免疫學(xué)超敏反應(yīng)課件

第十三章超敏反應(yīng)山西醫(yī)科大學(xué)微免教研室王桂琴2013.5

概述

概念

超敏反應(yīng)（hypersensitivity）指機(jī)體受某些抗原刺激后，出現(xiàn)生理功能紊亂和/或組織損傷的病理性免疫應(yīng)答。年份

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)1902法國CharlesRichet?？逻^敏性休克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型提出anaphylaxis（1913年獲諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）1906奧地利ClemensvonPirquet再次注射破傷風(fēng)抗毒素血清休克，提出Allergy(變態(tài)反應(yīng))1907

VictorC.Vaughan變態(tài)反應(yīng)與免疫反應(yīng)可能是人體以相似的途徑產(chǎn)生的不同形式的反應(yīng)1910

Meltzer豚鼠發(fā)生過敏性休克時(shí)肺的膨脹性改變與哮喘患者的肺臟病理改變相似1911

Schultz和Dale證明了組胺與過敏的關(guān)系1911

Noon首次用小劑量花粉浸液注射治療花粉過敏性鼻炎獲得成功，開創(chuàng)了免疫治療的先河1937

DanielBovet首次用化學(xué)方法合成了抗組胺藥物，并證實(shí)該藥在體內(nèi)外均具抗過敏活性（1957年獲諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）年份國家科學(xué)家及組織發(fā)現(xiàn)1964荷蘭FTMSpieksma與RVoorhorst證實(shí)塵螨為房間內(nèi)灰塵中最重要的致敏成分1967石坂夫婦從Ragweed花粉癥患者血清中分離出抗花粉AgE抗原的特異性抗體,并將其命名為免疫球蛋白E(IgE)1997美國Grossman明確提出“同一氣道，同一疾病(Oneairway,Onedisease)”

1993歐洲變態(tài)反應(yīng)學(xué)及臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)變應(yīng)原特異性免疫治療可以阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展及防止機(jī)體產(chǎn)生新的特異性的IgＥ1998WHO第一次指出:變應(yīng)原特異性免疫治療可以影響IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥的整個(gè)過程過敏性疾病的發(fā)病率1、占世界人口的10%~30%，而且正以每年大于1%的速度增加，（以每10年23倍的速度增加）。以兒童患者發(fā)病率上升最明顯；

2、發(fā)達(dá)國家比發(fā)展中國家多，城市比農(nóng)村地區(qū)多；3、隨著生活水平的提高和環(huán)境的改善，我國近年來過敏性疾病的發(fā)生率也有明顯上升趨勢(shì)；與城市化有關(guān)？

4、我國兒童哮喘發(fā)病率比10年前明顯增加，僅小兒哮喘患者達(dá)1000萬之多，其中過敏為主要誘因。支出費(fèi)用昂貴，危害巨大！全球與過敏性鼻炎相關(guān)的費(fèi)用，包括藥物、咨詢及工作休假等每年花費(fèi)超過200億美元。全球僅抗變態(tài)反應(yīng)藥物這一項(xiàng)的支出估計(jì)超過80億美元。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球大約有1億5千萬人患有哮喘；每年有180,000多人死于哮喘。世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)規(guī)定從2005年起，將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日。

年份主題2005重視和預(yù)防過敏性疾病2006沿用“重視和預(yù)防過敏性疾病”主題，目標(biāo)：提高人們對(duì)過敏性疾?。ㄗ儜B(tài)反應(yīng)疾?。┑闹獣远?；2007關(guān)注慢性呼吸道過敏性疾病。2008“認(rèn)識(shí)過敏”過敏性疾病在近30年間至少增加了3倍，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題。年份主題2009擺脫過敏，自在人生2010擺脫過敏，自在人生2011擺脫過敏、控制鼻炎、遠(yuǎn)離哮喘、自在人生2012關(guān)愛兒童過敏

食物過敏已成為嚴(yán)重過敏反應(yīng)和過敏性休克的主要原因。超敏反應(yīng)是機(jī)體對(duì)常見抗原的耐受狀態(tài)被打破而發(fā)生的較強(qiáng)免疫應(yīng)答，由此導(dǎo)致組織的急、慢性炎癥損傷。超敏反應(yīng)中以Ⅰ型較為常見過敏性休克----Ⅰ型極端表現(xiàn)花粉過敏----Ⅰ型典型代表

Ⅰ型超敏反應(yīng)速發(fā)型超敏反應(yīng)

Ⅱ型超敏反應(yīng)細(xì)胞溶解型/細(xì)胞毒型

Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型/血管炎型

Ⅳ型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)1963年Gell與Coombs首先提出四型分型法分類特點(diǎn)：（1）速發(fā)速止；（2）由IgE/IgG4介導(dǎo)，肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞參與；（3）多為功能性紊亂，緊急治療可完全恢復(fù)；（4）具有明顯的個(gè)體差異和遺傳背景。第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(yīng)(一)變應(yīng)原

(二)抗體－－IgE(三)IgEFc受體（FcεR）

(四)細(xì)胞：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞

(五)生物活性介質(zhì)

一、參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要物質(zhì)變應(yīng)原相關(guān)鏈接：“拈花惹草”過敏險(xiǎn)喪命

意華人花粉過敏比例高于本土人花粉過敏讓情人節(jié)有點(diǎn)囧

梧桐毛絮令哮喘眼疾驟增鮮花茶易引起過敏

春季花市謹(jǐn)防花粉過敏過敏體質(zhì)者食蘆薈需謹(jǐn)慎

英國女子因愛而過敏

亂用成人護(hù)膚品易致寶寶皮膚過敏

怪病—一碰冷水就休克

男孩摟小豬照相得哮喘體驗(yàn)農(nóng)村生活一天進(jìn)醫(yī)院

吃果蔬也會(huì)“花粉”過敏你對(duì)花粉過敏嗎？那可要警惕了，你很可能對(duì)桃子、芹菜、蘋果、草莓、哈密瓜等這些常見的水果蔬菜也會(huì)發(fā)生過敏。...專家提示藥物創(chuàng)可貼或致過敏用帶藥的創(chuàng)可貼，小心過敏。貼上創(chuàng)可貼以后，如有燒灼感，要馬上停用。...洗衣粉殘留導(dǎo)致消費(fèi)者皮膚過敏研究發(fā)現(xiàn)抗菌香皂增加青少年患過敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)口水果致過敏者增多藍(lán)莓、小芒果，進(jìn)口水果導(dǎo)致過敏的案例越來越多。...喝甲魚湯過敏險(xiǎn)丟命金正恩誤食巧克力嚴(yán)重過敏變應(yīng)原相關(guān)鏈接：

呼吸道----花粉、塵螨、霉菌和化學(xué)物質(zhì)等；消化道----魚、蝦、肉、蛋、海產(chǎn)品和牛奶等動(dòng)植物蛋白；皮膚----昆蟲的毒素、化學(xué)物質(zhì)等；人工注射---化學(xué)藥物及異種動(dòng)物血清等。變應(yīng)原

常見的幾種變應(yīng)原豚草花粉長蠕孢子格鏈孢子DustMite

塵螨是一種強(qiáng)過敏原。螨蟲的尸體、分泌物和排泄物都是過敏原。有試驗(yàn)顯示，3個(gè)月不洗的被子里將會(huì)滋生600萬個(gè)螨蟲！塵螨的生存繁殖習(xí)性：喜歡潮濕、高溫、有棉麻織物和有灰土的環(huán)境，20～25℃、相對(duì)濕度65%～80%，極適宜塵螨的發(fā)育及繁殖。塵螨分布廣泛：1、除了無法上天外，螨蟲無處不去，特別是喜歡在棉麻織物上安家。屋塵螨主要孳生于臥室內(nèi)的枕頭、褥被、軟墊和家具中。粉塵螨還可在面粉廠、棉紡廠及食品倉庫、中藥倉庫等的地面大量孳生。塵螨是一種嚙食性的自生螨，以粉末性物質(zhì)為食，如動(dòng)物皮屑、面粉、棉籽餅和真菌等。一個(gè)從沒洗過的枕芯里，有一半的成分是塵螨和霉菌。2、螨蟲也很偏愛食品：餅干、奶粉、白糖、片糖、麥芽糖、糖漿等含糖量高的食物。3、在家里花草的肥料。4、寵物身上也常會(huì)成為螨蟲的生存環(huán)境，如果家里有寵物，就一定要記得經(jīng)常給寵物洗澡、消毒。5、空調(diào)和汽車?yán)锏倪^濾網(wǎng)也是塵螨喜歡寄居的地方。靜息肥大細(xì)胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘活化的肥大細(xì)胞效應(yīng)：釋放介質(zhì)，引起速發(fā)相反應(yīng)；表達(dá)CD40L與B/DC表面CD40結(jié)合促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌IL-4/13，誘導(dǎo)IgE生成，形成Ⅰ型超敏反應(yīng)的正反饋環(huán)；分泌多種趨化因子，參與募集嗜酸粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，啟動(dòng)遲發(fā)相反應(yīng)。白三烯：花生四烯酸白三烯（LTC4、D4、E4）作用：支氣管平滑肌強(qiáng)烈而持久的收縮通透性增加粘膜分泌增加前列腺素：花生四烯酸PGs，與Ⅰ型超敏反應(yīng)有關(guān)的有PGD2，使支氣管平滑肌痙攣。還能調(diào)節(jié)其他介質(zhì)釋放。脂氧合酶環(huán)氧合酶細(xì)胞因子：TNF、IL-1、IL-4、IL-6、CSF等多種因子。直接參與炎癥反應(yīng)、募集中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞至炎癥局部，在遲發(fā)相反應(yīng)中起重要作用。Th2分泌大量IL-4、5、6、10。其中IL-4調(diào)節(jié)IgE的生成。二、Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

（一）致敏階段抗原進(jìn)入機(jī)體誘發(fā)IgE產(chǎn)生并結(jié)合到靶細(xì)胞的過程。無任何臨床癥狀，一般需1-2周。（二）發(fā)敏階段

1.細(xì)胞活化釋放生物活性介質(zhì)

IgE交聯(lián)

FcεRⅠ的微集聚

肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化

釋放生物活性介質(zhì)及細(xì)胞因子等；

2.生物活性介質(zhì)的作用3.速發(fā)相反應(yīng)和遲發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn)（1）速發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn)①發(fā)生迅速；②多為功能紊亂，經(jīng)過緊急治療可完全恢復(fù)；③儲(chǔ)存介質(zhì)主要參與速發(fā)相反應(yīng)。（2）遲發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn)①發(fā)生較慢；②伴有炎性改變；③新合成介質(zhì)、細(xì)胞因子及嗜酸粒細(xì)胞等主要參與遲發(fā)相反應(yīng)。又稱Ⅰ型超敏反應(yīng)性炎癥（allegicinflammation，AI）。易發(fā)生AI的組織：皮膚、支氣管粘膜、鼻粘膜、胃腸粘膜等。共同點(diǎn)：早期以滲出性炎癥為主，反復(fù)發(fā)生后形成增生性炎癥，并造成不可逆損傷。共同的臨床表現(xiàn)即：紅、腫、熱、痛三、Ⅰ型超敏反應(yīng)的常見疾病

（一）過敏性休克（二）呼吸道過敏反應(yīng)過敏性鼻炎和過敏性哮喘（三）消化道過敏反應(yīng)過敏性胃腸炎（四）皮膚過敏反應(yīng)蕁麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫最嚴(yán)重的過敏性疾?。海?）藥物過敏性休克：以青霉素最為常見。此外鏈霉素、頭孢菌素、普魯卡因、有機(jī)碘、vit-B1、B2、氨基比林、呋喃妥因等。青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑醛酸、青霉烯酸與組織蛋白結(jié)合獲得免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE，使機(jī)體致敏。再次接觸青霉素即可能發(fā)生過敏性休克。（2）血清過敏性休克（血清過敏癥、再次注射血清病），使用動(dòng)物免疫血清引起。四、Ⅰ型超敏反應(yīng)的防治原則（一）檢出過敏原并避免與之接觸（二）脫敏療法(desensitization)

（三）減敏療法(hyposensitization)

（四）藥物治療（五）綜合預(yù)防34過敏性疾病的最佳治療方案過敏性疾病的治療是一項(xiàng)系統(tǒng)工程：四位一體WorldHealth

Orgnization1、體內(nèi)試驗(yàn)的種類和方法

斑貼試驗(yàn)抓傷試驗(yàn)點(diǎn)刺試驗(yàn)皮內(nèi)試驗(yàn)結(jié)膜試驗(yàn)皮試2、體外試驗(yàn)的種類和方法

T-IgEsIgEECPTryptase

其它分泌物涂片細(xì)胞學(xué)測(cè)定嗜堿細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)

CASTFlowCAST

原理：放射性變應(yīng)原吸附試驗(yàn)

RAST(Radioallergosorbenttest)RASTEIARASTRIARASTFEIA血清特異性IgE(sIgE)別讓塵螨在此悄悄建國?。?..是棉被?還是塵螨霉菌被?脫敏療法抗毒素皮試陽性但又必須使用者，可采用小劑量、短間隔（20～30分鐘）多次注射抗毒素的方法進(jìn)行脫敏治療。特異性變應(yīng)原減敏療法對(duì)已查明而難以避免接觸的變應(yīng)原如花粉、塵螨等，可采用小劑量、間隔較長時(shí)間、反復(fù)多次皮下注射相應(yīng)變應(yīng)原的方法進(jìn)行減敏治療皮下免疫-----IgG產(chǎn)生------與IgE競(jìng)爭結(jié)合變應(yīng)原

腎上腺素(β-受體激活劑)茶堿類促進(jìn)抑制腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶

ATPcAMP5’AMP

抑制肥大細(xì)胞脫顆粒有過敏史的人尤其是兒童，出門時(shí)，盡量戴上口罩，防止臟空氣直接進(jìn)入呼吸道，沙塵暴來時(shí)減少外出機(jī)會(huì)。換洗寢具先用55℃高溫燙過。環(huán)境保持通風(fēng)干燥：對(duì)于比較容易潮濕的地方，如浴室、廚房等地方應(yīng)該保持通風(fēng)干燥，以抑制霉菌的生長環(huán)境。讓寵物待室外，清洗寵物。經(jīng)常清洗衣物。保持愉快的心情：越來越多的證據(jù)顯示，心理壓力會(huì)使過敏和哮喘變得更加嚴(yán)重。如果人們長久地待在室內(nèi)，可能令人煩躁易怒，加重過敏癥狀。

第二節(jié)Ⅱ型超敏反應(yīng)

由IgG或IgM類抗體與細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等參與下，引起的以細(xì)胞裂解死亡為主的病理損傷。一、Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（一）參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的成分

1.抗原---常為細(xì)胞性抗原

2.抗體---調(diào)理性抗體，主要為IgG和IgM3.效應(yīng)細(xì)胞和分子---補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞（二）損傷細(xì)胞機(jī)制

1.激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑

2.促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用(調(diào)理作用)3.ADCC作用

抗原

細(xì)胞固有抗原(同種異型抗原)

吸附于細(xì)胞表面的外來抗原或半抗原異嗜性抗原二、Ⅱ型超敏反應(yīng)的常見疾?。ㄒ唬┹斞磻?yīng)（二）新生兒溶血癥（三）血細(xì)胞減少癥（四）鏈球菌感染后腎小球腎炎（五）肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

（六）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Grave’s病)

鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)引起，Ⅱ型占20%左右。

鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原

鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變補(bǔ)體、ADCC及吞噬細(xì)胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物腎小球基底膜損傷

肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

1.臨床特點(diǎn)以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征

2.發(fā)生機(jī)制肺泡基底膜抗原改變呼吸道病毒或細(xì)菌感染產(chǎn)生IgG類抗體

肺泡基底膜和腎小球基底膜存在共同抗原腎、肺組織損傷

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Grave病)——刺激型超敏反應(yīng)

血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應(yīng)的抗體（IgG、IgM類）結(jié)合形成可溶性的中等大小免疫復(fù)合物，在一定條件下沉積于組織，通過激活補(bǔ)體并在血小板、中性粒細(xì)胞等其它細(xì)胞的參與下，引起組織損傷的過程。第三節(jié)Ⅲ型超敏反應(yīng)一、發(fā)生機(jī)制（一）抗原—可溶性抗原（二）免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素（三）免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制（四）組織損傷特點(diǎn)

抗原

內(nèi)在抗原變性IgG、核抗原外來抗原微生物、寄生蟲感染生物制劑（如抗毒素血清）、藥物等

免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素抗原成分在體內(nèi)長期滯留—先決條件形成IC的大小抗原抗體的比例組織的解剖學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)

IC易沉積于靜脈壓較高的毛細(xì)血管迂回處，如腎小球基底膜及關(guān)節(jié)滑膜、肝、脾、血管等部位。影響免疫復(fù)合物沉積的其他因素

大分子IC—易被吞噬細(xì)胞清除小分子IC—易通過腎小球基底膜濾出中等分子IC—組織內(nèi)沉積

抗原或抗體過剩形成小分子IC

抗原和抗體比例適當(dāng)形成大分子IC

抗原略多于抗體（抗原決定簇有剩余）形成中等分子IC

免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制

1.補(bǔ)體的作用

C3a、C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的C3a、C5a受體結(jié)合炎性介質(zhì)釋放

毛細(xì)血管通透性增加、滲出增加吸引中性粒細(xì)胞至免疫復(fù)合物沉積部位

2.中性粒細(xì)胞的作用：釋放溶酶體酶(包括蛋白水解酶、膠原酶和彈力纖維酶)水解血管及其周圍組織3.血小板的作用：肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化釋放血小板活化因子激活血小板局部缺血、壞死釋放血管活性胺水腫組織損傷特點(diǎn)

血管擴(kuò)張、滲出中性粒細(xì)胞浸潤出血壞死及血栓為特征的血管炎IC病中等大小IC沉積C3a、C4a、C5aC567肥大/嗜堿 中性 血小板細(xì)胞 粒細(xì)胞水腫 組織損傷缺血、出血水腫血栓 組織胺等血管活性物質(zhì)多種蛋白酶局部紅腫、出血及壞死。二、Ⅲ型超敏反應(yīng)的常見疾病(一)局部免疫復(fù)合物病

1.Arthus反應(yīng)

馬血清家兔

2.人類局部免疫復(fù)合物病

（1）胰島素糖尿病人局部出現(xiàn)紅腫。（2）過敏性肺炎

皮下多次注射局部多次注射（二）全身免疫復(fù)合物病

1.血清病

2.鏈球菌感染后腎小球腎炎（免疫復(fù)合物型腎炎）

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡

4.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室全身免疫復(fù)合物病血清病

細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

體內(nèi)變性IgG刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(稱為類風(fēng)濕因子，IgM類)，形成IC，沉