免疫學超敏反應課件

第十三章超敏反應山西醫(yī)科大學微免教研室王桂琴2013.5

概述

概念

超敏反應（hypersensitivity）指機體受某些抗原刺激后，出現(xiàn)生理功能紊亂和/或組織損傷的病理性免疫應答。年份

科學家發(fā)現(xiàn)1902法國CharlesRichet?？逻^敏性休克實驗動物模型提出anaphylaxis（1913年獲諾貝爾生理學與醫(yī)學獎）1906奧地利ClemensvonPirquet再次注射破傷風抗毒素血清休克，提出Allergy(變態(tài)反應)1907

VictorC.Vaughan變態(tài)反應與免疫反應可能是人體以相似的途徑產(chǎn)生的不同形式的反應1910

Meltzer豚鼠發(fā)生過敏性休克時肺的膨脹性改變與哮喘患者的肺臟病理改變相似1911

Schultz和Dale證明了組胺與過敏的關系1911

Noon首次用小劑量花粉浸液注射治療花粉過敏性鼻炎獲得成功，開創(chuàng)了免疫治療的先河1937

DanielBovet首次用化學方法合成了抗組胺藥物，并證實該藥在體內(nèi)外均具抗過敏活性（1957年獲諾貝爾生理學與醫(yī)學獎）年份國家科學家及組織發(fā)現(xiàn)1964荷蘭FTMSpieksma與RVoorhorst證實塵螨為房間內(nèi)灰塵中最重要的致敏成分1967石坂夫婦從Ragweed花粉癥患者血清中分離出抗花粉AgE抗原的特異性抗體,并將其命名為免疫球蛋白E(IgE)1997美國Grossman明確提出“同一氣道，同一疾病(Oneairway,Onedisease)”

1993歐洲變態(tài)反應學及臨床免疫學學會變應原特異性免疫治療可以阻止疾病的進一步進展及防止機體產(chǎn)生新的特異性的IgＥ1998WHO第一次指出:變應原特異性免疫治療可以影響IgE介導的變態(tài)反應性炎癥的整個過程過敏性疾病的發(fā)病率1、占世界人口的10%~30%，而且正以每年大于1%的速度增加，（以每10年23倍的速度增加）。以兒童患者發(fā)病率上升最明顯；

2、發(fā)達國家比發(fā)展中國家多，城市比農(nóng)村地區(qū)多；3、隨著生活水平的提高和環(huán)境的改善，我國近年來過敏性疾病的發(fā)生率也有明顯上升趨勢；與城市化有關？

4、我國兒童哮喘發(fā)病率比10年前明顯增加，僅小兒哮喘患者達1000萬之多，其中過敏為主要誘因。支出費用昂貴，危害巨大！全球與過敏性鼻炎相關的費用，包括藥物、咨詢及工作休假等每年花費超過200億美元。全球僅抗變態(tài)反應藥物這一項的支出估計超過80億美元。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球大約有1億5千萬人患有哮喘；每年有180,000多人死于哮喘。世界變態(tài)反應組織(WAO)規(guī)定從2005年起，將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日。

年份主題2005重視和預防過敏性疾病2006沿用“重視和預防過敏性疾病”主題，目標：提高人們對過敏性疾?。ㄗ儜B(tài)反應疾病）的知曉度；2007關注慢性呼吸道過敏性疾病。2008“認識過敏”過敏性疾病在近30年間至少增加了3倍，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題。年份主題2009擺脫過敏，自在人生2010擺脫過敏，自在人生2011擺脫過敏、控制鼻炎、遠離哮喘、自在人生2012關愛兒童過敏

食物過敏已成為嚴重過敏反應和過敏性休克的主要原因。超敏反應是機體對常見抗原的耐受狀態(tài)被打破而發(fā)生的較強免疫應答，由此導致組織的急、慢性炎癥損傷。超敏反應中以Ⅰ型較為常見過敏性休克----Ⅰ型極端表現(xiàn)花粉過敏----Ⅰ型典型代表

Ⅰ型超敏反應速發(fā)型超敏反應

Ⅱ型超敏反應細胞溶解型/細胞毒型

Ⅲ型超敏反應免疫復合物型/血管炎型

Ⅳ型超敏反應遲發(fā)型超敏反應1963年Gell與Coombs首先提出四型分型法分類特點：（1）速發(fā)速止；（2）由IgE/IgG4介導，肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞參與；（3）多為功能性紊亂，緊急治療可完全恢復；（4）具有明顯的個體差異和遺傳背景。第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(一)變應原

(二)抗體－－IgE(三)IgEFc受體（FcεR）

(四)細胞：肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞

(五)生物活性介質

一、參與Ⅰ型超敏反應的主要物質變應原相關鏈接：“拈花惹草”過敏險喪命

意華人花粉過敏比例高于本土人花粉過敏讓情人節(jié)有點囧

梧桐毛絮令哮喘眼疾驟增鮮花茶易引起過敏

春季花市謹防花粉過敏過敏體質者食蘆薈需謹慎

英國女子因愛而過敏

亂用成人護膚品易致寶寶皮膚過敏

怪病—一碰冷水就休克

男孩摟小豬照相得哮喘體驗農(nóng)村生活一天進醫(yī)院

吃果蔬也會“花粉”過敏你對花粉過敏嗎？那可要警惕了，你很可能對桃子、芹菜、蘋果、草莓、哈密瓜等這些常見的水果蔬菜也會發(fā)生過敏。...專家提示藥物創(chuàng)可貼或致過敏用帶藥的創(chuàng)可貼，小心過敏。貼上創(chuàng)可貼以后，如有燒灼感，要馬上停用。...洗衣粉殘留導致消費者皮膚過敏研究發(fā)現(xiàn)抗菌香皂增加青少年患過敏性疾病風險進口水果致過敏者增多藍莓、小芒果，進口水果導致過敏的案例越來越多。...喝甲魚湯過敏險丟命金正恩誤食巧克力嚴重過敏變應原相關鏈接：

呼吸道----花粉、塵螨、霉菌和化學物質等；消化道----魚、蝦、肉、蛋、海產(chǎn)品和牛奶等動植物蛋白；皮膚----昆蟲的毒素、化學物質等；人工注射---化學藥物及異種動物血清等。變應原

常見的幾種變應原豚草花粉長蠕孢子格鏈孢子DustMite

塵螨是一種強過敏原。螨蟲的尸體、分泌物和排泄物都是過敏原。有試驗顯示，3個月不洗的被子里將會滋生600萬個螨蟲！塵螨的生存繁殖習性：喜歡潮濕、高溫、有棉麻織物和有灰土的環(huán)境，20～25℃、相對濕度65%～80%，極適宜塵螨的發(fā)育及繁殖。塵螨分布廣泛：1、除了無法上天外，螨蟲無處不去，特別是喜歡在棉麻織物上安家。屋塵螨主要孳生于臥室內(nèi)的枕頭、褥被、軟墊和家具中。粉塵螨還可在面粉廠、棉紡廠及食品倉庫、中藥倉庫等的地面大量孳生。塵螨是一種嚙食性的自生螨，以粉末性物質為食，如動物皮屑、面粉、棉籽餅和真菌等。一個從沒洗過的枕芯里，有一半的成分是塵螨和霉菌。2、螨蟲也很偏愛食品：餅干、奶粉、白糖、片糖、麥芽糖、糖漿等含糖量高的食物。3、在家里花草的肥料。4、寵物身上也常會成為螨蟲的生存環(huán)境，如果家里有寵物，就一定要記得經(jīng)常給寵物洗澡、消毒。5、空調(diào)和汽車里的過濾網(wǎng)也是塵螨喜歡寄居的地方。靜息肥大細胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘活化的肥大細胞效應：釋放介質，引起速發(fā)相反應；表達CD40L與B/DC表面CD40結合促進肥大細胞分泌IL-4/13，誘導IgE生成，形成Ⅰ型超敏反應的正反饋環(huán)；分泌多種趨化因子，參與募集嗜酸粒細胞和單核細胞等炎癥細胞，啟動遲發(fā)相反應。白三烯：花生四烯酸白三烯（LTC4、D4、E4）作用：支氣管平滑肌強烈而持久的收縮通透性增加粘膜分泌增加前列腺素：花生四烯酸PGs，與Ⅰ型超敏反應有關的有PGD2，使支氣管平滑肌痙攣。還能調(diào)節(jié)其他介質釋放。脂氧合酶環(huán)氧合酶細胞因子：TNF、IL-1、IL-4、IL-6、CSF等多種因子。直接參與炎癥反應、募集中性粒細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞等多種炎性細胞至炎癥局部，在遲發(fā)相反應中起重要作用。Th2分泌大量IL-4、5、6、10。其中IL-4調(diào)節(jié)IgE的生成。二、Ⅰ型超敏反應的發(fā)生機制

（一）致敏階段抗原進入機體誘發(fā)IgE產(chǎn)生并結合到靶細胞的過程。無任何臨床癥狀，一般需1-2周。（二）發(fā)敏階段

1.細胞活化釋放生物活性介質

IgE交聯(lián)

FcεRⅠ的微集聚

肥大細胞及嗜堿性粒細胞活化

釋放生物活性介質及細胞因子等；

2.生物活性介質的作用3.速發(fā)相反應和遲發(fā)相反應特點（1）速發(fā)相反應特點①發(fā)生迅速；②多為功能紊亂，經(jīng)過緊急治療可完全恢復；③儲存介質主要參與速發(fā)相反應。（2）遲發(fā)相反應特點①發(fā)生較慢；②伴有炎性改變；③新合成介質、細胞因子及嗜酸粒細胞等主要參與遲發(fā)相反應。又稱Ⅰ型超敏反應性炎癥（allegicinflammation，AI）。易發(fā)生AI的組織：皮膚、支氣管粘膜、鼻粘膜、胃腸粘膜等。共同點：早期以滲出性炎癥為主，反復發(fā)生后形成增生性炎癥，并造成不可逆損傷。共同的臨床表現(xiàn)即：紅、腫、熱、痛三、Ⅰ型超敏反應的常見疾病

（一）過敏性休克（二）呼吸道過敏反應過敏性鼻炎和過敏性哮喘（三）消化道過敏反應過敏性胃腸炎（四）皮膚過敏反應蕁麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫最嚴重的過敏性疾病：（1）藥物過敏性休克：以青霉素最為常見。此外鏈霉素、頭孢菌素、普魯卡因、有機碘、vit-B1、B2、氨基比林、呋喃妥因等。青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑醛酸、青霉烯酸與組織蛋白結合獲得免疫原性，刺激機體產(chǎn)生特異性IgE，使機體致敏。再次接觸青霉素即可能發(fā)生過敏性休克。（2）血清過敏性休克（血清過敏癥、再次注射血清病），使用動物免疫血清引起。四、Ⅰ型超敏反應的防治原則（一）檢出過敏原并避免與之接觸（二）脫敏療法(desensitization)

（三）減敏療法(hyposensitization)

（四）藥物治療（五）綜合預防34過敏性疾病的最佳治療方案過敏性疾病的治療是一項系統(tǒng)工程：四位一體WorldHealth

Orgnization1、體內(nèi)試驗的種類和方法

斑貼試驗抓傷試驗點刺試驗皮內(nèi)試驗結膜試驗皮試2、體外試驗的種類和方法

T-IgEsIgEECPTryptase

其它分泌物涂片細胞學測定嗜堿細胞脫顆粒試驗

CASTFlowCAST

原理：放射性變應原吸附試驗

RAST(Radioallergosorbenttest)RASTEIARASTRIARASTFEIA血清特異性IgE(sIgE)別讓塵螨在此悄悄建國?。?..是棉被?還是塵螨霉菌被?脫敏療法抗毒素皮試陽性但又必須使用者，可采用小劑量、短間隔（20～30分鐘）多次注射抗毒素的方法進行脫敏治療。特異性變應原減敏療法對已查明而難以避免接觸的變應原如花粉、塵螨等，可采用小劑量、間隔較長時間、反復多次皮下注射相應變應原的方法進行減敏治療皮下免疫-----IgG產(chǎn)生------與IgE競爭結合變應原

腎上腺素(β-受體激活劑)茶堿類促進抑制腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶

ATPcAMP5’AMP

抑制肥大細胞脫顆粒有過敏史的人尤其是兒童，出門時，盡量戴上口罩，防止臟空氣直接進入呼吸道，沙塵暴來時減少外出機會。換洗寢具先用55℃高溫燙過。環(huán)境保持通風干燥：對于比較容易潮濕的地方，如浴室、廚房等地方應該保持通風干燥，以抑制霉菌的生長環(huán)境。讓寵物待室外，清洗寵物。經(jīng)常清洗衣物。保持愉快的心情：越來越多的證據(jù)顯示，心理壓力會使過敏和哮喘變得更加嚴重。如果人們長久地待在室內(nèi)，可能令人煩躁易怒，加重過敏癥狀。

第二節(jié)Ⅱ型超敏反應

由IgG或IgM類抗體與細胞表面的抗原結合，在補體、吞噬細胞及NK細胞等參與下，引起的以細胞裂解死亡為主的病理損傷。一、Ⅱ型超敏反應發(fā)生機制（一）參與Ⅱ型超敏反應的成分

1.抗原---常為細胞性抗原

2.抗體---調(diào)理性抗體，主要為IgG和IgM3.效應細胞和分子---補體、吞噬細胞、NK細胞（二）損傷細胞機制

1.激活補體的經(jīng)典途徑

2.促進吞噬細胞的吞噬作用(調(diào)理作用)3.ADCC作用

抗原

細胞固有抗原(同種異型抗原)

吸附于細胞表面的外來抗原或半抗原異嗜性抗原二、Ⅱ型超敏反應的常見疾?。ㄒ唬┹斞磻ǘ┬律鷥喝苎Y（三）血細胞減少癥（四）鏈球菌感染后腎小球腎炎（五）肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

（六）甲狀腺機能亢進(Grave’s病)

鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反應引起，Ⅱ型占20%左右。

鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原

鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變補體、ADCC及吞噬細胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復合物腎小球基底膜損傷

肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

1.臨床特點以肺出血和進行性腎功能衰竭為特征

2.發(fā)生機制肺泡基底膜抗原改變呼吸道病毒或細菌感染產(chǎn)生IgG類抗體

肺泡基底膜和腎小球基底膜存在共同抗原腎、肺組織損傷

甲狀腺機能亢進(Grave病)——刺激型超敏反應

血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應的抗體（IgG、IgM類）結合形成可溶性的中等大小免疫復合物，在一定條件下沉積于組織，通過激活補體并在血小板、中性粒細胞等其它細胞的參與下，引起組織損傷的過程。第三節(jié)Ⅲ型超敏反應一、發(fā)生機制（一）抗原—可溶性抗原（二）免疫復合物的形成和沉積的影響因素（三）免疫復合物沉積后引起組織損傷的機制（四）組織損傷特點

抗原

內(nèi)在抗原變性IgG、核抗原外來抗原微生物、寄生蟲感染生物制劑（如抗毒素血清）、藥物等

免疫復合物的形成和沉積的影響因素抗原成分在體內(nèi)長期滯留—先決條件形成IC的大小抗原抗體的比例組織的解剖學及血流動力學

IC易沉積于靜脈壓較高的毛細血管迂回處，如腎小球基底膜及關節(jié)滑膜、肝、脾、血管等部位。影響免疫復合物沉積的其他因素

大分子IC—易被吞噬細胞清除小分子IC—易通過腎小球基底膜濾出中等分子IC—組織內(nèi)沉積

抗原或抗體過剩形成小分子IC

抗原和抗體比例適當形成大分子IC

抗原略多于抗體（抗原決定簇有剩余）形成中等分子IC

免疫復合物沉積后引起組織損傷的機制

1.補體的作用

C3a、C5a與肥大細胞或嗜堿性粒細胞上的C3a、C5a受體結合炎性介質釋放

毛細血管通透性增加、滲出增加吸引中性粒細胞至免疫復合物沉積部位

2.中性粒細胞的作用：釋放溶酶體酶(包括蛋白水解酶、膠原酶和彈力纖維酶)水解血管及其周圍組織3.血小板的作用：肥大細胞及嗜堿性粒細胞活化釋放血小板活化因子激活血小板局部缺血、壞死釋放血管活性胺水腫組織損傷特點

血管擴張、滲出中性粒細胞浸潤出血壞死及血栓為特征的血管炎IC病中等大小IC沉積C3a、C4a、C5aC567肥大/嗜堿 中性 血小板細胞 粒細胞水腫 組織損傷缺血、出血水腫血栓 組織胺等血管活性物質多種蛋白酶局部紅腫、出血及壞死。二、Ⅲ型超敏反應的常見疾病(一)局部免疫復合物病

1.Arthus反應

馬血清家兔

2.人類局部免疫復合物病

（1）胰島素糖尿病人局部出現(xiàn)紅腫。（2）過敏性肺炎

皮下多次注射局部多次注射（二）全身免疫復合物病

1.血清病

2.鏈球菌感染后腎小球腎炎（免疫復合物型腎炎）

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡

4.類風濕性關節(jié)炎

醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室全身免疫復合物病血清病

細胞核物質(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細血管、關節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕性關節(jié)炎

體內(nèi)變性IgG刺激機體產(chǎn)生抗體(稱為類風濕因子，IgM類)，形成IC，沉