、糖、電解質(zhì)第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果篩選約600例病人351病人進入隨機（Los：176；Irb：175）325合格的病人完成試驗（Los：162；Irb：163）第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天CharacteristicsLosartanIrbesartanN162163Sex(Male/Female)94/6894/69Age(years)57.9

11.556.2

12.0Weight(kg)73.6

10.573.1

10.8BMI(kg/m2)26.6

2.9926.3

2.8SiSBPSiDBP151.4

11.1150.5

11.892.0

7.192.2

7.6Heartrate(bmp)73.8

7.175.26.9

Serumuricacid430.9

75.2430.5

84.6BS(mmol/l)5.6

1.15.6

1.2Tcho(mmol/l)5.4

1.15.4

1.0TG(mmol/l)2.0

1.21.9

1.1HDL(mmol/l)1.3

0.31.3

0.14SerumK+(mmol/l)4.2

0.44.3

0.4ValuesareexpressedasmeanSD,(p0.05)兩組基線特征比較Valuesareexpressedasmean

SD.Nosignificantdifferencewasfoundbetweenthetwotreatmentgroups(P>0.05).第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天Serumurate(

mol/L血清尿酸水平比較P<0.0001P=NSP<0.0001P<0.0001第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天血清尿酸水平變化比較

mol/l9080706050403020100Week4Week8TIMELosIrb

SUA

P<0.0001P<0.0001第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天SiSBP(mmHg)坐位收縮壓比較P<0.0001P<