藥物合成反應(yīng)課件

第一章鹵化反應(yīng)

HalogenationReaction

定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子中的性質(zhì)，同時(shí)能轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。如：制備藥物中間體糖皮質(zhì)激素醋酸可的松

制備具有不同生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物鹵化反應(yīng)的類型飽和烷烴不飽和烴芳香環(huán)上的鹵取代烯丙位、芐位上的鹵置換醛酮羰基α-位的鹵置換

羧酸羥基的鹵置換學(xué)習(xí)重點(diǎn)

1不飽和烴與鹵素加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)2次鹵酸（酯）和N-鹵代酰胺等于不飽和烴反應(yīng)的歷程、影響因素及其立體化學(xué)3鹵化烴對(duì)不飽和烴加成反應(yīng)的歷程及影響因素4烯丙位、芐位的鹵置換反應(yīng)所用的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素5芳香環(huán)的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素6醛酮羰基α-位的鹵置換反應(yīng)的反應(yīng)歷程及其影響因素7用于醇酚羥基的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程及影響因素8用于羧酸羥基的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點(diǎn)及使用條件第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)概述

加鹵素鹵內(nèi)酯化加鹵化氫加次鹵酸加硼烷

第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素

1X2對(duì)烯烴的加成

F＞

CI＞

Br＞

IF與不飽和烴反應(yīng)太劇烈

CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I(I2太貴，需用I2時(shí),，用NaI發(fā)生置換反應(yīng))

機(jī)理：親電加成溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素

機(jī)理

:第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素立體化學(xué)問題順式第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素立體化學(xué)問題第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素2、鹵素對(duì)炔加成

得反式二鹵烯烴第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)

機(jī)理實(shí)例三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)NBS英文名稱：N-Bromosuccinimide

別名：N-溴代琥珀酰亞胺。結(jié)構(gòu)式：NCSNBANCA第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)

1HX對(duì)烯烴的加成

四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)機(jī)理

反馬氏規(guī)則機(jī)理

第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對(duì)炔烴得加成

第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)五、硼烷的加成

五、硼烷的加成第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)

炔

烯丙位芐位一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)機(jī)理（自由基)

例第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）機(jī)理例二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)

游離基反應(yīng)促進(jìn)劑選擇性地對(duì)烷基取代較多的α-H進(jìn)行溴代第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)α,β不飽和酮四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

2醛α-H鹵代反應(yīng)2醛α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

1烯醇酯的鹵化反應(yīng)

1烯醇酯的鹵化反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

2烯醇硅醚鹵化反應(yīng)

2烯醇硅烷醚鹵化反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

2烯醇硅醚鹵化反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

2烯醇硅醚鹵化反應(yīng)

反應(yīng)機(jī)理

例第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

3烯胺鹵化

3烯胺鹵化第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

3烯胺鹵化

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)三、羧酸α-H鹵代反應(yīng)

叔丁酯是保護(hù)羧基的一種方法

三、羧酸α-H鹵代反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

1與HX反應(yīng)

HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯

一、醇的鹵置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

1與HX反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

2與氯化亞砜的反應(yīng)2與氯化亞砜的反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

2與氯化亞砜的反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

3與鹵代磷反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

3與鹵代磷反應(yīng)Ph3P催化鹵化機(jī)理優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和。

(PhO)3PICH3催化碘化機(jī)理：P由三價(jià)變?yōu)槲鍍r(jià)，此催化劑往往得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物

第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

3與鹵代磷反應(yīng)光學(xué)純度80%，得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物Ph3P/NBS對(duì)酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇進(jìn)行鹵代Ph3PX2，(PhO)3PICH3，Ph3P/NBS催化，得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物

第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

4與其它鹵化劑

選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH4與其它鹵化劑第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)

4與其它鹵化劑

第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)二、醚的鹵置換反應(yīng)二、醚的鹵置換反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換反應(yīng)-酰鹵的制備

1和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備1和鹵化磷、鹵化亞砜反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)

PCl5>PCl3>POCl3,SOCl2

苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基PCl5活性大，適用于具有吸電子基，芳酸或芳香多元醇的反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備

1和氯化磷、氯化亞砜的反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備

1和氯化磷、氯化亞砜的反應(yīng)POCl3

很少用在羧酸鹵化POCl3活性小與活性大的羧酸鹽反應(yīng)

第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備

2和草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)

2和草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)

第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備

2和草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)二羧酸脫羧鹵化（重金屬）

要求絕對(duì)無水

二羧酸脫羧鹵化第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)二羧酸脫羧鹵化（重金屬）第六節(jié)其它的鹵置換反應(yīng)一鹵化物鹵置換一鹵化物鹵置換定義：有機(jī)物分子中C、N、O被烴基取代的反應(yīng)

烴基：

飽和、不飽和、脂肪、芳香

分類1）按形成鍵的形式分類

C-OH（醇或酚羥基）

變?yōu)?OR醚

C-N(NH3)

變?yōu)椴⒅?、叔胺C-C分類2）按反應(yīng)歷程分類SN1

SN2

親電取代分類3）按烴化劑的種類分類鹵代烷

：RX最常用硫酸酯、

磺酸酯

醇

烯烴

環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化

CH2N2：很好的重氮化試劑

應(yīng)用

丁卡因藥效為普魯卡因的10倍

學(xué)習(xí)重點(diǎn)氧原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類、特點(diǎn)及應(yīng)用范圍氮原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類、特點(diǎn)及應(yīng)用范圍伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應(yīng))歷程、特點(diǎn)及影響因素

烯丙位、芐位、活性亞甲基化合物的C-烴化的反應(yīng)歷程及影響因素第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一

醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

1鹵代烷為烴化劑：第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化通式Williamson醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應(yīng)機(jī)理：SN1第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應(yīng)機(jī)理：SN2第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素b醇的影響

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素c催化劑d溶劑影響

催化劑:溶劑:過量醇

（即是溶質(zhì)又是溶劑）

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

副反應(yīng)a消除反應(yīng)

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

副反應(yīng)a消除反應(yīng)

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

2磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

2磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

反應(yīng)機(jī)理：a酸催化

R為供電子基或苯，在a處斷裂R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

反應(yīng)機(jī)理：b堿催化SN2雙分子親核取代，開環(huán)單一，立體位阻原因?yàn)橹?，反?yīng)發(fā)生在取代較少的碳原子上

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化實(shí)例

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化實(shí)例

4烯烴作為烴化劑醇對(duì)烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無極性基團(tuán)存在，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。吸電子基：實(shí)例：第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

醇：通常加酸作為催化劑，如H2SO4H3PO4TsOHHCl氣體第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化其它烴化劑：

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烴化試劑均可做酚的氧烴化試劑

鹵代烴第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化1鹵代烴、烯烴、硫酸酯烯烴硫酸酯第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化2其它烴化劑

（1）CH2N2

活性甲基化試劑

用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無其它副反應(yīng)，后處理簡(jiǎn)單室溫或低于室溫反應(yīng)，加熱易爆炸第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化2其它烴化劑

（2）ROH/DCCDCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

三多元酚的選擇性烴化

例

與鹵代烴反應(yīng)機(jī)理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化影響因素：

第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應(yīng)1伯胺的制備

1）應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

3）改良的Gabriel反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

4）Delepine反應(yīng)

第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

5）還原烴化

醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)

第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

特點(diǎn)

（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級(jí)脂肪醛與NH3

在H2/Ni條件下，得混合物（當(dāng)C>4，得伯胺，因?yàn)槲蛔璧挠绊懀?）反應(yīng)活性：醛>酮

脂肪族>芳香族

無立體位阻>有立體位阻（1）催化劑

第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

舉例第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化2仲胺的制備2仲胺的制備1）仲鹵代烴與NH3、伯胺反應(yīng)得仲胺2）還原烴化（芳香醛效果好）當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為2：1時(shí)，以蘭尼鎳為還原劑主要的仲胺

第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化3叔胺的制備3叔胺的制備1）仲胺與鹵代烴作用

2）

仲胺+1mol醛或酮還原烴化伯胺+2mol醛或酮還原烴化RX:烷基鹵代烴,環(huán)烷基鹵代烴芳環(huán):苯環(huán),芳雜環(huán)催化劑:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))1反應(yīng)式

1反應(yīng)式第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))2反應(yīng)機(jī)理

2反應(yīng)機(jī)理：C+離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻(1)RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當(dāng)R相同時(shí):RF>RCl>RBr>RI一般來說,鹵代芳烴不反應(yīng)b當(dāng)X相同時(shí)

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素3影響因素(2)芳烴的結(jié)構(gòu)a有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入一個(gè)烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻b多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素

(3)含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應(yīng)(4)催化劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素(5)溶劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素(1)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞

3時(shí),發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng),溫度升高,異構(gòu)化比例增加第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))4副反應(yīng)4副反應(yīng)第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))4副反應(yīng)(2)間位產(chǎn)物生成:當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個(gè)時(shí),除了正常的鄰、對(duì)位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例的間位產(chǎn)物。通常，較強(qiáng)烈的條件，即強(qiáng)催化劑，較長(zhǎng)時(shí)間，較高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。所以傅-克反應(yīng)時(shí)間不宜過長(zhǎng)，AlCl3用量不宜過大。第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))4副反應(yīng)舉例1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：（1）堿和溶劑的選擇a根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對(duì)于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化（2）引入烴基的順序a當(dāng)R=R‘時(shí),分步進(jìn)行b當(dāng)R≠R‘時(shí)，當(dāng)R、R‘

為伯鹵代烷，先大再小當(dāng)R、R‘

為仲鹵代烷，先伯后仲當(dāng)R、R＇

為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物見教材p89頁(yè)例子1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化（3）副反應(yīng)a脫鹵化氫的副反應(yīng)

b脫烷氧羰基的副反應(yīng)當(dāng)換成苯基時(shí)，反應(yīng)更易發(fā)生c生成醚的副反應(yīng)所以反應(yīng)不易使用過量的R’X2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化

(1)反應(yīng)式(2)機(jī)理(3)影響因素

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化aRXb羰基化合物i醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，但可采用烯胺法ii酯的α-C烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會(huì)發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng)

iii不對(duì)稱酮的α-烴化第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化B為動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快條件：非質(zhì)子溶劑、強(qiáng)堿、酮不過量A為熱力學(xué)控制產(chǎn)物原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加條件：質(zhì)子溶劑（有利于兩中間產(chǎn)物通過質(zhì)子交換平衡產(chǎn)物轉(zhuǎn)換）\或酮過量或采用較弱的堿BMichaelAddition/ConjugateAddition第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化(1)結(jié)構(gòu)

(2)制備：醛、酮+胺縮合

(3)性質(zhì)羰基α-C、β-C烯胺烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化3烯胺的烴化（4）影響因素優(yōu)點(diǎn)：①操作簡(jiǎn)單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，避免Aldol縮合③無多烴化產(chǎn)物，只有單烴化產(chǎn)物④不對(duì)稱酮進(jìn)行烴化時(shí)，取代產(chǎn)物發(fā)生在取代較少的c上第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化例例例例例exempleexempleexempleexempleexemple第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化127概述

1定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2分類：根據(jù)接受酰基原子的不同可分為：氧?；?、氮酰化、碳?；?意義：藥物本身有酰基；合成手段

128概述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭?29概述?；瘷C(jī)理酰化機(jī)理：加成-消除機(jī)理

L:加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性：若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。

誘導(dǎo)效應(yīng)：共軛效應(yīng)：

130概述

?；瘷C(jī)理：加成-消除機(jī)理

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，CI-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。∴

RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′

R:R帶吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng)R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行

131概述催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：132第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)133第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化1)羧酸為?；瘎?)羧酸為酰化劑提高收率:

加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應(yīng)物濃度(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）134第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎┐嫉慕Y(jié)構(gòu)對(duì)酰化反應(yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇135第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為酰化劑催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等136第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為酰化劑(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法137第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎├?38第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎?4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺139第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化1)羧酸為?；瘎?40第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化1)羧酸為?；瘎?）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）141第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化1)羧酸為?；瘎├?/p>

142第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎├烘?zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成

143第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為?；瘎?/p>

2)羧酸酯為?；瘎┧岽呋瘷C(jī)理：堿催化機(jī)理：144第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2)羧酸酯為?；瘎├乎ソ粨Q完成某些特殊的合成145第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為酰化劑例：局麻藥丁卡因

146第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為酰化劑例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

147第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2)羧酸酯為?；瘎├嚎鼓憠A藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成

148第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為酰化劑活性酯的應(yīng)用⑴羧酸硫醇酯

149第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為酰化劑活性酯的應(yīng)用

⑴羧酸硫醇酯

150第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為?；瘎隰人徇拎?51第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2)羧酸酯為?；瘎埕人崛趸锦?/p>

152第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為?；瘎荇人岙惐ィㄟm用于立體障礙大的羧酸）書上例子

153第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化3）酸酐為?；瘎?54第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為酰化劑①H+

催化②Lewis酸催化

155第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為?；瘎蹓A催化:無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機(jī)堿：吡啶，Et3N

156第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化）

157第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化）例

158第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為酰化劑混合酸酐的應(yīng)用②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

159第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為酰化劑混合酸酐的應(yīng)用其它

160第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為酰化劑例：合成維生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化劑

161第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化3）酸酐為?；瘎├烘?zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

162第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?）酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

163第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?）酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例

164第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)酰胺為酰化劑(活性酰胺)

165第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)酰胺為?；瘎?活性酰胺)

166第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)乙烯酮為?；瘎?乙?；?對(duì)于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法制備方法：

167第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)乙烯酮為?；瘎?乙?；?

168第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)乙烯酮為?；瘎?乙?；?

169第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

二酚的氧酰化用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯170第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

171第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

例

172第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

例

173第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨-N酰化比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣

一脂肪氨-N?；?74第二節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)

一脂肪氨-N?；?羧酸為?；瘎?/p>

1羧酸為?；瘎?/p>

175第二節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)

一脂肪氨-N?；?羧酸酯為酰化劑

2羧酸酯為?；瘎├?/p>

176第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨-N?；?羧酸酯為?；瘎?/p>

例

177第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨-N酰化3酸酐為?；瘎?/p>

3酸酐為酰化劑178第二節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)

一脂肪氨-N?；?酸酐為酰化劑

如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?79第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨-N?；?酰氯為酰化劑

例

4酰氯為?；瘎?80第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

二、芳胺N-?；?/p>

二、芳胺N-?；?81第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

二、芳胺N-?；?/p>

182第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)183第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)F-C反應(yīng)的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥羧酸、酯

184第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(yīng)

185第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)186第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)(2）被酰化物的影響（電效應(yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個(gè)?；螅狗辑h(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)

187第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(yīng)⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)

188第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(yīng)（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.189第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)在反應(yīng)過程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。此外?；煌谕榛牧硪粋€(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的

190第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化2Hoesch反應(yīng)（間接?；?2Hoesch反應(yīng)（間接酰化)酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用?91第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Hoesch反應(yīng)（間接?；?影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）192第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-酰化3Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)

最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）該反應(yīng)與Gattermann-Koch反應(yīng)不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。

3Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。

193第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化3Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)

194第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Vilsmelier反應(yīng)

機(jī)理4Vilsmelier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)195第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-酰化4Vilsmelier反應(yīng)

影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)酰化劑(3)催化劑（活化劑）

例

196第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化5Reimer-Tiemann反應(yīng)

5Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。

197第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-?；?Reimer-Tiemann反應(yīng)

例198第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

脂肪族碳199第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

二烯烴的C-?；⑾N的C-?；?00第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

二烯烴的C-?；?01第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

二烯烴的C-?；?02第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

1活性亞甲基化合物的C-酰化203第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-酰化1活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

204第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-酰化1活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

例：的制備205第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?酮及羧酸衍生物的α-C酰化2酮及羧酸衍生物的α-C?；?/p>

（1）a

Claisen反應(yīng)206第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?酮及羧酸衍生物的α-C酰化207第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-酰化2酮及羧酸衍生物的α-C?；绊懸蛩兀篿）ii)

208第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-酰化2酮及羧酸衍生物的α-C?；痠ii)酯的結(jié)構(gòu)的影響

不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α

-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α

-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

209第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-酰化2酮及羧酸衍生物的α-C?；?10第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?酮及羧酸衍生物的α-C?；罕交岫阴ィū桨捅韧字虚g體）的合成211第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-酰化2酮及羧酸衍生物的α-C?；?）b

Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）

212第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-?；?酮及羧酸衍生物的α-C?；?）酯與有α-C位氫的酮、腈的?；?13第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?酮及羧酸衍生物的α-C?；?14第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?酮及羧酸衍生物的α-C?；?15第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-?；?烯胺的C-?；┌返纳?16第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-?；?烯胺的C-酰化217第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

三羰基α位C-?；?烯胺的C-?；?18EndofChapter3219——引入永久性?；Ｊ呛铣稍S多藥物時(shí)常用的反應(yīng)（請(qǐng)記下）例1撲熱息痛（對(duì)羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過乙?；磻?yīng)縮合反應(yīng)：兩個(gè)分子作用，失去一個(gè)小分子，生成較大的分子。本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化

1Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成

β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）無機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理a：堿催化

H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理b：酸催化第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)a與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿））第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)b

烯胺法：（想讓哪位α-H活化就讓它與反應(yīng)）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prine）如果用HCl作催化劑則生成第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮機(jī)理（關(guān)鍵：如何來制造一個(gè)碳負(fù)離子）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的α-羥基酮,能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的α-羥基酮.如：第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化4Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。

第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化機(jī)理第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化應(yīng)用（書上P191維生素A例子自己看）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng))作用與意義第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

機(jī)理第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

影響因素:第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

例:第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

例第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

抗瘧疾藥常洛林第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

Mannich反應(yīng)改性聚丙烯酰胺陽(yáng)離子絮凝劑第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)芳烴的β-羥烷基化第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)不對(duì)稱酮的Micheal加成

第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting試劑Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFDMSO

堿：NaNH2RONan-BuLi第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)機(jī)理

第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

①酸性很強(qiáng)-活潑例：第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）通式：R1、R2最好有一個(gè)是芳基或是α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）機(jī)理:第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）例:第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)反應(yīng)物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團(tuán)的親雙烯體的活性高。如：第五章

重排反應(yīng)

定義:同一分子內(nèi)部一個(gè)原子重排到另一個(gè)原子,形成新分子。A:重排起點(diǎn)原子,B:重排終點(diǎn)原子,W:重排基團(tuán)分類:離子型機(jī)理（親核重排,親電重排）自由基重排

周環(huán)機(jī)理重排（σ-鍵遷移重排）第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

一、Wangner-Meerwein重排

醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)烯烴進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排發(fā)生的重排第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

1形成C+形式

(a)鹵代烴Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

2遷移基團(tuán)遷移順序

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

苯的遷移速度為甲基的3000倍

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

反應(yīng)實(shí)例

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

二

Pinacol

鄰二醇（或鄰二官能團(tuán)）合成酮的方法

機(jī)理:

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

1四取代乙二醇

(a)四個(gè)取代基相同,單一產(chǎn)物(b)對(duì)稱得單一產(chǎn)物第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

(C)

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

(d)

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

(e)

羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

Semipinacol重排

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮——

二苯乙醇酸型重排

三、二苯基乙二酮——二苯乙醇酸型重排

機(jī)理：第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

特點(diǎn)：①堿（無機(jī)堿醇溶液），若有機(jī)堿（CH3ONa,t-BuOK)得酯

②酮的結(jié)構(gòu)第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應(yīng)用實(shí)例：

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應(yīng)用實(shí)例：

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四

Favorski重排

四Favorski(法沃爾斯基）重排

α-基團(tuán)遷移到鹵素位置第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四

Favorskii重排

四Favorskii重排

機(jī)理:

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四

Favorski重排

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四

Favorski重排

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排

和Arndt-Eistert

Wolff（沃爾夫）重排Arndt-Eistertα-重氮酮重排成乙烯酮第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排

和Arndt-Eistert

阿恩特-埃斯特爾特（Arndt-Eistert）合成第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排

Arndt-Eistert

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排

Arndt-Eistert

Curtius（庫(kù)爾悌斯）

反應(yīng)

?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯

異氰酸酯水解則得到胺：

Curtius反應(yīng)

實(shí)例

Schmidt（施密特）反應(yīng)

羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強(qiáng)酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應(yīng)最為重要。羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann重排、Curtius反應(yīng)和相比，本反應(yīng)胺的收率較高。