固體藥物晶型轉化現(xiàn)象以及工藝控制方法

固體藥物晶型轉化現(xiàn)象以及工藝控制方法引言晶型現(xiàn)象在固體藥物中普遍存在，多晶型是影響固體藥物質量和療效的重要因素之一。物質的各晶型雖化學組成相同，熔融后的性質相同，但成晶狀態(tài)下卻在熔融、升華、動力學、穩(wěn)定性、溶解度、溶出度等方面不同，影響其穩(wěn)定性和生物利用度。因此，了解多晶型的轉變非常重要。產生原因晶體中藥物分子間的結合主要依靠分子間作用力(如：氫鍵、鹽鍵、配位鍵及范德華力等)，以此維系分子在空間的穩(wěn)定排列。固體藥物在結晶過程中因重結晶條件的變化，而產生其分子在晶胞中的對稱規(guī)律的不同，導致藥物分子之間、藥物分子與溶劑分子之間相互作用力或結合方式的不同，以及某些化合物的化學鍵旋轉、局部構象變化等等，這些因素均可使藥物的晶體出現(xiàn)兩種或兩種以上的空間群和晶胞參數(shù)，產生多晶型現(xiàn)象。應用范圍難溶性藥物比易溶性藥物多晶型對生物利用度的影響較大;固體或半固體制劑中多晶型對生物利用度的影響顯著有別于液體制劑，對固體藥物原料和制劑，應考慮晶型問題。研究內容討論固體原料藥藥物制劑在制備和貯存過程中轉晶現(xiàn)象，以及保持其穩(wěn)定性的工藝控制方法。研究內容晶型轉化機制晶型轉化方式引起晶型轉變的因素工藝流程選擇中轉化的預測與防止轉化機制主要是講動力學機制①固態(tài)相變：溫度、壓力和相對濕度等可影響固態(tài)相變的動力學性質，顆粒半徑、表面特征、粒度分布、輔料，雜質對固態(tài)相變的影響較大。轉化機制②熔化相變：若藥物熔點不高，加熱至熔點以上熔化，冷卻后形成另一種晶型化合物。該相轉化過程由產生晶核的相對速度、晶體生長和冷卻的速度決定。由于輔料雜質可能會產生晶核，所以相轉化過程也受雜質，輔料的影響。轉化機制③溶液相變：溶液相變存在于藥物完全或部分溶解于液體的過程及溶劑蒸發(fā)的過程中。當藥物溶解時，如濕法制粒中加水，鹽類藥物因溶解度較大，可部分溶解，蒸發(fā)溶劑后，可形成另一種晶型；若增加溶劑，可形成另一個物相。此機制的推動力是溶劑蒸發(fā)，但只有溶解的部分，才可發(fā)生相轉化，晶型在穩(wěn)念與亞穩(wěn)態(tài)間轉化。溶劑蒸發(fā)的快慢，決定了產生晶核的速率和結晶的增長速率，對于不溶解的藥物，少量可溶的或不溶的輔料或雜質會影響相轉化。④溶媒相變：溶媒相變存在于穩(wěn)態(tài)被部分或完全溶解的過程中，溶解度不同是主要的驅動力，轉化部分不僅限于溶解部分，只要有溶媒就會發(fā)生相轉化。此機制只能完成亞穩(wěn)態(tài)到穩(wěn)態(tài)的轉化。由3個連續(xù)的步驟組成，即亞穩(wěn)態(tài)相溶解，產生穩(wěn)態(tài)相晶核，穩(wěn)態(tài)相結晶增長與亞穩(wěn)態(tài)相的繼續(xù)溶解。藥物動力學性質受晶核形成和增長的影響，它反過來通過溶解度、溫度、接觸表積、攪拌、輔料／雜質、固體／溶劑比例、顆粒的大小影響晶核的形成及增長，這種相轉化過程中也存在各種相變。轉化方式根據(jù)轉變的速度和晶體結構改變的程度，其轉變方式可分為兩類：①位移性轉變（改造式轉變、高低溫轉變）：當兩個變體結構間差異較小，不需要破壞原有的鍵，只要質點從原先的位置稍作位移，就可從一種變體轉變?yōu)榱硪环N變體。轉變一般是可逆的。轉化方式②重建式轉變：當變體結構間差異較大，在轉變過程中需要首先破壞原變體的結構，包括鍵性，配位數(shù)及堆積方式等的變化，才能重新建立起新變體的晶體結構。這類轉變一般是不可逆的。轉化方式變體可逆轉變與不可逆轉變的原理:對于一個單元系統(tǒng)，各種變體的吉布斯自由能G均服從下列關系式：G＝U+pV–TS式中U為該變體的內能；p是平衡蒸氣壓，對于凝聚體系，p一般很?。籚是體積，晶型轉變時，體積變化一般不大；pV項常可忽略不計；T是絕對溫度；S是一定晶型的熵。絕對零度時，吉布斯自由能G基本由內能項決定。因此，可得：G＝U圖1具有可逆晶型轉變的某物質內能U與自由能G的關系

其中UL＞UⅡ＞UⅠ，SL＞SⅡ＞SⅠ對上述物質進行加熱或冷卻時,發(fā)生了如下的晶型轉變：晶型Ⅰ晶型Ⅱ液相。當晶型Ⅰ過熱（超過Ttr）而介穩(wěn)存在時，其自由能GⅠ的變化以虛線表示，同時，當液相過冷(低于TmⅡ)處于介穩(wěn)態(tài)時，其自由能GL曲線也以虛線表示；與GL和GⅠ有關的兩虛線交于TmⅠ，TmⅠ相當于晶型Ⅰ的熔點。圖1的特點是晶型轉變溫度Ttr低于兩種變體的熔點（TmⅠ和TmⅡ）。所以，轉變是可逆的圖2具有不可逆晶型轉變的某物質的內能U與自由能G的關系

其中UL＞UⅡ＞UⅠ，SL＞SⅡ＞SⅠ三種晶型相互轉變的過程可由下式表示：TmⅠ為晶型Ⅰ的熔點，TmⅡ相當于晶型Ⅱ的熔點。雖然在溫度軸上標出了晶型轉變溫度Ttr，但事實上是得不到的，因為晶體不可能在超過其熔點的溫度下發(fā)生晶型轉變。此圖的特點是晶型轉變溫度Ttr高于兩種變體的熔點（TmⅠ和TmⅡ）。所以轉變是不可逆的。藥物制備過程中引起晶型轉變的因素①溫度藥品經干燥或加熱滅菌等工藝條件處理時，當達到某一特定的轉變溫度，可能發(fā)生晶型轉變。②溶劑多晶型藥物的不同晶體可通過不同的溶劑、不同的結晶條件重結晶獲得。除重結晶時溶劑對晶型的影響外,在溶劑存在的制劑工藝過程,如濕法制粒等,也可產生多晶藥物的晶形轉變。引起晶型轉變的因素③熔融熔融藥物冷卻時，可能析出多晶型物，其多晶類型可因共融物和冷卻條件而異。④研磨研磨粉碎是制劑制備過程的重要手段，晶體藥物受壓后產生晶格缺陷有可能產生晶型轉變。⑤加入其他物質除溶劑化結晶外，在制劑生產過程中加入輔料，也可能改變藥物晶型。引起晶型轉變的因素⑥壓力

片劑壓片過程中，甚至紅外光譜壓片過程中，壓力均可能引起晶型的轉變。⑦混懸劑混懸型液體制劑在貯存過程中常常發(fā)生晶型轉變現(xiàn)象。⑧濕度

對于極易吸濕的晶型，微量的水分即可能引起晶型的轉變。工藝流程選擇中晶型轉化的預測與防止藥物的最初晶型與最終產品晶型相同時，需防止相轉化，即避免各種工藝流程，滯留熱，機械壓力與溶劑壓力，所以最好的方法是直接壓片，既無需溶解也無需過高的溫度。但直接壓片又不適用于所有的藥物，其中對水敏感的固體相最好選擇干法制粒或熔化制粒，如無水化合物生成水合物極快，工藝控制方法極少的水就可轉化；若擠壓力即可致使藥物相轉化，則可制成膠囊，而不壓成片劑。還要控制工藝流程的條件，對于水合物一定要控制臨界相對濕度、溫度、濕法制粒、干燥、研磨和干法制粒等時的條件；針對互變體系中的不同晶型，工藝流程溫度也需低于熔點。結語在制備特定劑型前對藥