左乙拉西坦-注射液(5ml)說(shuō)明書(shū)中文翻譯

左乙拉西坦-注射液(5ml)說(shuō)明書(shū)中文翻譯左乙拉西坦注射液說(shuō)明書(shū)參考譯文近期主要變更劑量與用法，部分性發(fā)作（2.6）警告與留意事項(xiàng)（5.1、5.2、5.3、5.4、5.7）適應(yīng)癥與應(yīng)用當(dāng)口服KEPPRA給藥短暫不行行時(shí)，KEPPRA注射液是抗癲癇藥物用于成人（≥16歲）以下發(fā)作類(lèi)型的協(xié)助治療：部分性發(fā)作（1.1）少年肌陣攣癲癇患者的肌陣攣性發(fā)作（1.2）原發(fā)性強(qiáng)直性癲癇發(fā)作（1.3）劑量與給藥方法KEPPRA注射液在運(yùn)用前用100mL可配伍稀釋劑稀釋?zhuān)巫?5min（2.1）。初始運(yùn)用KEPPRA（2.2）：部分性發(fā)作：1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），依據(jù)須要和耐受性每2周增加1000mg/d至最大舉薦日劑量3000mg/d。青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性發(fā)作：初始劑量1000mg/d（500mg，每天2次）。每2周增加劑量1000mg/d至舉薦日劑量為3000mg/d，尚未探討劑量低于3000mg/d的有效性。特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作：初始劑量1000mg/d（500mg，每天2次）。每2周增加劑量1000mg/d至舉薦日劑量3000mg/d，尚未探討劑量低于3000mg/d的有效性。替代治療（2.3）從口服KEPPRA轉(zhuǎn)向靜脈注射劑量：起先靜脈注射左乙拉西坦，總?cè)談┝亢皖l率與片劑相當(dāng)。在靜滴治療期結(jié)束時(shí)，患者可轉(zhuǎn)用KEPPRA口服給藥，日劑量和頻率與靜脈注射左乙拉西坦相當(dāng)。劑量說(shuō)明（2.5）、腎功能損害成人患者（2.6）和相容性和穩(wěn)定性（2.7）見(jiàn)全部處方信息。劑型和劑量500mg/5mL，一次性小瓶（3）。禁忌無(wú)警告與留意事項(xiàng)1精神病反應(yīng)：行為異樣包括精神病癥狀、自殺意念、易激、攻擊行為。監(jiān)測(cè)患者的精神病征兆和癥狀（5.1）。嗜睡和疲乏：監(jiān)測(cè)患者的這些癥狀，在未獲得充分的閱歷前勸說(shuō)患者不要駕駛汽車(chē)或操作機(jī)械（5.2）。撤藥痙攣：KEPPRA應(yīng)漸漸削減（5.5）。不良反應(yīng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（KEPPRA比勸慰劑的發(fā)生率≥5%）包括：嗜睡、無(wú)力、感染和眩暈（6.1）。特殊人群運(yùn)用妊娠：妊娠期間左乙拉西坦的血漿濃度可能下降，需親密監(jiān)測(cè)?；趧?dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致胚胎損害（5.7、8.1）。1適應(yīng)癥和應(yīng)用當(dāng)口服KEPPRA短暫不行行時(shí)，注射液可用于成人（16歲及以上）患者。1.1部分性發(fā)作KEPPRA用于成人癲癇患者部分性發(fā)作的協(xié)助治療。1.2青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作KEPPRA用于成人青少年期肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作的協(xié)助治療。1.3特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作KEPPRA用于成人特發(fā)性全身性癲癇患者的原發(fā)性全身性強(qiáng)直性陣攣癲癇發(fā)作的協(xié)助治療。2劑量和給藥方法2.1一般信息KEPPRA注射液僅用于靜滴，運(yùn)用前需稀釋。KEPPRA注射液（500mg/5mL）用可配伍稀釋劑稀釋至100mL[見(jiàn)劑量和給藥方法（2.7）]，靜脈靜滴15min。出現(xiàn)不溶性微粒或者變色后不能運(yùn)用。KEPPRA注射液小瓶?jī)?nèi)容物未運(yùn)用部分應(yīng)棄掉。2.2KEPPRA的運(yùn)用起先口服或靜脈注射KEPPRA無(wú)先后依次。部分性發(fā)作在口服左乙拉西坦的臨床試驗(yàn)中，日劑量分別為1000mg、2000mg和3000mg，每天2次均顯示有效性。雖然在一些探討中傾向于高劑量的反應(yīng)率更高[見(jiàn)臨床探討（14.1）]，2尚不清晰反應(yīng)率的增加是否與劑量增加一樣。起先日劑量1000mg/kg，每天2次（500mg，每天2次）。增加劑量（每2周增加1000mg/d）至最大舉薦日劑量3000mg。在一項(xiàng)開(kāi)放性標(biāo)簽探討中運(yùn)用劑量＞3000mg/d，周期≥6個(gè)月，尚無(wú)證據(jù)表明＞3000mg/d有更多的獲益。青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作起先治療劑量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次）。每2周增加1000mg/d至舉薦日劑量3000mg。尚未探討劑量＜3000mg/kg的有效性。特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作起先治療劑量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），每2周增加1000mg/d至舉薦日劑量3000mg。尚未充分探討劑量＜3000mg/d的有效性。2.3替代療法當(dāng)從口服轉(zhuǎn)為滴注時(shí)，起先靜滴日劑量和頻率與口服相當(dāng)，100mL配伍稀釋劑稀釋后應(yīng)靜滴給藥15min。2.4轉(zhuǎn)為口服劑量在靜脈滴注治療階段結(jié)束時(shí)，患者可運(yùn)用KEPPRA口服給藥，日劑量和頻率與注射給藥相當(dāng)。2.5劑量說(shuō)明KEPPRA注射劑僅用于靜滴，運(yùn)用前需稀釋。每1小瓶KEPPRA注射液含500mg左乙拉西坦（500mg/5mL）。劑量500mg、1000mg或1500mg的舉薦制備和給藥方法見(jiàn)表1。表1：KEPPRA注射液制備和給藥方法例如：制備劑量1000mg，用可配伍稀釋劑100mL稀釋10mLKEPPRA注射液[見(jiàn)劑量和給藥方法（2.7）]，靜脈滴注15min。2.6成人腎功能損害患者應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的腎功能狀態(tài)特性化給藥。舉薦劑量和調(diào)整方案見(jiàn)表2。為了計(jì)算腎功能患者的舉薦劑量，依據(jù)體表面積調(diào)整計(jì)算肌酐清除率。首先采納以下公式估算患者的肌酐清除率（CLcr，mL/min）：3CLcr[140年齡（歲）]體重（kg）0.85）72血清肌酐（mg/dL)CLcr按以下體表面積（BSA）進(jìn)行調(diào)整：CLcr（mL/min/1.73m2）CLcr（mL/min）1.732BSA（m)1透析后，舉薦補(bǔ)充劑量250mg～500mg。2.7相容性和穩(wěn)定性KEPPRA注射劑與以下稀釋劑及抗癲癇藥混合后貯藏于聚氯乙烯（PVC）袋中，室溫15～30℃（59～86?F）放置達(dá)24h，物理相容性和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。稀釋劑氯化鈉（0.9%）注射液，USP乳酸鈉林格注射液葡萄糖（5%）注射液，USP其他抗癲癇藥勞拉西泮地西泮丙戊酸鈉除以上所列抗癲癇藥物外，尚無(wú)KEPPRA注射劑與其他抗癲癇藥物之間的物理相容性數(shù)據(jù)。非口服藥物給藥前都應(yīng)用肉眼檢查不溶性微粒和變色現(xiàn)象。3劑型和劑量1小瓶KEPPRA注射液含左乙拉西坦500mg（500mg/5mL）。4禁忌無(wú)45警告與留意事項(xiàng)5.1精神病反應(yīng)KEPPRA導(dǎo)致一些患者行為異樣。在肌陣攣和原發(fā)性全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作探討中，行為異樣的發(fā)生率與成人部分性發(fā)作探討中的發(fā)生率具有可比性。非精神病行為癥狀（報(bào)道如攻擊、激烈、生氣、焦慮、情感淡漠、丟失人性、心情不穩(wěn)、敵意、易激怒和神經(jīng)質(zhì)）：KEPPRA治療的成人患者（13.3%），勸慰劑組（6.2%）。因行為不良事務(wù)而停止治療：KEPPRA治療的成人患者（1.7%），勸慰劑組（0.2%）；劑量削減：KEPPRA治療的成人患者（0.8%），勸慰劑組（0.5%）。精神病癥狀：KEPPRA治療的成人患者（1%），勸慰劑組（0.2%）。住院：KEPPRA治療的成人患者，2例患者因精神病住院（0.3%）并停止治療。2個(gè)事務(wù)，報(bào)道為精神病，第1周發(fā)生，1～2周內(nèi)停止治療。需監(jiān)測(cè)以上精神病征兆和癥狀。5.2嗜睡和疲乏KEPPRA導(dǎo)致一些患者嗜睡和疲乏。以下嗜睡和疲乏的發(fā)生率來(lái)自于成人部分性發(fā)作比照探討?？傊?，肌陣攣和原發(fā)性強(qiáng)直性探討中嗜睡和疲乏的發(fā)生率與成人部分性發(fā)作探討中的發(fā)生率具有可比性。在部分性發(fā)作的癲癇成人患者的比照探討中，報(bào)道嗜睡，左乙拉西坦治療相關(guān)的患者14.8%，勸慰劑組8.4%。劑量達(dá)3000mg/kg無(wú)明顯的劑量反應(yīng)。探討中無(wú)滴定劑量，服用4000mg/kg的患者，約45%報(bào)道嗜睡。嚴(yán)峻嗜睡，治療組0.3%，勸慰劑組0%。因嗜睡停止治療的患者，左乙拉西坦組約3%，勸慰劑組0.7%。因嗜睡劑量削減的患者，治療組1.4%，勸慰劑組0.9%。因嗜睡住院的患者，治療組0.3%。在部分性發(fā)作的癲癇成人患者的比照試驗(yàn)中，報(bào)道疲乏：治療組14.7%，勸慰劑組9.1%。因疲乏停止治療：治療組0.8%，勸慰劑組0.5%。因疲乏削減劑量：治療組0.5%，勸慰劑組0.2%。治療的前4周最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡和疲乏。需監(jiān)測(cè)患者的這些征兆和癥狀，在未充分獲得關(guān)于左乙拉西坦是否會(huì)影響患者開(kāi)車(chē)或操作機(jī)械設(shè)備的實(shí)力的閱歷前，建議患者不要開(kāi)車(chē)或操作機(jī)械設(shè)備。5.3嚴(yán)峻皮膚病反應(yīng)已有患者報(bào)道運(yùn)用左乙拉西坦治療發(fā)生嚴(yán)峻皮膚病反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。起先的中位時(shí)間14～17天，均在起先治療后至少4個(gè)月才報(bào)道。也有重新運(yùn)用左乙拉西坦后嚴(yán)峻皮膚反應(yīng)復(fù)發(fā)的報(bào)道。當(dāng)出現(xiàn)一個(gè)疹時(shí)，除非與藥物無(wú)關(guān)，否則停止運(yùn)用左乙拉西坦。假如表明為SJS/TEN的征兆或5癥狀時(shí)，不得重新運(yùn)用該藥物并考慮其他治療方法。5.4協(xié)調(diào)困難協(xié)調(diào)困難（報(bào)道如共濟(jì)失調(diào)、異樣步態(tài)或動(dòng)作失調(diào)）僅在部分性發(fā)作的成人患者的探討中視察到，左乙拉西坦組3.4%，勸慰劑組1.6%。在比照試驗(yàn)中，因共濟(jì)失調(diào)停止治療：左乙拉西坦組0.4%，勸慰劑組0%；因協(xié)調(diào)困難削減劑量：治療組（0.7%）和勸慰劑組（0.2%）其中治療組的一例患者因以往的共濟(jì)失調(diào)惡化而住院治療。這些事務(wù)為治療前4周內(nèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。需監(jiān)測(cè)患者的這些征兆和癥狀，在充分未獲得關(guān)于左乙拉西坦是否會(huì)影響患者開(kāi)車(chē)或操作機(jī)械設(shè)備的實(shí)力的閱歷前，建議患者不要開(kāi)車(chē)或操作機(jī)械設(shè)備。5.5撤藥痙攣抗癲癇藥物，包括KEPPRA，需漸漸削減以削減增加發(fā)作頻率的可能性。5.6血液學(xué)異樣部分性發(fā)作在比照臨床探討中，與勸慰劑比，可見(jiàn)左乙拉西坦治療患者的總平均RBC數(shù)（0.03x106/mm3）、平均血紅蛋白（0.09g/dL）和平均血細(xì)胞比容（0.38%）微量削減，但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WBC顯著降低（≤2.8x109/L），左乙拉西坦組（3.2%），勸慰劑組（1.8%）；中性白細(xì)胞數(shù)顯著降低（≤1.0x109/L），至少有一個(gè)可能的意義，左乙拉西坦組（2.4%），勸慰劑組（1.4%）。左乙拉西坦治療的患者中性粒細(xì)胞數(shù)低，接著治療除1例外其余均上升或達(dá)基線值，無(wú)患者因繼發(fā)于中性粒細(xì)胞少而停止治療。青少年肌陣攣性癲癇雖然JME患者無(wú)顯著的血液學(xué)異樣，但患者數(shù)量有限得出試驗(yàn)性結(jié)論。認(rèn)為來(lái)源于部分性發(fā)作患者的數(shù)據(jù)與JME患者相關(guān)。5.7妊娠期間限制發(fā)作妊娠期間的生理變更可漸漸降低左乙拉西坦的血漿水平，妊娠晚期降低尤為顯著。妊娠期間需當(dāng)心監(jiān)測(cè)，假如在妊娠期間劑量發(fā)生變更時(shí)，產(chǎn)后期應(yīng)接著親密監(jiān)測(cè)。6不良反應(yīng)以下不良反應(yīng)在其他章節(jié)有具體探討：?精神病反應(yīng)[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.1）]?嗜睡和疲乏[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.2）]?嚴(yán)峻皮膚病反應(yīng)[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.3）]?協(xié)調(diào)困難[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.4）]6?撤藥痙攣[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.5）]?血液學(xué)異樣[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.6）]?妊娠期間限制發(fā)作[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.7）]6.1臨床閱歷由于臨床試驗(yàn)是在一個(gè)變更的條件下進(jìn)行的，藥物臨床試驗(yàn)中視察的不良反應(yīng)發(fā)生率不能干脆與其他藥物臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，它可能不能反映實(shí)際中藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。KEPPRA注射劑的不良反應(yīng)包含KEPPRA片劑和口服液報(bào)道的全部不良反應(yīng)。靜脈注射KEPPRA的劑量（滴注15min）與口服KEPPRA的劑量相當(dāng)，兩者的Cmax、Cmin和全身暴露量也相當(dāng)。處方醫(yī)師需留意以下表格所列不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括KEPPRA作為AED治療的協(xié)助藥物時(shí)，在常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中，患者特征及其他因素可能都不同于臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的，因此醫(yī)師不能預(yù)料不良反應(yīng)的發(fā)生率。同樣地，所引用的頻率不能干脆與其他臨床監(jiān)測(cè)到的數(shù)據(jù)相比較，因?yàn)槠渌R床監(jiān)測(cè)中涉及到治療、運(yùn)用和探討對(duì)象都不同。盡管如此，在種群探討中，這些數(shù)據(jù)仍可以作為處方醫(yī)師評(píng)估藥物或非藥物與不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)性的一個(gè)依據(jù)。部分性發(fā)作在部分性發(fā)作的成人患者服用KEPPRA片劑的比照臨床探討中，患者合用KEPPRA與其他AEDs，最常見(jiàn)且發(fā)生率高于勸慰劑的不良反應(yīng)：嗜睡、疲乏、感染和眩暈。部分性發(fā)作的成人患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、嗜睡和眩暈，主要發(fā)生在治療的前4周內(nèi)。表4列出了在勸慰劑比照探討中，運(yùn)用左乙拉西坦片治療的成人癲癇患者，發(fā)生率至少為1%且高于勸慰劑組的不良反應(yīng)。在這些探討中，左乙拉西坦或勸慰劑作為AED治療的協(xié)助藥物，不良反應(yīng)常為輕中度。表4：在成人部分性發(fā)作的勸慰劑比照、添加探討中（KEPPRA組的不良反應(yīng)發(fā)生率至少為1%且高于勸慰劑）的不良反應(yīng)發(fā)生率（%）7在服用KEPPRA片劑的成人比照臨床探討中，因不良反應(yīng)停止治療或削減劑量：KEPPRA（15%），勸慰劑（12%）。停止或削減劑量最常見(jiàn)（＞1%），且KEPPRA組高于勸慰劑組的不良反應(yīng)見(jiàn)表5。表5：在成人部分性發(fā)作的勸慰劑比照探討中，導(dǎo)致停止或削減劑量且KEPPRA組高于勸慰劑的不良反應(yīng)肌陣攣性癲癇發(fā)作由于本探討患者數(shù)量很小，本探討的不良反應(yīng)不同于部分性發(fā)作患者所見(jiàn)的類(lèi)型，但預(yù)料JME患者的不良反應(yīng)類(lèi)型本質(zhì)上與部分性發(fā)作的患者相同。在肌陣攣性發(fā)作的患者服用KEPPRA片劑的比照臨床探討中，KEPPRA合并其它8AEDs的最常見(jiàn)且高于勸慰劑的不良反應(yīng)：嗜睡，頸痛和咽炎。表6列出了肌陣攣性癲癇發(fā)作的少年肌陣攣性癲癇患者運(yùn)用KEPPRA片治療的不良反應(yīng)，發(fā)生率至少5%且高于勸慰劑組。本探討中，左乙拉西坦或勸慰劑作為AED治療的協(xié)助藥物，不良反應(yīng)常為輕中度。表6：在肌陣攣性癲癇發(fā)作的勸慰劑比照、添加探討中（KEPPRA組的不良反應(yīng)發(fā)生率至少為5%且高于勸慰劑）的不良反應(yīng)發(fā)生率（%）在服用KEPPRA片劑的勸慰劑比照探討中，因不良反應(yīng)停止或削減劑量：KEPPRA（8%），勸慰劑（2%）。導(dǎo)致停止或削減劑量且發(fā)生率高于勸慰劑的不良反應(yīng)見(jiàn)表7。表7：在肌陣攣性癲癇發(fā)作的勸慰劑比照探討中，導(dǎo)致停止或削減劑量且KEPPRA組高于勸慰劑的不良反應(yīng)特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作由于本探討患者數(shù)量很小，不良反應(yīng)不同于部分性發(fā)作患者所見(jiàn)的類(lèi)型。預(yù)料PGTC發(fā)作的患者的不良反應(yīng)類(lèi)型本質(zhì)上與部分性發(fā)作的患者相同。9比照臨床探討包括4歲及以上特發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣（PGTC）發(fā)作患者，左乙拉西坦聯(lián)合其它AEDs，最常見(jiàn)且高于勸慰劑組的不良反應(yīng)是鼻咽炎。表8列出了左乙拉西坦治療特發(fā)性全身性癲癇發(fā)作患者的PGTC發(fā)作的發(fā)生率≥5%且高于勸慰劑組的不良反應(yīng)。本探討中，左乙拉西坦或勸慰劑作為AED治療的協(xié)助藥物，不良反應(yīng)常為輕中度。表8：在4歲及以上PGTC發(fā)作的勸慰劑比照添加探討中（不良反應(yīng)發(fā)生率至少為5%，且高于勸慰劑組）在勸慰劑比照探討中，因不良反應(yīng)停止治療或削減劑量：KEPPRA（5%），勸慰劑（8%）。本探討小而不能精確描述可能導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)的特征，預(yù)料導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)可能與其他癲癇試驗(yàn)相像（見(jiàn)表5和7）。另外，以下為其他限制良好的KEPPRA成人探討中所見(jiàn)的不良反應(yīng)：平衡障礙、留意力的干擾、濕疹、記憶缺陷、肌痛和視覺(jué)模糊。性別、年齡和種族左乙拉西坦在男性和女性中的全部不良反應(yīng)相像，沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持不良反應(yīng)的分布與種屬和年齡有關(guān)。6.2上市后的閱歷以下為左乙拉西坦上市后的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)來(lái)自不確定人群大小的自發(fā)報(bào)告，因此也不大可能評(píng)估其發(fā)生頻率或確定與藥物的相關(guān)性。除上述列出的不良反應(yīng)[見(jiàn)不良反應(yīng)（6.1）]外，以下不良反應(yīng)均為上市后全球所報(bào)道的，依次為：肝功能測(cè)試異樣、舞蹈徐動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙、多形性紅斑、肝功能衰弱、肝炎、低鈉血癥、白細(xì)胞削減、肌無(wú)力、中性粒細(xì)胞削減、胰腺炎、全血細(xì)胞削減（經(jīng)鑒定一些病例為骨髓抑制）、驚恐發(fā)作、血小板削減和體重降低，也有報(bào)道脫發(fā)，大多數(shù)不良反應(yīng)停止運(yùn)用左乙拉西坦后復(fù)原。7藥物相互作用左乙拉西坦及其主要代謝物與其它經(jīng)肝酶P450亞型、環(huán)氧物酶、UDP-葡萄苷酸化10酶、pg蛋白或腎小管分泌的藥物合用，無(wú)明顯的藥代學(xué)相互作用[見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12.3）]。8特殊人群8.1妊娠妊娠期間KEPPRA水平可能降低[見(jiàn)警告與留意事項(xiàng)（5.7）]。妊娠分類(lèi)C在妊娠婦女中尚無(wú)足夠且限制良好的探討，在動(dòng)物探討中，左乙拉西坦具有顯著的發(fā)育毒性，包括致畸作用，劑量與人體治療劑量相像或更高。妊娠期間，僅當(dāng)對(duì)胎兒的潛在獲益高于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)運(yùn)用左乙拉西坦。雌性大鼠妊娠和哺乳期間，賜予左乙拉西坦劑量≥350mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于人體最大舉薦劑量3000mg[MRHD]），增加幼崽骨骼畸形和后代誕生前或誕生后的智力發(fā)育遲緩的幾率，劑量為1800mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）增加幼崽死亡率和后代行為變更。劑量為70mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的0.2倍）對(duì)發(fā)育無(wú)影響。該探討所用劑量對(duì)母體無(wú)明顯毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，左乙拉西坦的劑量≥600mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍），可見(jiàn)胚胎—胎仔死亡率增加和胎仔骨骼異樣發(fā)生，劑量為1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見(jiàn)母體毒性。劑量為200mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD）對(duì)發(fā)育無(wú)影響。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍），可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。劑量為1200mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍）對(duì)發(fā)育無(wú)影響，本探討未見(jiàn)母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個(gè)哺乳期給藥，劑量達(dá)1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）對(duì)發(fā)育和母體無(wú)不良影響。妊娠登記為供應(yīng)更多關(guān)于妊娠婦女子宮暴露于左乙拉西坦的信息，要求醫(yī)師舉薦妊娠患者服用KEPPRA入組NAAED妊娠登記系統(tǒng)，電話（888）233-2334進(jìn)行登記。為獲得更多關(guān)于左乙拉西坦對(duì)孕婦的平安及其以后健康的影響的資料，UCB公司建立了KEPPRA妊娠登記系統(tǒng)。為確保海外患者可以登錄該系統(tǒng)，患者或者其護(hù)理人員皆可通過(guò)撥打免稅電話（888）537-7734進(jìn)行登記。8.2陣痛和分娩尚不清晰左乙拉西坦對(duì)陣痛和分娩的影響。8.3哺乳左乙拉西坦可分泌到人體乳汁中。由于左乙拉西坦對(duì)哺乳嬰兒存在潛在嚴(yán)峻不良反11應(yīng)，需權(quán)衡利弊停止哺乳或停止用藥，特殊要考慮藥物對(duì)母親的重要性。8.4兒童患者尚未確定左乙拉西坦注射液對(duì)16歲以下患者的平安性和有效性。8.5老年患者左乙拉西坦臨床探討的全部患者，其中347例患者為65歲及以上。老年個(gè)體與年輕個(gè)體之間的平安性無(wú)差異。在癲癇比照探討中，由于老年患者數(shù)量少，不能充分評(píng)估左乙拉西坦對(duì)這些患者的有效性。左乙拉西坦經(jīng)腎臟排泄，該藥物對(duì)腎功能損害患者的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能更大。由于老年患者腎功能降低的可能性更大，因此選擇劑量時(shí)需當(dāng)心謹(jǐn)慎，并細(xì)致監(jiān)測(cè)腎功能[見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12.3）]。8.6腎功能損害患者左乙拉西坦在腎功能損害患者的清除率下降，且與肌酐清除率相關(guān)[見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12.3）]。舉薦腎功能損害患者調(diào)整劑量，透析后要補(bǔ)充劑量[見(jiàn)劑量與給藥方法（2.6）]。10過(guò)量10.1人體急性過(guò)量的征兆、癥狀和試驗(yàn)室檢查結(jié)果在臨床進(jìn)展探討中，已知口服左乙拉西坦最高劑量為6000mg/d，除嗜睡外，無(wú)其他不良反應(yīng)。上市后過(guò)量運(yùn)用左乙拉西坦可見(jiàn)嗜睡、激怒、攻擊、意識(shí)壓抑、呼吸抑制和昏迷的病例。10.2過(guò)量管理過(guò)量服用KEPPRA后沒(méi)有特異性解毒劑，假如有說(shuō)明，不汲取的藥物應(yīng)當(dāng)通過(guò)嘔吐或者洗胃來(lái)清除，一般在服用藥物之前都應(yīng)當(dāng)閱讀留意事項(xiàng)。一般支持療法包括生命體征的監(jiān)測(cè)以及患者臨床狀態(tài)的視察。當(dāng)過(guò)量服用KEPPRA時(shí)，要與毒藥限制認(rèn)證中心聯(lián)系并獲得藥物過(guò)量管理的最新信息。10.3血液透析在標(biāo)準(zhǔn)透析過(guò)程中清除了左乙拉西坦（4h約50%），因此可以考慮用于藥物過(guò)量的病例。雖然透析尚未用于過(guò)量病例，但它可通過(guò)患者的臨床狀況或腎功能?chē)?yán)峻損害的患者表明。11性狀KEPPRA注射劑是一種用于靜脈注射的無(wú)色無(wú)菌澄清的抗癲癇液體制劑（100mg/mL）。左乙拉西坦是單一對(duì)映異構(gòu)體，化學(xué)名稱(chēng)：（-）-（S）-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21。左乙拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)12無(wú)關(guān)，結(jié)構(gòu)式如下：左乙拉西坦為白色至類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，微臭，苦味。極易溶于水（104.0g/100mL）。易溶于氯仿（65.3g/100mL）及甲醇（53.6g/100mL），溶于乙醇（16.5g/100mL），略溶于乙腈（5.7g/100mL），幾乎不溶于正己烷。1mLKEPPRA注射液含100mg左乙拉西坦，一次性運(yùn)用的5mL小瓶中含500mg左乙拉西坦、注射用水、45mg氯化鈉、冰醋酸和8.2mg三水合醋酸鈉緩沖溶液，pH約為5.5。KEPPRA注射劑靜脈滴注前必需稀釋[見(jiàn)劑量與給藥方法（2.1）]。12臨床藥理學(xué)12.1作用機(jī)制尚不清晰左乙拉西坦準(zhǔn)確的作用機(jī)制，在多個(gè)癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中評(píng)估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對(duì)電流或多種化學(xué)驚厥劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無(wú)抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱的活性。但對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作視察到愛(ài)護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能仿照一些人伴繼發(fā)性全身發(fā)作的困難部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對(duì)困難部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定癲癇的預(yù)料價(jià)值尚不明確。體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示：左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常的神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高達(dá)10μM時(shí)，對(duì)多種已知受體無(wú)親和力，如苯并二氮卓類(lèi)、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和其次信使系統(tǒng)。另外，體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)源電壓門(mén)控的鈉離子通道或T-型鈣電流無(wú)影響，左乙拉西坦并不干脆易化GABA能神經(jīng)傳遞，但體外探討顯示左乙拉西坦對(duì)培育的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門(mén)控電流負(fù)調(diào)控活性有對(duì)抗作用，并部分抑制神經(jīng)元N-型鈣電流。在大鼠腦組織中發(fā)覺(jué)左乙拉西坦可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該結(jié)合位點(diǎn)為突觸小泡蛋白SV2A，SV2A參加小泡胞吞作用的調(diào)控。雖然左乙拉西坦結(jié)合到突觸小泡蛋白SV2A的分子意義尚不清晰，但左乙拉西坦及其相關(guān)類(lèi)似物對(duì)SV2A的親和力有強(qiáng)弱之分，在聽(tīng)覺(jué)性發(fā)作小鼠中，與其發(fā)揮抗發(fā)作效能的實(shí)力有相關(guān)性，表明左乙拉西坦的抗癲癇作用機(jī)制可能與SV2A蛋白的相互作用有關(guān)。1312.2藥效動(dòng)力學(xué)對(duì)QTc間期的影響在52例健康志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲陽(yáng)性比照（莫西沙星400mg）和勸慰劑比照交叉探討（1000mg或5000mg）中評(píng)估了KEPPRA對(duì)QTc延長(zhǎng)的影響。經(jīng)最大的勸慰劑調(diào)整以及基線校正的QTc，90%CI上限低于10ms，因此，沒(méi)有證據(jù)表明本品顯著延長(zhǎng)QTc。12.3藥代動(dòng)力學(xué)劑量相當(dāng)?shù)淖笠依魈棺⑸湟海o滴15min）和口服左乙拉西坦，Cmax、Cmin和全身暴露量相當(dāng)。左乙拉西坦的藥動(dòng)學(xué)探討包括健康成年個(gè)體、成人和兒童癲癇患者、老年患者及腎功能和肝功能損害患者。概述口服左乙拉西坦后快速幾乎完全汲取，左乙拉西坦注射液和片劑生物等效。左乙拉西坦呈線性代謝和非時(shí)變性，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。左乙拉西坦與血漿蛋白結(jié)合率低（＜10%），分布容積接近于體液。66%的藥物以原型經(jīng)腎臟排泄，主要代謝途徑是通過(guò)水解酶的乙酰胺化（給藥劑量的24%），不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝。代謝物無(wú)藥理活性，也是經(jīng)腎臟排泄。血漿半衰期約為6～8h。在老年（主要與腎臟清除率損害有關(guān)）和腎功能損害患者中延長(zhǎng)。分布在17例健康志愿者中進(jìn)行左乙拉西坦注射液和口服的生物等效性探討，左乙拉西坦1500mg稀釋至100mL0.9%滅菌溶液中，滴注時(shí)間＞15min，滴注速度為滴注結(jié)束時(shí)血漿濃度與口服相同劑量的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）相像，結(jié)果顯示左乙拉西坦1500mg靜脈滴注相當(dāng)于3x500mg口服片劑。左乙拉西坦1500mg靜滴，連續(xù)4天，BID，藥代動(dòng)力學(xué)與時(shí)間無(wú)關(guān)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC（0-12）相當(dāng)于單次劑量的AUCinf。左乙拉西坦及其主要代謝物與血漿蛋白結(jié)合率低（＜10%），與蛋白結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性藥物不大可能產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用。代謝人體內(nèi)左乙拉西坦不完全代謝，主要代謝途徑通過(guò)水解酶的乙酰胺化而不經(jīng)肝酶P450，生成羧酸代謝物，ucbL057（給藥劑量的24%），主要代謝物在動(dòng)物癲癇發(fā)作模型中無(wú)活性。2種較少的代謝產(chǎn)物經(jīng)鑒定是羥化的2-氧代-吡咯烷環(huán)（給藥劑量的2%）和5位開(kāi)環(huán)的2-氧代-吡咯烷（給藥劑量的1%）。左乙拉西坦或其主要代謝物均無(wú)手性翻轉(zhuǎn)。清除14成人體中左乙拉西坦血漿半衰期為7±1h，并不因給藥劑量不同，給藥途徑或重復(fù)給藥而變更。給藥劑量的66%經(jīng)腎臟以原型排泄，機(jī)體總清除率和腎清除率分別為0.96ml/min/kg和0.6mL/min/kg。腎小球?yàn)V過(guò)后經(jīng)腎小管重汲取后解除，主要代謝產(chǎn)物也是通過(guò)腎小管分泌和腎小球?yàn)V過(guò)清除。代謝產(chǎn)物ucbL057主要通過(guò)腎臟排泄，腎臟清除率為4mL/min/kg。左乙拉西坦的消退率與肌酐清除率相關(guān)。左乙拉西坦在腎功能損害患者體內(nèi)的清除率降低[見(jiàn)特殊人群運(yùn)用（8.6）和劑量與用法（2.6）]。特殊人群老年人在16例老年個(gè)體（年齡61～88歲，清除率為30～74mL/min）中評(píng)估了左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)。每天口服2次，10天，與健康成人相比，機(jī)體總清除率下降38%，老年個(gè)體的半衰期延長(zhǎng)2.5h，最大可能是由于老年個(gè)體的腎功能下降。兒童患者尚未評(píng)估年齡小于16歲以下運(yùn)用左乙拉西坦注射液的平安性和有效性。性別左乙拉西坦在女性（N=11）體內(nèi)的Cmax和AUC比男性（N=12）高20%。經(jīng)體重校正后，清除率具有可比性。種族尚未進(jìn)行關(guān)于種族影響的正式藥代動(dòng)力學(xué)探討。交叉對(duì)比探討了高加索（N=12）和亞洲（N=12），結(jié)果表明左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)在這兩個(gè)種族中具有可比性。由于左乙拉西坦主要經(jīng)腎臟排泄，種族的肌酐清除率無(wú)顯著的差異，因此無(wú)法預(yù)知本品在種族間的藥代動(dòng)力學(xué)差異。腎功能損害在不同腎功能損害的成年個(gè)體中評(píng)估了左乙拉西坦的清除狀況。輕度（CLcr=50～80mL/min）腎功能損害患者機(jī)體總清除率下降40%，中度（CLcr=30～50mL/min）下降50%，重度（CLcr＜30mL/min）下降60%，左乙拉西坦的清除率與肌酐清除率相關(guān)。與正常個(gè)體（CLcr＞80mL/min）相比，無(wú)尿（終末期腎臟疾病）患者的機(jī)體總清除率下降70%。在標(biāo)準(zhǔn)透析4h的過(guò)程中，清除了約50%左乙拉西坦。腎功能損害患者接受左乙拉西坦時(shí)應(yīng)削減劑量，患者透析后應(yīng)補(bǔ)足劑量[見(jiàn)劑量與用法（2.5）]。肝功能損害輕度（Child-PughA）至中度（Child-PughB）肝功能損害患者，左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生變更，重度（Child-PughC）肝功能損害患者，機(jī)體總清除率是正常個(gè)體的1550%，但多數(shù)為腎清除率降低，因此肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。藥物代謝相互作用體外代謝相互作用的數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦不大可能產(chǎn)生或有利于藥物代謝相互作用。治療劑量范圍內(nèi)獲得高于Cmax水平的濃度時(shí)，左乙拉西坦及其主要代謝物既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸—葡萄苷酸化酶的抑制劑，也不是它們的高親和力底物。另外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明也不影響丙戊酸的葡萄苷酸化。臨床藥代動(dòng)力學(xué)探討（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和勸慰劑比照臨床試驗(yàn)中，通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)篩選評(píng)估了藥物之間的潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。苯妥英在難治性發(fā)作患者中，左乙拉西坦（3000mg/d）不影響苯妥英的藥代動(dòng)力學(xué)，苯妥英也不影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)。丙戊酸鹽在健康志愿者中，左乙拉西坦（1500mg，每天2次）不變更丙戊酸鹽的藥代動(dòng)力學(xué)，丙戊酸鹽500mg，每天2次不變更左乙拉西坦汲取或血漿清除率或排泄的速率或程度，也不影響其主要代謝物ucbL057的暴露量和排泄。其他抗癲癇藥物在勸慰劑比照臨床試驗(yàn)中，通過(guò)左乙拉西坦和這些AEDs的血漿濃度評(píng)估了左乙拉西坦與其它AEDs（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮和丙戊酸鹽）的潛在藥物相互作用。這些數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦不影響其他AEDs的血漿濃度，同時(shí)這些AEDs也不影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)?？诜茉兴幾笠依魈梗?00mg，每天2次）不影響口服避孕藥（含0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮）或促黃體生成素和黃體酮的藥代動(dòng)力學(xué)，表明左乙拉西坦不行能影響避孕藥的有效性，與這些口服避孕藥合用也不影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)。地高辛左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影響地高辛（0.25g，每天1次）的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（ECG），與地高辛合用不影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)。華法林左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影響R-和S-華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。左乙拉西坦不影響凝血酶原時(shí)間，與華法林合用不影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)。丙磺舒16丙磺舒，腎小管分泌抑制劑，每日500mg，每日4次，不變更左乙拉西坦（1000mg，每日2次）的藥代動(dòng)力學(xué)，有丙磺舒時(shí)，經(jīng)尿排泄的原型藥物量一樣，但代謝物ucbL057的Cssmax約為原來(lái)的2倍，腎清除率降低60%，這可能與其競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管分泌ucbL057有關(guān)。尚未探討左乙拉西坦對(duì)丙磺舒的影響。13非臨床毒理學(xué)13.1致癌、突變、生殖力損傷致癌性大鼠摻食法賜予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見(jiàn)致癌性。小鼠摻食法賜予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的2倍），未見(jiàn)致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評(píng)估對(duì)該動(dòng)物種屬的潛在致癌性。遺傳毒性左乙拉西坦在Ames試驗(yàn)或CHO/HGPRT基因座哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物（ucbL057）Ames試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性在劑量高達(dá)1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于人最高舉薦劑量的6倍）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。14臨床探討全部采納口服形式的有效性臨床試驗(yàn)。舉薦的非腸道形式是基于這些探討以及口服和非腸道形式的生物利用度具有等效性[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)（12.3）]。以下探討中，與勸慰劑比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p＜0.05。14.1部分性發(fā)作對(duì)成人癲癇部分性發(fā)作的作用在難治性癲癇部分性發(fā)作患者（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行3個(gè)多中心，隨機(jī)、雙盲和勸慰劑比照的臨床探討評(píng)估了左乙拉西坦作為成人協(xié)助治療（作為其他抗癲癇藥物的協(xié)助治療）的有效性。三個(gè)試驗(yàn)均運(yùn)用片劑，共904例患者隨機(jī)安排到勸慰劑組、1000mg、2000mg或3000mg/d組。入組探討1或探討2的患者犯難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少2年且服用2種及以上傳統(tǒng)AEDs。入組探討3的患者犯難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少1年且服用1種傳統(tǒng)AED。探討時(shí)，患者正服用至少1種，最多2種抗癲癇藥的固定劑量的給藥方案。在基線階段，每4周患者至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。17探討1探討1為美國(guó)41個(gè)探討中心進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、勸慰劑比照、平行對(duì)比探討，比較KEPPRA1000mg/d（N=97）、KEPPRA3000mg/d（N=101）和勸慰劑（N=95），每日分2次給藥。在一個(gè)12周的前瞻性基線期后，患者隨機(jī)安排到以上各組。18周治療期（6周逐量加藥期+12周固定劑量評(píng)價(jià)期），試驗(yàn)期間合用抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)為整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評(píng)價(jià)期）相對(duì)于勸慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降≥50%的發(fā)生率）。探討1的分析結(jié)果見(jiàn)表9。表9：探討1每周部分性發(fā)作頻率降低大于勸慰劑組*與勸慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評(píng)價(jià)期），患者每周發(fā)作頻率從基線值降低≥50%的百分比（Y軸），三個(gè)治療組（X軸），結(jié)果見(jiàn)圖1：圖1：探討1反應(yīng)率（基線值降低≥50%）*與勸慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。探討2探討2是在歐洲62個(gè)探討中心進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)比照交叉探討，比較KEPPRA1000mg/d（N=106），KEPPRA2000mg/d（N=105）和勸慰劑（N=111），分成2個(gè)劑量，每日2次。探討第1階段（A階段）設(shè)計(jì)為平行組，前瞻性基線期達(dá)12周，患者隨機(jī)安排到以18上3組。16周治療期（4周逐量加藥期+12周固定劑量評(píng)價(jià)期），在試驗(yàn)期間合用抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)為整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評(píng)價(jià)期）相對(duì)于勸慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降≥50%的發(fā)生率）。A階段的分析結(jié)果見(jiàn)表10：表10：探討2每周部分性發(fā)作頻率較勸慰劑下降百分比：A階段*與勸慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評(píng)價(jià)期），每周發(fā)作頻率從基線值降低達(dá)≥50%的患者百分比（Y軸），三個(gè)治療組（X軸）結(jié)果見(jiàn)圖2：圖2：探討2應(yīng)答率（基線值降低≥50%）：A階段*與勸慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KEPPRA2000mg/d與1000mg/d相比，反