藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范樣本

藥物生產(chǎn)質量管理規(guī)范國家食品藥物監(jiān)督管理局電子版目錄第一章 總則 1第二章 質量管理 1第三章 機構與人員 2第一節(jié)原則 2第二節(jié)核心人員 2第三節(jié)培訓 4第四節(jié)人員衛(wèi)生 4第四章廠房與設施 5第一節(jié)原則 5第二節(jié)生產(chǎn)區(qū) 6第三節(jié)倉儲區(qū) 7第四節(jié)質量控制區(qū) 7第五節(jié)輔助區(qū) 8第五章設備 8第一節(jié)原則 8第二節(jié)設計和安裝 8第三節(jié)維護和維修 8第四節(jié)使用、清潔及狀態(tài)標記 9第五節(jié)校準 9第六節(jié)制藥用水 10第六章物料與產(chǎn)品 10第一節(jié)原則 10第二節(jié)原輔料 11第三節(jié)中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 12第四節(jié)包裝材料 12第五節(jié)成品 13第六節(jié)特殊管理物料和產(chǎn)品 13第七節(jié)其他 13第七章確認與驗證 14第八章文獻管理 15第一節(jié)原則 15第二節(jié)質量原則 16第三節(jié)工藝規(guī)程 17第四節(jié)批生產(chǎn)記錄 18第五節(jié)批包裝記錄 19第六節(jié)操作規(guī)程和記錄 19第九章生產(chǎn)管理 20第一節(jié)原則 20第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中污染和交叉污染 21第三節(jié) 生產(chǎn)操作 22第四節(jié)包裝操作 22第十章質量控制與質量保證 23第一節(jié)質量控制實驗室管理 23第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行 27第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃 28第四節(jié)變更控制 29第五節(jié)偏差解決 29第六節(jié)糾正和防止辦法 30第七節(jié)供應商審計和批準 30第八節(jié)產(chǎn)品質量回顧分析 31第九節(jié)投訴 32第十一章委托生產(chǎn)與委托檢查 33第一節(jié)原則 33第二節(jié) 委托方 33第三節(jié)受托方 33第四節(jié)合同 33第十二章產(chǎn)品發(fā)放與召回 34第一節(jié)原則 34第二節(jié) 發(fā)放 34第三節(jié) 召回 34第十三章藥物不良反映 35第十四章自檢 35第一節(jié) 原則 35第二節(jié) 自檢 35第十五章術語 35總則依照《中華人民共和國藥物管理法》和《中華人民共和國藥物管理法實行條例》關于規(guī)定，制定本規(guī)范。本規(guī)范是對藥物生產(chǎn)質量進行控制和管理基本規(guī)定，以保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合用于預定用途、符合注冊批準或規(guī)定規(guī)定和質量原則藥物，并最大限度減少藥物生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯風險。藥物生產(chǎn)質量管理特殊規(guī)定，以附錄形式發(fā)布并依照狀況隨時修訂。公司可以采用通過驗證創(chuàng)新或改進辦法，達到不低于本規(guī)范規(guī)定。執(zhí)行本規(guī)范基本是誠實守信，任何虛假、欺騙行為都是對本規(guī)范嚴重背離。本規(guī)范不涉及關于環(huán)保、勞動安全面管理規(guī)定。本規(guī)范英文名稱是GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticals，簡稱藥物GMP。質量管理公司必要建立涵蓋本規(guī)范全面質量保證系統(tǒng)，應以完整文獻形式明確規(guī)定質量保證系統(tǒng)，并監(jiān)控其有效性。藥物生產(chǎn)質量保證系統(tǒng)涉及了影響藥物質量所有因素，是為保證藥物質量符合預定用途所需有組織、有籌劃所有活動總和，涉及了藥物設計與研發(fā)，明確規(guī)定了藥物生產(chǎn)和質量控制活動。公司應建立并實行質量目的，將藥物注冊中關于安全、有效和質量可控所有規(guī)定，系統(tǒng)地貫徹到藥物生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、發(fā)放全過程中，保證所生產(chǎn)藥物合用于預定用途，符合藥物注冊批準或規(guī)定規(guī)定和質量原則。公司高層管理人員應保證明現(xiàn)既定質量目的，各部門不同層次人員以及供應商、經(jīng)銷商應共同參加其中并承擔各自責任。公司必要配備足夠、符合規(guī)定人員、廠房、設施和設備，為實現(xiàn)質量目的提供必要條件。公司應建立質量風險管理體系，運用前瞻或回顧方式對藥物整個生命周期進行質量風險評估、控制與審核。應依照科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，并最后與保護患者目的有關聯(lián)。機構與人員第一節(jié)原則公司應建立、保持良好質量保證系統(tǒng)，配備足夠數(shù)量并具備恰當資質（含學歷、培訓和實踐經(jīng)驗）人員從事管理和各項操作。應明確規(guī)定每個部門和每個崗位職責，所有人員應明確并理解自己職責，熟悉與其職責有關規(guī)定，并接受必要培訓，涉及上崗前培訓和繼續(xù)培訓。公司應建立管理機構，并有組織機構圖。公司應設立質量管理部門，履行質量保證和質量控制職責。依照公司實際狀況，質量管理部門可以分別設立質量保證部門和質量控制部門。公司質量管理部門應獨立于其他部門，質量管理部門和生產(chǎn)管理部門負責人不得互相兼任。質量管理部門應參加所有與質量關于活動和事務，負責審核所有與本規(guī)范關于文獻。質量管理部門人員職責不得委托給其他部門人員。不同崗位人員均應有詳細書面工作職責，并有相應職權，其職能可委托給具備相稱資質指定代理人。每個人所承擔職責不應過多，以免導致質量風險。崗位職責不得有空缺，重疊職責應有明確解釋。第二節(jié)核心人員核心人員涉及公司負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人和質量受權人。核心人員應為公司全職人員。公司負責人公司負責人是藥物質量重要負責人。為保證明現(xiàn)質量目的，保證公司按照本規(guī)范規(guī)定生產(chǎn)，公司負責人應負責提供必要資源配備，合理籌劃、組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質量管理部門獨立履行其職責。生產(chǎn)管理負責人資質生產(chǎn)管理負責人應至少具備藥學或有關專業(yè)大學本科學歷，至少具備三年從事藥物生產(chǎn)實踐經(jīng)驗，并至少通過一年藥物生產(chǎn)管理實踐培訓。如有三年從事藥物質量管理實踐經(jīng)驗，則從事藥物生產(chǎn)實踐期限可以減少一年半。重要職責：保證藥物按操作規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥物質量；保證嚴格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程；批準并保證執(zhí)行與生產(chǎn)操作有關各種操作規(guī)程；保證生產(chǎn)記錄通過指定人員審核并送交質量管理部門；檢查本部門廠房和設備維護狀況，以保持其良好運營狀態(tài)；保證完畢各種必要驗證工作；協(xié)助質量管理部門批準和監(jiān)督物料供應商；保證本部門人員通過必要上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并依照實際需要調(diào)節(jié)培訓安排。質量管理負責人資質質量管理負責人應至少具備藥學或有關專業(yè)大學本科學歷，至少具備五年藥物質量管理實踐經(jīng)驗，從事過藥物定性、定量分析以及與藥物質量保證有關檢查和檢查工作，并至少通過一年藥物質量管理實踐培訓。重要職責：保證原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準規(guī)定及相應質量原則；審核并批準各種記錄；保證完畢所有必要檢查；批準質量原則、取樣辦法、檢查辦法和其他質量管理規(guī)程；審核并批準所有與質量關于變更；保證所有重大偏差和超標已經(jīng)得到及時調(diào)查、解決；批準并監(jiān)督委托檢查；檢查廠房和設備維護狀況，以保持其良好運營狀態(tài)；保證完畢各種必要驗證工作，審核和批準驗證方案和報告；保證完畢自檢；批準和監(jiān)督物料供應商；保證所有與質量關于投訴已經(jīng)得到及時對的調(diào)查、解決；保證完畢持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃并提供穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)；保證完畢產(chǎn)品質量回顧分析；保證本部門人員通過必要上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并依照實際需要調(diào)節(jié)培訓安排。生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人普通有下列共同質量職責：批準和修訂書面操作規(guī)程和文獻；批準產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程；監(jiān)控廠區(qū)衛(wèi)生；保證核心設備和儀表通過確認、驗證或校準并在有效期內(nèi)；保證完畢生產(chǎn)工藝驗證；保證公司所有人員都已通過必要上崗前和繼續(xù)培訓，并依照實際需要調(diào)節(jié)培訓安排；批準并監(jiān)督委托生產(chǎn)；擬定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品貯存條件；保存記錄；監(jiān)控本規(guī)范執(zhí)行狀況；為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質量因素而進行檢查、調(diào)查和取樣。質量受權人資質質量受權人應至少具備藥學或有關專業(yè)（如：醫(yī)學、化學、藥物化學、藥物分析、制劑學、藥理學、生物學、生物化學、中藥學等）大學本科學歷，至少具備五年藥物生產(chǎn)和質量管理實踐經(jīng)驗，從事過藥物生產(chǎn)過程控制和質量檢查工作。質量受權人應至少接受所有有關專業(yè)基本學科（如：物理學、化學或生物化學、藥物化學、藥物分析、制劑學、微生物學、生藥學等）理論和實踐培訓，并至少通過半年與藥物放行關于實踐培訓，方能獨立履行其職責。質量受權人應能提供足夠證據(jù)資料，證明其已接受了上述理論和實踐培訓。重要職責：必要保證每批放行藥物生產(chǎn)、檢查均符合《中華人民共和國藥物管理法》及藥物注冊批準或規(guī)定規(guī)定和質量原則；在任何狀況下，質量受權人必要在藥物放行前以文獻形式（如放行證書）做出對上述第(1)條保證，并在產(chǎn)品放行記錄上及時記錄，以供查閱，該產(chǎn)品放行記錄應至少保存至藥物有效期后一年。應制定操作規(guī)程保證質量受權人獨立性，公司負責人和其他人員不得干擾質量受權人獨立履行職責。第三節(jié)培訓公司應指定專人負責培訓管理工作，應有經(jīng)生產(chǎn)管理負責人或質量管理負責人審核或批準培訓方案或籌劃，培訓記錄應予保存。與藥物生產(chǎn)、質量關于所有人員都應通過培訓，培訓內(nèi)容應與每個崗位規(guī)定相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐基本培訓外，還應有有關法規(guī)、相應崗位職責、技能培訓和繼續(xù)培訓，繼續(xù)培訓實際效果應定期評估。高污染風險區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料生產(chǎn)區(qū)）工作人員應接受專門培訓。在培訓過程中，應特別注重質量保證概念理解和施實。第四節(jié)人員衛(wèi)生所有人員都應接受衛(wèi)生規(guī)定培訓，公司應建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地減少人員對藥物生產(chǎn)導致污染風險。為滿足公司各種需要，人員衛(wèi)生操作規(guī)程應涉及與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝有關內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū)工作人員應對的理解有關衛(wèi)生操作規(guī)程，并通過管理手段保證人員衛(wèi)生操作規(guī)程執(zhí)行。公司應采用辦法保持人員良好健康狀況，并有健康檔案。所有人員在招聘時均應接受體檢。初次體檢后，應依照工作需要及人員健康狀況安排體檢。直接接觸藥物生產(chǎn)人員應每年至少體檢一次。公司應采用恰當辦法，避免傳染病或體表有傷口人員從事直接接觸藥物或對藥物質量有不利影響生產(chǎn)。應限制參觀人員和未經(jīng)培訓人員進入生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū)；不可避免時，應事先對個人衛(wèi)生、更衣等規(guī)定進行指引。任何進入生產(chǎn)區(qū)人員均應穿著工作服。工作服選材、式樣及穿戴方式應與所從事工作和空氣干凈度級別規(guī)定相適應。進入干凈生產(chǎn)區(qū)人員不得化妝和佩帶飾物。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應禁止吸煙和飲食，禁止存儲食品、飲料、香煙和個人藥物等非生產(chǎn)用物品。操作人員應避免裸手直接接觸藥物及與藥物直接接觸包裝材料和設備表面。員工應按規(guī)定進行洗手、更衣。第四章廠房與設施第一節(jié)原則廠房選址、設計、布局、建造、改造和維護必要符合藥物生產(chǎn)規(guī)定，應能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。應依照廠房及生產(chǎn)防護辦法綜合考慮選址，廠房所處環(huán)境應能最大限度減少物料或藥物遭受污染風險。公司應有整潔生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)地面、路面及運送等不應對藥物生產(chǎn)導致污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)人、物流走向應合理。應對廠房進行恰當維護，應保證維修活動不影響藥物質量。應按照詳細書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要消毒。廠房應有恰當照明、溫濕度和通風，保證生產(chǎn)和貯存藥物質量以及有關設備性能不會直接或間接地受到影響。廠房設計和安裝設施應能有效防止昆蟲或其他動物進入。應采用必要辦法，避免所使用滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品導致污染。應采用恰當辦法，防止未經(jīng)批準人員進入。生產(chǎn)、貯存和質量控制區(qū)不應作為非本區(qū)工作人員通道。應保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后竣工圖紙。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)為減少污染和交叉污染，廠房、生產(chǎn)設施和設備應依照所生產(chǎn)藥物特性合理設計、布局和使用，并符合下列規(guī)定：應綜合考慮藥物特性和預定用途等因素，擬定共用廠房、生產(chǎn)設施和設備可行性。生產(chǎn)特殊性質藥物，如高致敏性藥物（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成藥物）必要采用專用和獨立廠房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類藥物產(chǎn)塵量大操作間應保持相對負壓，排至室外廢氣應經(jīng)凈化解決并符合規(guī)定，排風口應遠離其他空氣凈化系統(tǒng)進風口；生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺構造類、性激素類避孕藥物必要使用專用設施（如獨立空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥物生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類（如抗腫瘤類藥物）、高活性化學藥物應使用專用設施（如獨立空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊狀況下，如采用特別防護辦法并通過必要驗證，上述藥物制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同畢生產(chǎn)設施和設備；生產(chǎn)高活性、高毒性、高致敏性藥物空氣凈化系統(tǒng)氣體排放應經(jīng)凈化解決；藥物生產(chǎn)廠房不得用于殺蟲劑和除草劑等有工業(yè)毒性產(chǎn)品或對藥物質量有不利影響非藥用產(chǎn)品生產(chǎn)。生產(chǎn)廠房應按生產(chǎn)工藝流程及相應干凈級別規(guī)定合理布局，干凈級別規(guī)定見無菌藥物附錄。應依照藥物品種、生產(chǎn)操作規(guī)定及外部環(huán)境狀況配備空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度控制、必要濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥物生產(chǎn)環(huán)境。干凈區(qū)與非干凈區(qū)之間、不同級別干凈區(qū)之間壓差應不低于10帕斯卡，相似干凈度級別不同功能操作間之間應保持恰當壓差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液體、固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥物、非無菌眼用制劑暴露工序及其直接接觸藥物包裝材料最后解決暴露工序區(qū)域，應參照無菌藥物附錄中D級干凈區(qū)規(guī)定設立與管理。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應有足夠空間，以有序地存儲設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同藥物或物料混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質量控制操作發(fā)生漏掉或差錯。原輔料、與藥物直接接觸包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品暴露環(huán)境內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時進行消毒。各種管道、照明設施、風口和其他公用設施設計和安裝應避免浮現(xiàn)不易清潔部位，應盡量在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。排水設施應大小適當，安裝防止倒灌裝置。應盡量避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以以便清潔和消毒。制劑原輔料稱量普通應在專門設計稱量室內(nèi)進行。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝操作間）應保持相對負壓，應采用專門辦法避免交叉污染并便于清潔。用于藥物包裝廠房應專門設計和布局，以避免混淆或交叉污染。猶如一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應有隔離辦法。生產(chǎn)區(qū)應有足夠照明，應特別注旨在線燈檢區(qū)照明控制。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥物帶來質量風險。第三節(jié)倉儲區(qū)倉儲區(qū)應有足夠空間，以存儲待驗、合格、不合格、退貨或召回原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)設計和建造應保證良好倉儲條件，應特別注意清潔、干燥并有通風和照明設施。倉儲區(qū)應能滿足物料或產(chǎn)品貯存條件（如溫、濕度、光照），并進行檢查和監(jiān)控。倉儲區(qū)安全應能滿足所貯存物料或產(chǎn)品需要。收發(fā)區(qū)應能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）影響。接受區(qū)布局和裝備應能保證到貨品料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要清潔。如采用單獨隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應有醒目的記，且只限于經(jīng)批準人員出入。 不合格、退貨或召回物料或產(chǎn)品應單獨隔離存儲。印刷包裝材料是保證藥物標記對的核心，應特別注意安全貯存，應限制未經(jīng)批準人員進入存儲印刷包裝材料區(qū)域。普通應有單獨物料取樣區(qū)。取樣區(qū)空氣干凈度級別應與生產(chǎn)規(guī)定一致。如在倉儲區(qū)取樣，則應特別注意防止污染或交叉污染。第四節(jié)質量控制區(qū)質量控制實驗室、中藥標本室普通應與生產(chǎn)區(qū)別開，生物檢定、微生物和放射性同位素實驗室還應彼此分開，無菌檢查實驗室、微生物限度檢查實驗室、抗生素效價檢測實驗室、陽性對照實驗室也應彼此分開。實驗室設計應保證其合用于預定用途。實驗室應有足夠空間以避免混淆和交叉污染，同步應有足夠區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品存儲以及記錄保存。必要時，應設立專門儀器室，使敏捷度高儀器免受靜電、震動、潮濕等或其他外界因素干擾。解決生物或放射性樣品等特殊物品實驗室應符合特殊規(guī)定。實驗動物房應與其他區(qū)域嚴格分開，其設計、建造應符合國家關于規(guī)定，并設有專供動物進入通道以及空氣解決設施。第五節(jié)輔助區(qū)休息室應與生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)別開。更衣室和盥洗室應以便人員出入，并與使用人數(shù)相適應。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相連。維修間應盡量與生產(chǎn)區(qū)別開。存儲在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)維修用備件和工具，應放置在專門房間或工具柜中。第五章設備第一節(jié)原則設備設計、大小、選型、安裝、改造和維護必要符合藥物生產(chǎn)規(guī)定。設備設計和布置應盡量減少發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行消毒或滅菌。應建立設備使用、清潔、維護和維修操作規(guī)程，并保存相應操作記錄。應建立設備檔案，保存設備采購、安裝、確認和驗證、維修和維護、使用、清潔文獻和記錄。第二節(jié)設計和安裝設備設計、安裝、維護應保證其合用于預定用途，其安裝方式應有助于防止差錯或污染。生產(chǎn)設備設計還應便于徹底清潔。生產(chǎn)設備不得對藥物有任何危害，與藥物直接接觸生產(chǎn)設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥物發(fā)生化學反映或吸附藥物，或向藥物中釋放物質而影響產(chǎn)品質量并導致危害。藥物生產(chǎn)和控制應配備具備恰當量程和精密度衡器、量具、儀器和儀表。注意洗滌、清潔設備選型和使用，以避免此類設備成為污染源。設備所用潤滑劑、冷卻劑等不得對藥物或容器導致污染，應盡量使用食用級或與產(chǎn)品級別相稱潤滑劑。生產(chǎn)用模具采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應操作規(guī)程，設專人專柜保管，并有相應記錄。第三節(jié)維護和維修設備維護和維修不得影響藥物質量。應制定設備防止性維護籌劃和操作規(guī)程，設備維護和維修應有相應記錄。經(jīng)改造或重大維修設備應進行重新確認或驗證，符合規(guī)定后方可用于生產(chǎn)。第四節(jié)使用、清潔及狀態(tài)標記重要生產(chǎn)和檢查設備都應有明確操作規(guī)程。生產(chǎn)設備應在確認過參數(shù)范疇內(nèi)使用。應按詳細規(guī)定操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備，規(guī)定詳細而完整清潔辦法、清潔用設備或工具、清潔劑名稱和配制辦法、去除前一批次標記辦法、保護已清潔設備在使用前免受污染辦法、已清潔設備最長保存時限、使用前檢查設備清潔狀況辦法，使操作者能以可重現(xiàn)、有效方式對各類設備進行清潔。如需拆裝設備，還應規(guī)定設備拆裝順序和辦法；如需對設備消毒或滅菌，還應規(guī)定消毒或滅菌詳細辦法、消毒劑名稱和配制辦法。還應規(guī)定設備生產(chǎn)結束至清潔前所容許最長間隔時限。已清潔生產(chǎn)設備普通應在清潔、干燥條件下存儲。用于藥物生產(chǎn)或檢查用重要或核心設備，應有使用日記，記錄內(nèi)容涉及使用、清潔和維修狀況以及日期、時間、所生產(chǎn)藥物名稱、規(guī)格和批號等。生產(chǎn)設備應有明顯狀態(tài)標記，標明設備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號）；沒有內(nèi)容物應標明清潔狀態(tài)。應盡量將閑置不用設備搬出生產(chǎn)和質量控制區(qū)，有故障設備應有醒目狀態(tài)標記。重要固定管道應標明內(nèi)容物名稱和流向。第五節(jié)校準應保證生產(chǎn)和檢查使用核心衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器通過校準，所得出數(shù)據(jù)精確可靠。應按照操作規(guī)程和校準籌劃定期對生產(chǎn)和檢查用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存有關記錄。應特別注意校準量程范疇涵蓋實際生產(chǎn)和檢查使用范疇。應使用原則計量器具進行校準，且所用原則計量器具備可以溯源到國際或國標器具計量合格證明。校準記錄應標明所用原則計量器具名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，保證記錄可追溯性。衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器應有明顯標記，標明其校準有效期。超過校準合格原則衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器不得使用。如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備，應按操作規(guī)程定期進行校準和檢查，保證其操作功能正常。校準和檢查應有相應記錄。第六節(jié)制藥用水藥物生產(chǎn)用水應適合其用途，應至少采用飲用水作為制藥用水。各類藥物生產(chǎn)選用制藥用水應符合《中華人民共和國藥典》有關規(guī)定。飲用水應符合國家關于質量原則，純化水、注射用水應符合《中華人民共和國藥典》質量原則。水解決設備及其輸送系統(tǒng)設計、安裝和維護應能保證制藥用水達到設定質量原則。水解決設備運營不得超過其設計能力。純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕；儲罐通氣口應安裝不脫落纖維疏水性除菌濾器；管道設計和安裝應避免死角、盲管。應對制藥用水及水源水質進行定期監(jiān)測，并有相應記錄。純化水、注射用水制備、儲存和分派應能防止微生物滋生，如注射用水可采用70℃應按照操作規(guī)程定期消毒純化水、注射用水管道、儲罐以及其他必要輔助管道（如清潔、消毒用管道、生產(chǎn)用暫時連接管道），并有有關記錄。操作規(guī)程還應詳細規(guī)定制藥用水微生物污染警戒限度、糾偏限度和應采用辦法。第六章物料與產(chǎn)品第一節(jié)原則保證藥物生產(chǎn)所用原輔料、與藥物直接接觸包裝材料符合藥物注冊質量原則，并不得對藥物質量有不利影響。應建立明確物料和產(chǎn)品解決和管理規(guī)程，保證物料和產(chǎn)品對的接受、貯存、發(fā)放和使用，應采用辦法防止污染、交叉污染、混淆和差錯。應由稱職并通過培訓人員從事物料采購、貯存、發(fā)放操作和管理。所有物料和產(chǎn)品解決，如接受、待驗、取樣、貯存及發(fā)運均應按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。物料和產(chǎn)品運送應能滿足質量保證需要，運送條件應予驗證。物料應購自符合藥物注冊規(guī)定供應商，應有對重要物料供應商進行質量審計或評估系統(tǒng)。物料必要從質量管理部門批準供應商處采購，應盡量直接向生產(chǎn)商購買。物料供應商應相對固定，變化物料供應商應按操作規(guī)程對新供應商進行質量審計或評估，變化重要物料供應商還應對新供應商進行現(xiàn)場審計，并需要對產(chǎn)品進行有關驗證及穩(wěn)定性考察。接受應有原輔料、與藥物直接接觸包裝材料和印刷包裝材料接受操作規(guī)程，所有到貨品料均應檢查，以保證與訂單一致，并來自于質量管理部門批準供應商處，且有供應商檢查報告。物料外包裝應貼簽標注明規(guī)定信息，必要時，還應進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他也許影響物料質量問題，應向質量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。每次接受均應有記錄，記錄涉及：交貨單和包裝容器上所注物料名稱； 公司內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；接受日期；供應商和生產(chǎn)商（如不同）名稱；供應商和生產(chǎn)商（如不同）批號；接受總量和包裝容器數(shù)量；接受后公司指定批號或流水號；關于闡明（如包裝狀況）。所有到貨品料和成品在接受或生產(chǎn)后應及時按待驗規(guī)定存儲，直至放行使用或放行上市。所有物料和產(chǎn)品應在生產(chǎn)公司規(guī)定適當條件下，有序分批儲存和周轉。所有物料和產(chǎn)品發(fā)放應符合先進先出和近效期先出原則。如使用完全計算機化倉儲管理系統(tǒng)，則應有相應操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機等特殊狀況而導致物料和產(chǎn)品混淆和差錯。第二節(jié)原輔料進口原料藥應符合《藥物進口管理辦法》規(guī)定。藥物上直接印字所用油墨應符合食用原則規(guī)定。每次收貨時，應檢查容器外包裝完整性、密封性，且交貨單與供應商標簽內(nèi)容一致。檢查應有記錄。如一次收貨品料是由數(shù)個批次構成，應按批取樣、檢查、放行后發(fā)放使用。倉儲區(qū)內(nèi)原輔料應有恰當標記，應至少標明下述內(nèi)容：指定物料名稱和公司內(nèi)部物料代碼；公司接受時設定批號；物料狀態(tài)（如：待驗、合格、不合格、已取樣）；有效期或復驗日期。如使用完全計算機化倉儲管理系統(tǒng)，則不必以可讀方式在標簽上標出上述信息。應有恰當操作規(guī)程或辦法，保證每一包裝內(nèi)原輔料對的無誤。只有經(jīng)質量管理部門批準放行并在有效期內(nèi)原輔料方可使用。固體、液體原輔料應分開儲存；揮發(fā)性物料應注意避免污染其他物料。原輔料應按有效期儲存，無有效期應按規(guī)定有效期限儲存。儲存期內(nèi)，如存儲時間過長或有對質量有不良影響特殊狀況時，應進行復驗。應由專門指定人員按照操作規(guī)程進行配料，保證合格物料經(jīng)精準稱量或計量，然后裝入干凈容器中，并作好恰當標記。配制每一物料及其重量或體積應由她人獨立進行復核，并有復核記錄。用于同一批藥物生產(chǎn)所有配料應集中存儲，并作好相應明顯標記。第三節(jié)中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應在恰當條件下貯存。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應有明確標記，至少標明下述內(nèi)容：產(chǎn)品名稱和公司內(nèi)部產(chǎn)品代碼；生產(chǎn)批號；數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重）；生產(chǎn)工序（必要時）；物料狀態(tài)（必要時，如：待驗、合格、不合格、已取樣）如使用完全計算機化倉儲管理系統(tǒng)，則不必以可讀方式在標簽上標出上述信息。第四節(jié)包裝材料與藥物直接接觸包裝材料和印刷包裝材料采購、管理和控制規(guī)定與原輔料相似。包裝材料應由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，應采用辦法避免混淆和差錯，保證用于藥物生產(chǎn)包裝材料對的無誤。應有印刷包裝材料設計、審核、批準操作規(guī)程。公司應保證印刷包裝材料必要與藥物監(jiān)督管理部門批準內(nèi)容、式樣、文字相一致，并建立專門文檔，保存經(jīng)簽名批準印刷包裝材料原版實樣。印刷包裝材料版本變更時，應特別注意采用辦法，保證產(chǎn)品印刷包裝材料版本對的無誤。宜收回作廢舊版印刷模版并予以銷毀。印刷包裝材料應存儲在足夠安全區(qū)域內(nèi)，以免未經(jīng)批準人員進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆。印刷包裝材料應由專人保管，并按照操作規(guī)程和實際需要量計數(shù)發(fā)放。每批或每次發(fā)放印刷包裝材料或與藥物直接接觸包裝材料，均應有辨認標志，標明所用產(chǎn)品名稱和生產(chǎn)批號。過期或廢棄印刷包裝材料或與藥物直接接觸包裝材料，應予以銷毀并有相應記錄。第五節(jié)成品按公司所制定原則最后放行前，成品應待驗貯存。成品貯存條件應符合注冊批準規(guī)定。第六節(jié)特殊管理物料和產(chǎn)品麻醉藥物、精神藥物、毒性藥物（涉及藥材）、放射性藥物及易燃、易爆和其他危險品驗收、儲存、管理應嚴格執(zhí)行國家關于規(guī)定。第七節(jié)其他不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品每個包裝容器上均應有清晰醒目的志，并存儲在足夠安全、單獨控制區(qū)內(nèi)。不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品任何解決均應經(jīng)質量管理部門指定人員批準并有相應記錄。不合格制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品普通不得進行返工或重新加工。只有不影響產(chǎn)品質量、符合質量原則，且依照預定、經(jīng)批準操作規(guī)程以及對有關風險充分評估后，才容許返工或重新加工解決。返工或重新加工應有相應記錄。只有經(jīng)預先批準，方可將此前生產(chǎn)所有或某些批次合格中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，在某一擬定生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品一種批次中予以回收。應對有關質量風險（涉及也許對產(chǎn)品有效期影響）進行充分評估后，方可按預定操作規(guī)程進行回收解決?；厥諔邢鄳涗洝３^有效期產(chǎn)品不得回收。對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)成品，質量管理部門應考慮需要進行額外有關項目檢查和穩(wěn)定性考察。公司應建立藥物退貨操作規(guī)程，并有相應記錄，內(nèi)容應至少涉及：品名、生產(chǎn)批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨因素及日期、最后解決意見。同一產(chǎn)品同一批號不同渠道退貨應分別記錄、存儲和解決。不符合貯存和運送規(guī)定退貨產(chǎn)品應在質量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。只有經(jīng)檢查、檢查和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質量未受影響，且經(jīng)質量管理部門依照操作規(guī)程嚴格評價后，方可考慮將退貨產(chǎn)品重新貼簽、重新發(fā)放銷售。評價考慮因素應至少涉及藥物性質、所需儲存條件、藥物現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)放與退貨之間間隔時間等因素。如對藥物質量存有任何懷疑時，退貨產(chǎn)品不得重新發(fā)放。如對退貨產(chǎn)品進行回收解決，回收后產(chǎn)品應符合預定質量原則和第一百四十四條規(guī)定。任何退貨解決均應有相應記錄。第七章確認與驗證公司廠房、設施、設備和檢查儀器應通過確認和驗證，應采用通過驗證生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢查辦法進行生產(chǎn)、操作和檢查，并保持持續(xù)驗證狀態(tài)。公司應擬定需要進行確認和驗證工作，以證明其特定操作核心某些是受控。公司確認和驗證工作核心信息應在驗證總籌劃中以文獻形式清晰闡明。應建立確認和驗證文獻和記錄，并能以文獻和記錄證明達到如下預定目的：設計確認（DesignQualification或DQ）應證明廠房、輔助設施、設備設計符合本規(guī)范規(guī)定；安裝確認（InstallationQualification或IQ）應證明廠房、輔助設施和設備建造和安裝符合設計原則；運營確認（OperationalQualification或OQ）應證明廠房、輔助設施和設備運營符合設計原則

；性能確認（PerformanceQualification或PQ）應證明廠房、輔助設施和設備在正常操作辦法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合原則規(guī)定。工藝驗證（ProcessValidation或PV）應證明一種生產(chǎn)工藝在規(guī)定工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預定用途、符合藥物注冊批準或規(guī)定規(guī)定和質量原則產(chǎn)品。采用新生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應驗證其對常規(guī)生產(chǎn)合用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定原輔料和設備條件下，應能始終身產(chǎn)出符合預定用途、符合藥物注冊批準或規(guī)定規(guī)定和質量原則產(chǎn)品。核心生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應定期進行再驗證，保證其可以達到預期成果。當影響產(chǎn)品質量重要因素，如原輔料、與藥物直接接觸包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢查辦法及其他因素發(fā)生變更時，應進行確認或驗證，必要時，還應通過藥物監(jiān)督管理部門批準。清潔辦法應通過驗證，證明其清潔效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用狀況、所使用清潔劑和消毒劑、取樣辦法和位置以及相應取樣回收率、殘留物性質和限度、殘留物檢查辦法敏捷度等因素。確認和驗證不應視為一次性行為，初次確認和驗證后應依照產(chǎn)品質量回顧分析狀況進行再驗證。公司應在驗證總籌劃或其他有關文獻中規(guī)定廠房、設施、設備、檢查儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢查辦法保持持續(xù)驗證狀態(tài)。應依照驗證對象制定驗證方案，并通過審核、批準。驗證方案應明的確施驗證職責。驗證應按照預先擬定和批準方案實行；驗證工作完畢后，應寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。驗證成果和結論（涉及評價和建議）應有記錄并存檔。應依照驗證成果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第八章文獻管理第一節(jié)原則良好文獻是質量保證系統(tǒng)基本要素。本規(guī)范所指文獻涉及質量原則、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。應精心設計、制定、審核和發(fā)放文獻，文獻內(nèi)容應與藥物生產(chǎn)允許、藥物注冊批準有關規(guī)定一致，與本規(guī)范關于文獻應通過質量管理部門審核。公司必要有內(nèi)容對的書面質量原則、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。文獻應按照操作規(guī)程管理，內(nèi)容應清晰、易懂，并有助于追溯每批產(chǎn)品歷史狀況。應建立文獻起草、修訂、審核、批準、替代或撤銷、復制、保管和銷毀等管理制度，并有相應文獻分發(fā)、撤銷、復制、銷毀記錄。文獻起草、修訂、審核、批準均應由恰當人員簽名并注明日期。文獻內(nèi)容應確切，不能模棱兩可；文獻應標明題目、種類、目以及文獻編號和版本號。文獻不得手工書寫。文獻應分類存儲、條理分明，便于查閱。以原版文獻復制工作文獻時，不得產(chǎn)生任何差錯；復制文獻應清晰可辨。文獻應定期審核、修訂；文獻修訂后，應按規(guī)定管理，防止因疏忽導致舊版文獻誤用。分發(fā)、使用文獻應為批準現(xiàn)行文本，已撤銷和過時文獻除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場浮現(xiàn)。記錄應留有數(shù)據(jù)填寫足夠空格。記錄填寫應做到內(nèi)容真實，筆跡清晰、易讀，不易擦掉。應盡量采用生產(chǎn)和檢查設備自動打印記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品名稱、批號和記錄設備信息，操作人應簽注姓名和日期。記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫任何更改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應闡明更改理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄附件保存。與本規(guī)范關于每項活動均應有記錄，以便追溯品生產(chǎn)、質量控制和質量保證等活動。所有記錄至少應保存至藥物有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察記錄和報告等重要文獻應長期保存。每批藥物應有批檔案，涉及批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢查記錄和藥物放行審核記錄、批銷售記錄等與本批產(chǎn)品關于記錄和文獻。批檔案應由質量管理部門負責存儲、歸檔。如使用電子數(shù)據(jù)解決系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應有所用系統(tǒng)詳細規(guī)程；記錄精確性應通過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)解決系統(tǒng)，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除狀況應有記錄；應使用密碼或其他方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)登錄；核心數(shù)據(jù)輸入后，應由她人獨立進行復核。用電子辦法保存批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他辦法進行備份，以保證記錄安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應便于查閱。第二節(jié)質量原則物料和成品應有通過批準現(xiàn)行質量原則；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應有質量原則。物料質量原則原輔料、與藥物直接接觸包裝材料或印刷包裝材料質量原則普通應涉及：對物料描述，涉及：公司統(tǒng)一指定物料名稱和內(nèi)部使用物料代碼；藥典各論名稱（如有）；經(jīng)批準供應商（最佳是原始生產(chǎn)商）；印刷包裝材料實樣。取樣、檢查辦法或有關操作規(guī)程編號；定性和定量限度規(guī)定；貯存條件和注意事項；有效期或貯存期。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品質量原則外購或外銷中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應有質量原則；如果中間產(chǎn)品檢查成果用于成品質量評價，則也應制定與成品質量原則相相應中間產(chǎn)品質量原則。成品質量原則成品質量原則應涉及：產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時）；相應產(chǎn)品處方及編號；對產(chǎn)品規(guī)格和包裝詳細闡明；取樣、檢查辦法或有關操作規(guī)程編號；定性和定量限度規(guī)定；貯存條件和注意事項；有效期。第三節(jié)工藝規(guī)程每種藥物每種生產(chǎn)批量均應有相應經(jīng)正式批準生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝，每種藥物每種規(guī)格和每種包裝類型均應有各自包裝操作規(guī)定。工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應按制定操作規(guī)程修訂、審核、批準。制劑工藝規(guī)程內(nèi)容應涉及：生產(chǎn)處方產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單（涉及生產(chǎn)過程中也許消失、不在成品中浮現(xiàn)物料），闡明每一物料指定名稱、唯一代碼和用量；如原輔料用量需要折算時，還應闡明計算辦法；生產(chǎn)操作規(guī)定對生產(chǎn)場合和所用重要設備闡明（如操作間位置和編號、干凈度級別、必要溫濕度規(guī)定、設備型號和編號等）；核心設備準備所采用辦法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應操作規(guī)程編號；詳細生產(chǎn)環(huán)節(jié)闡明（如物料核對、預解決、加入物料順序、混合時間、溫度等）；所有中間控制辦法及評判原則；預期最后產(chǎn)量限度，必要時，還應闡明中間產(chǎn)品產(chǎn)量限度，以及物料平衡計算辦法和限度；待包裝產(chǎn)品貯存規(guī)定，涉及容器、標簽及特殊貯存條件；需要闡明特別注意事項。包裝操作規(guī)定以最后包裝容器中產(chǎn)品數(shù)量、重量或體積表達包裝規(guī)格；所需所有包裝材料完整清單，涉及包裝材料名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質量原則關于每一包裝材料代碼；印刷包裝材料實樣或復制品，以及標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置實樣；需要闡明特別注意事項，涉及對生產(chǎn)區(qū)和設備進行檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線清場已經(jīng)完畢等；包裝操作環(huán)節(jié)闡明，涉及重要輔助性操作條件和所用設備注意事項、包裝材料使用前核對；中間控制詳細操作，涉及取樣辦法及合格原則；待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料物料平衡計算辦法和限度。第四節(jié)批生產(chǎn)記錄每批藥物均應有相應批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥物生產(chǎn)歷史以及與質量關于狀況。批生產(chǎn)記錄應根據(jù)現(xiàn)行批準工藝規(guī)程有關內(nèi)容制定。記錄設計應避免抄錄差錯。批生產(chǎn)記錄每一頁應標注藥物名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號。原版空白批生產(chǎn)記錄應通過生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人審核和批準。批生產(chǎn)記錄復制和發(fā)放均應按照批準書面程序進行控制并有記錄，每批藥物生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄復制件。生產(chǎn)開始前應進行檢查，保證設備和工作場合沒有上批遺留產(chǎn)品、文獻或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關物料，設備處在已清潔及待用狀態(tài)。檢查狀況應有記錄。在生產(chǎn)過程中，每項操作進行時應即時記錄，操作結束后，應由生產(chǎn)操作負責人確認并簽注姓名和日期。批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應涉及：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；生產(chǎn)以及中間工序開始、結束日期和時間；每畢生產(chǎn)工序負責人簽名；生產(chǎn)工序操作人員簽名；必要時，還應有操作（如稱量）復核人員簽名；每一原輔料批號和（或）檢查控制號以及實際稱量數(shù)量（涉及投入回收或返工解決產(chǎn)品批號及數(shù)量）；所有有關生產(chǎn)操作或活動，以及所用重要生產(chǎn)設備編號；中間控制成果記錄以及操作人員簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時物料平衡計算；特殊問題記錄，涉及對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程偏差狀況詳細闡明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。第五節(jié)批包裝記錄每批產(chǎn)品或每批中某些產(chǎn)品包裝，都應有批包裝記錄，可追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質量關于狀況。批包裝記錄應根據(jù)工藝規(guī)程中與包裝有關內(nèi)容制定。記錄設計應注意避免抄錄差錯。批包裝記錄每一頁均應標注所包裝藥物名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。批包裝記錄應有待包裝產(chǎn)品生產(chǎn)批號、數(shù)量以及成品生產(chǎn)批號和籌劃數(shù)量。原版空白批包裝記錄審核、批準、復制和發(fā)放規(guī)定同原版空白批生產(chǎn)記錄（見第一百八十二條）。包裝開始前應進行檢查，保證設備和工作場合無上批遺留產(chǎn)品、文獻或與本批產(chǎn)品包裝無關物料，設備應處在已清潔及待用狀態(tài)，還應檢查所領用包裝材料對的無誤。檢查狀況應有記錄。在包裝過程中，每項操作進行時應即時記錄，操作結束后，應由包裝操作負責人確認并簽注姓名和日期。批包裝記錄內(nèi)容涉及：產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號；包裝操作日期和時間；包裝操作負責人簽名；包裝工序操作人員簽名；每一包裝材料名稱、批號和實際使用數(shù)量；依照生產(chǎn)工藝規(guī)程所進行檢查記錄，涉及中間控制成果；包裝操作詳細狀況，涉及所用設備及包裝生產(chǎn)線編號；所用印刷包裝材料實樣或復制件，涉及印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容印刷包裝材料實樣；對特殊問題及異常事件注釋，涉及對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程偏差狀況詳細闡明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。第六節(jié)操作規(guī)程和記錄操作規(guī)程內(nèi)容應涉及：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準人簽名并注明日期，標題及正文。收料下述活動應有相應操作規(guī)程、所采用辦法或所得成果有關記錄：驗證；設備裝配和校準；廠房和設備維護、清潔和消毒；培訓、著裝及衛(wèi)生等與人員有關事宜；環(huán)境監(jiān)測；蟲害控制；變更控制；偏差解決；投訴；藥物召回；退貨。第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則必要嚴格按照明確操作規(guī)程進行生產(chǎn)操作，以保證藥物達到規(guī)定質量原則，并符合藥物生產(chǎn)允許和藥物注冊批準規(guī)定。應由稱職人員從事藥物生產(chǎn)操作和管理。所有藥物生產(chǎn)和包裝均應按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程執(zhí)行，并有有關記錄。應建立產(chǎn)品劃分生產(chǎn)批次規(guī)定，生產(chǎn)批次劃分應能保證同一批次產(chǎn)品質量和特性均一性。應建立編制藥物生產(chǎn)批號和擬定生產(chǎn)日期操作規(guī)程。每批藥物均應編制唯畢生產(chǎn)批號。生產(chǎn)日期應至少以產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合操作日期為生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。每批產(chǎn)品應檢查產(chǎn)量和物料平衡，保證物料平衡符合設定限度。如有差別，必要查明因素，在得出合理解釋、確認無潛在質量風險后，方可按正常產(chǎn)品解決。不同品種和規(guī)格藥物生產(chǎn)操作不得在同畢生產(chǎn)操作間同步進行。在生產(chǎn)每一階段，應保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。在干燥物料或產(chǎn)品，特別是高活性或高致敏性物料或產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，應采用特殊辦法，防止粉塵產(chǎn)生和擴散。為防止混淆和差錯，生產(chǎn)期間所有使用物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品容器、重要設備及必要操作室均應貼簽標記或以其他方式標明生產(chǎn)中產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應標明生產(chǎn)工序。容器、設備或設施所用標記應清晰明了，其格式應通過批準。除在標記上使用文字闡明外，還可采用不同顏色區(qū)別被標記物狀態(tài)（如：待驗、合格、不合格或已清潔等）。應檢查產(chǎn)品從一種區(qū)域輸送至另一種區(qū)域管道和其他設備連接，保證連接對的無誤。每批藥物每畢生產(chǎn)階段完畢后必要由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容涉及：操作間編號、品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及成果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應納入批生產(chǎn)記錄。應盡量避免浮現(xiàn)任何偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程或操作規(guī)程偏差。一旦浮現(xiàn)偏差，應及時報告主管人員和質量管理部門，并經(jīng)簽字批準，必要時，應由質量管理部門參加調(diào)查并做出解決。生產(chǎn)廠房應僅限于經(jīng)批準人員出入。第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中污染和交叉污染必要采用辦法，防止原輔料或產(chǎn)品受到污染和交叉污染。生產(chǎn)過程中物料、產(chǎn)品、設備表面殘留物以及操作人員工作服有也許不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導致偶發(fā)性交叉污染，其風險大小因污染物和被污染產(chǎn)品種類而異。最具危害性污染物是高致敏性物料或產(chǎn)品、具有活性微生物生物制品、某些激素、細胞毒性物質以及其他高活性物質；對注射劑、大劑量給藥和長期使用藥物而言，產(chǎn)品污染危害性最為嚴重。生產(chǎn)過程中應盡量采用辦法，防止污染和交叉污染，如：在分隔區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種藥物；采用階段性生產(chǎn)方式并在恰當清潔后生產(chǎn)不同品種藥物；設立必要氣鎖間和排風；空氣干凈度級別不同區(qū)域應有壓差控制；應盡量減少因空氣循環(huán)使用，或未經(jīng)解決及未經(jīng)充分解決空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染風險；產(chǎn)塵量大干凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵解決仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得運用回風；在容易發(fā)生污染和交叉污染藥物生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應穿戴防護服；采用通過驗證并已知效果清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設備進風口應有空氣過濾器，出風口應有防止空氣倒流裝置；生產(chǎn)過程中應避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應有防止因篩網(wǎng)斷裂而導致污染辦法；必要時，應對與物料直接接觸設備表面殘留物進行檢測；應使用設備清潔狀態(tài)標記；液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等工序應在規(guī)定期間內(nèi)完畢；軟膏劑、栓劑、非無菌眼膏劑生產(chǎn)中中間產(chǎn)品應規(guī)定儲存期和儲存條件。應按制定操作規(guī)程，定期檢查防止污染和交叉污染辦法并評估其合用性和有效性。第三節(jié) 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作前，應采用辦法，保證工作區(qū)和設備已處在清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產(chǎn)無關原輔料、遺留產(chǎn)品、標簽或文獻。生產(chǎn)操作前，應核對物料或中間產(chǎn)品名稱、代碼、批號和標記，保證生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品是對的，且質量狀態(tài)符合規(guī)定。應按照生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定對的進行生產(chǎn)操作，并予以記錄。應進行中間控制和必要環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。第四節(jié)包裝操作制定包裝操作規(guī)程時，應特別注意采用辦法減少污染和交叉污染、混淆或差錯風險。有數(shù)條包裝線同步進行包裝時，應采用隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆辦法。包裝操作前，應采用恰當辦法，保證工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設備已處在清潔狀態(tài)，沒有任何與本批包裝無關產(chǎn)品、物料或文獻。包裝操作前，應核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料名稱、規(guī)格、數(shù)量、質量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。每一包裝操作場合或包裝生產(chǎn)線，應有標明包裝中產(chǎn)品名稱、批號和批量生產(chǎn)狀態(tài)標記。待灌裝容器在灌裝前應保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。普通狀況下，產(chǎn)品灌裝、封口后應盡快貼簽；否則，應按照有關操作規(guī)程操作，以保證不會發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。任何單獨打印或包裝過程中打?。ㄈ缟a(chǎn)批號或有效期）均應進行檢查，保證其對的無誤，并予以記錄。應特別注意手工打印狀況并定期復核。使用切割式標簽，以及在包裝線以外打印標簽時，應有專門管理辦法，防止混淆。應對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置進行計數(shù)功能檢查，保證其精確運營。檢查應有記錄。包裝材料上印刷或模壓內(nèi)容應清晰、不褪色、不易擦去。包裝期間，產(chǎn)品在線控制檢查至少應涉及下述各項內(nèi)容：包裝外觀；包裝與否完整；產(chǎn)品和包裝材料與否對的；打印內(nèi)容與否對的；在線監(jiān)控裝置功能與否正常。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。只有通過專門檢查、調(diào)查，并由指定人員批準后，浮現(xiàn)異常狀況時產(chǎn)品方可返回上步工序重新包裝。此過程應有詳細記錄。在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有明顯或異常差別時，應進行調(diào)查，未得到合理解釋前，成品不得放行。包裝結束時，已打印批號剩余包裝材料應由專人負責所有計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號印刷包裝材料退庫，應嚴格按照操作規(guī)程執(zhí)行。藥物零頭包裝只限兩個批號為一種合箱，合箱外應標明所有批號，并建立合箱記錄。第十章質量控制與質量保證第一節(jié)質量控制實驗室管理質量控制實驗室人員、場合、設備應同生產(chǎn)操作性質和規(guī)模相適應。如有特殊因素，可以按照第十一章中委托檢查某些闡述原則，委托外部實驗室進行檢查，但應在檢查報告中予以闡明。質量控制負責人應具備足夠管理實驗室資質和經(jīng)驗，可以管轄同一公司一種或各種實驗室。質量控制實驗室檢查人員應至少具備有關專業(yè)中專或高中以上學歷，并至少通過一定期限與所從事檢查操作有關實踐培訓且通過考核。質量控制實驗室應具備藥典、原則圖譜等必要工具書，還應具備原則品或對照品等有關原則物質。文獻質量控制實驗室文獻應符合第八章原則，應有下列詳細文獻，如：質量原則；取樣操作規(guī)程和記錄；檢查操作規(guī)程和記錄（涉及檢查記錄或實驗室工作記事簿）；檢查報告或證書；必要環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；必要檢查辦法驗證記錄；儀器校準和設備維護操作規(guī)程及記錄。每批藥物檢查記錄應涉及中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品質量檢查記錄。宜采用便于趨勢分析辦法保存某些數(shù)據(jù)（如：檢查成果、產(chǎn)量、環(huán)境控制、制藥用水微生物污染狀況）。除與批檔案有關資料信息外，還應保存其他原始資料，如實驗室記事薄或記錄，以以便查閱。取樣應有取樣操作規(guī)程，涉及：經(jīng)授權取樣人、取樣辦法、取樣用設備、取樣量、取樣后剩余某些及樣品處置和標記，以及為避免因取樣過程產(chǎn)生各種風險防止辦法等。質量管理部門人員有權進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調(diào)查。應按照經(jīng)批準操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應詳細闡述：取樣辦法；所用器具；樣品量；分樣辦法；所用樣品容器類型和狀態(tài)；樣品容器標記；取樣注意事項，特別是無菌或有害物料取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染注意事項；貯存條件；取樣器具清潔辦法和貯存規(guī)定。取樣辦法應科學、合理，以保證樣品代表性。留樣應能代表被取樣批次產(chǎn)品或物料，也可抽取其她樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)開始或結束）。樣品容器應貼有唯一性標簽標明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、被取樣包裝容器編號。樣品應按規(guī)定貯存條件保存，成品樣品應按照注冊批準成品貯存條件保存。檢查應有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品書面檢查操作規(guī)程，闡述所用辦法、儀器和設備。檢查成果應有記錄。每批藥物應有批檢查記錄，涉及中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品檢查記錄和相應檢查報告，可追溯該批藥物所有有關質量檢查狀況。公司應保證藥物按照注冊批準辦法進行全項檢查。符合下列情形之一，應對檢查辦法進行驗證：采用新檢查辦法；檢查辦法需變更；采用《中華人民共和國藥典》未收載檢查辦法；法規(guī)規(guī)定其他需要驗證檢查辦法。對不需要進行驗證檢查辦法，公司應進行辦法確認，以保證檢查數(shù)據(jù)精確、可靠。檢查應有可追溯記錄并應復核，保證成果與記錄一致。所有計算均應嚴格核對。檢查記錄至少應涉及如下內(nèi)容：物料或產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格；供貨批號或生產(chǎn)批號、供應商和生產(chǎn)商（如不同）名稱或來源；根據(jù)質量原則和檢查操作規(guī)程；檢查所用儀器或設備型號和編號；檢查所用試液和培養(yǎng)基配制批號、對照品或原則品來源和批號；檢查所用動物有關信息；檢查過程，涉及對照品溶液配制、環(huán)境溫濕度、各項詳細檢查操作；檢查成果，涉及觀測狀況、計算和圖譜或曲線圖，以及根據(jù)檢查報告編號；檢查日期；檢查人員簽名和日期；檢查、計算復核人員簽名和日期。所有中間控制（涉及生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)所進行中間控制），均應按經(jīng)質量管理部門批準辦法進行，檢查應有記錄。應特別注意實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基質量。原輔料、與藥物直接接觸包裝材料或產(chǎn)品檢查用動物，必要時應在使用前檢查或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應保證動物合用于預定用途。動物應有標記，并應保存使用歷史記錄。超標成果調(diào)查質量控制實驗室應建立超標調(diào)查操作規(guī)程。任何超標成果都必要按照操作規(guī)程進行完整調(diào)查，并有相應記錄。留樣公司按規(guī)定保存、用于藥物質量追溯或調(diào)查物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品不屬于留樣。應按照經(jīng)批準操作規(guī)程對留樣進行管理。留樣應能代表被取樣批次物料或產(chǎn)品。成品留樣成品留樣應存儲在質量受權人進行放行審核公司內(nèi)。每批藥物均應有留樣；如果一批藥物提成多次進行包裝，則每次包裝應至少抽取一件最小市售包裝成品作為留樣。留樣包裝形式應與藥物市售包裝形式相似，原料藥留樣如不采用市售包裝形式，可采用模仿包裝。每批藥物留樣數(shù)量普通應至少能保證按照注冊批準質量原則完畢二次全檢（無菌檢查和熱原檢查除外）。如果不影響留樣包裝完整性，保存期間內(nèi)應至少每年對留樣進行一次目檢觀測，以發(fā)現(xiàn)藥物變質跡象。如發(fā)現(xiàn)留樣變質，應進行徹底調(diào)查并采用相應解決辦法。留樣觀測應有記錄，并與藥物穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)共同保存。留樣應按標示條件至少保存至藥物有效期后一年。如公司終結藥物生產(chǎn)或關閉，應將留樣轉交受權單位保存，并告知本地藥物監(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時獲得留樣進行檢查。物料留樣制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥物直接接觸包裝材料均應有留樣，體積較大與藥物直接接觸包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣。除穩(wěn)定性較差原輔料外，用于制劑生產(chǎn)原輔料（不涉及生產(chǎn)過程中使用溶劑、氣體或制藥用水）和包裝材料留樣應至少保存至藥物放行后兩年。物料留樣應按規(guī)定條件貯存，必要時還應恰當包裝密封。中間產(chǎn)品留樣必要時，中間產(chǎn)品也應按有關規(guī)定留樣。試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌試劑和培養(yǎng)基應從可靠供應商處采購，并對其供應商進行評估。應有接受試劑、試液、培養(yǎng)基記錄，必要時，應在試劑、試液、培養(yǎng)基容器上標注接受日期。應按照有關規(guī)定或使用闡明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊狀況下，在接受或使用前，還應對試劑進行鑒別或其他檢查。試液和已配制培養(yǎng)基應標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（涉及滅菌）記錄。不穩(wěn)定試劑、試液和培養(yǎng)基應標注有效期及特殊貯存條件。原則液、滴定液還應標注最后一次標化日期和標化因子，并有標化記錄。每次配制培養(yǎng)基使用時均應進行無菌性和敏捷度檢查，并有有關記錄。應有培養(yǎng)基使用記錄。應有檢查所需各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀操作規(guī)程和相應記錄。檢定菌應有恰當標記，內(nèi)容至少涉及菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。檢定菌應按規(guī)定條件貯存，貯存方式和時間不應對檢定菌生長特性有不利影響。原則品或對照品應優(yōu)先使用法定原則品或對照品，法定原則品或對照品使用前無需檢查。如無法定原則品或對照品，公司可以自制工作原則品或對照品，應建立工作原則品或對照品質量原則以及制備、鑒別、檢查、批準和貯存操作規(guī)程。如有法定原則品或對照品，但公司仍自制工作原則品或對照品，則每批工作原則品或對照品應用法定原則品或對照品進行標化，并擬定有效期，還應通過定期標化證明工作原則品或對照品效價或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標化應有相應記錄。原則品或對照品應有恰當標記，內(nèi)容至少涉及名稱、批號、制備日期、有效期、初次啟動日期、含量或效價、貯存條件。原則品或對照品應按規(guī)定條件和方式貯存和使用。第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行應分別建立物料和產(chǎn)品批準放行操作規(guī)程，明確批準放行原則、職責，并有相應記錄。物料放行物料質量評價內(nèi)容應至少涉及供應商和生產(chǎn)商（如不同）檢查報告、物料包裝完整性、密封性檢查狀況和檢查成果。物料質量評價應有明確結論，如批準放行、不合格或其他決定。物料放行應由指定人員（可不同于質量受權人）簽名批準放行。產(chǎn)品放行質量受權人在批準放行前，應對每批藥物進行質量評價，保證藥物生產(chǎn)符合本規(guī)范規(guī)定，并確認符合如下各項規(guī)定：該批藥物及其生產(chǎn)符合注冊批準規(guī)定和質量原則；重要生產(chǎn)工藝和檢查辦法通過驗證；已完畢所有必須檢查、檢查，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；任何變更或生產(chǎn)、質量控制方面偏差已按照詳細規(guī)定報告系統(tǒng)告知質量受權人；需要經(jīng)藥物監(jiān)督管理部門批準變更已得到批準；對變更或偏差已完畢所有額外取樣、檢查、檢查和審核；所有必要生產(chǎn)和質量控制均已完畢并由經(jīng)有關主管人員簽名；所有與該批產(chǎn)品關于偏差均已有明確解釋或闡明，或者已通過徹底調(diào)查和恰當解決；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應一并解決。藥物質量評價應有明確結論，如批準放行、不合格或其他決定。每批經(jīng)批準放行藥物均應有質量受權人簽名放行證書。生物制品和血液制品放行還應符合《生物制品批簽發(fā)管理辦法》規(guī)定。第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃應按照恰當持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃監(jiān)控已上市藥物穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥物與生產(chǎn)有關任何穩(wěn)定性問題（如雜質含量或溶出度特性變化）。持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃目是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥物質量，并擬定藥物可以或預期可以在標示貯存條件下，符合質量原則各項規(guī)定。持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃重要針對市售包裝藥物，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當待包裝產(chǎn)品在完畢包裝前，或從生產(chǎn)廠運送到包裝廠，還需要長期儲存時，應在相應環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性影響。此外，還應考慮對儲存時間較長中間產(chǎn)品進行考察。持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃應有考察方案，成果應有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃設備（特別是穩(wěn)定性實驗箱）應按照第七章和第五章規(guī)定進行確認和維護。考察方案應涵蓋藥物有效期，應至少涉及如下內(nèi)容：每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥物考察批次；有關物理、化學、微生物和生物學檢查辦法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬檢查辦法；檢查辦法根據(jù)；合格原則；容器密封系統(tǒng)描述；實驗間隔時間（測試時間點）；貯存條件（應采用與藥物標示貯存條件相相應《中華人民共和國藥典》長期穩(wěn)定性實驗原則條件）；檢查項目，如檢查項目少于成品質量原則所包括項目，應闡明理由。考察批次數(shù)和檢查頻率應能獲得足夠數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。普通狀況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式藥物，至少每年應考察一種批次，除非當年沒有生產(chǎn)。某些狀況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃中應額外增長批次，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差藥物應列入穩(wěn)定性考察。此外，任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作批次，也應考慮列入考察籌劃，除非已通過驗證和穩(wěn)定性考察。核心人員，特別是質量受權人，應理解持續(xù)穩(wěn)定性考察成果。當持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品生產(chǎn)公司進行時，則有關各方之間應有書面合同。生產(chǎn)公司應保存持續(xù)穩(wěn)定性考察成果以供藥物監(jiān)督管理部門審查。應對不符合質量原則成果或重要異常趨勢進行調(diào)查。任何已確認不符合質量原則成果或重大不良趨勢，都應向本地藥物監(jiān)督管理部門報告；公司還應考慮與否也許對已上市藥物導致影響，并與本地藥物監(jiān)督管理部門磋商。應依照所獲得所有數(shù)據(jù)資料，涉及考察籌劃階段性結論，撰寫總結報告并保存。應定期審核總結報告。第四節(jié)變更控制公司應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質量變更進行評估和管理。應建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質量原則、檢查辦法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更申請、評估、審核、批準和實行。質量管理部門應指定專人負責變更控制。任何申請變更都應評估其對產(chǎn)品質量潛在影響。公司可以依照變更性質、范疇、對產(chǎn)品質量潛在影響限度將變更分類（如重要、次要變更）。判斷變更所需驗證、額外檢查以及穩(wěn)定性考察應有科學根據(jù)。任何與本規(guī)范關于變更經(jīng)申請部門提出后，應由質量管理部門評估、審核和批準，制定變更實行籌劃，明的確施職責分工，并監(jiān)督實行。變更實行應有相應完整記錄。變化原輔料、與藥物直接接觸包裝材料、生產(chǎn)工藝、重要生產(chǎn)設備以及其他影響藥物質量重要因素時，還應對變更實行后最初至少三個批次藥物質量進行評估。如果變更也許影響藥物有效期，則質量評估還應涉及對變更實行后生產(chǎn)藥物進行穩(wěn)定性考察。變更實行時，應保證與變更有關文獻均已修訂。質量管理部門應保存所有變更文獻和記錄。第五節(jié)偏差解決各部門負責人應保證所有人員嚴格、對的執(zhí)行預定生產(chǎn)工藝、質量原則、檢查辦法和操作規(guī)程，防止偏差產(chǎn)生。公司應建立偏差解決操作規(guī)程，規(guī)定偏差報告、記錄、調(diào)查、解決程序或所采用糾正辦法，并有相應記錄。任何偏差都應評估其對產(chǎn)品質量潛在影響。公司可以依照偏差性質、范疇、對產(chǎn)品質量潛在影響限度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差評估還應考慮與否需要對產(chǎn)品進行額外檢查以及對產(chǎn)品有效期影響，必要時，應對涉及重大偏差產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。任何偏離預定生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質量原則、檢查辦法、操作規(guī)程等狀況均應有記錄并及時報告主管人員及質量管理部門，應有清晰解釋或闡明，重大偏差應由質量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應由質量管理部門指定人員審核并簽字。偏差及其解決狀況應向質量管理負責人和質量受權人通報。公司還應采用充分防止辦法有效防止類似偏差再次發(fā)生。質量管理部門應負責偏差分類，保存偏差調(diào)查、解決文獻和記錄。第六節(jié)糾正和防止辦法公司應建立糾正和防止辦法系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查成果、工藝性能和產(chǎn)品質量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采用糾正和防止辦法。調(diào)查深度和形式應與風險級別相適應。糾正和防止辦法系統(tǒng)采用辦法應能改進產(chǎn)品和工藝，增進對產(chǎn)品和工藝理解。公司應建立實行糾正和防止辦法操作規(guī)程，內(nèi)容涉及：對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查成果、工藝性能和產(chǎn)品質量監(jiān)測趨勢以及其他來源質量數(shù)據(jù)進行分析，擬定已有和潛在質量問題。必要時，應采用恰當記錄學辦法。調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質量保證系統(tǒng)關于因素；擬定所需采用糾正和防止辦法，防止問題再次發(fā)生；評估糾正和防止辦法合理性、有效性和充分性；對實行糾正和防止辦法過程中所有發(fā)生變更應予以記錄；保證有關信息已傳遞到質量受權人和防止問題再次發(fā)生直接負責人；保證有關信息及其糾正和防止辦法已通過高層管理人員評審。實行糾正和防止辦法應有文獻記錄，并由質量管理部門保存。第七節(jié)供應商審計和批準質量管理部門應對所有生產(chǎn)用物料供應商進行質量評估，會同關于部門對重要物料供應商質量體系進行現(xiàn)場質量審計,并對質量審計或評估不符合規(guī)定供應商行使否決權。重要物料擬定應綜合考慮公司所生產(chǎn)藥物質量風險、物料用量以及物料對藥物質量影響限度等因素。公司法人代表、公司負責人及其他部門人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立做出質量評估。應建立物料供應商審計和批準操作規(guī)程，明確供應商資質、選取原則、質量評估方式、質量審計內(nèi)容、評估原則、質量審計人員構成及資質，擬定現(xiàn)場質量審計周期以及物料供應商批準程序。質量管理部門應指定專人負責物料供應商質量審計和質量評估，分發(fā)經(jīng)批準合格供應商名單。被指定人員應具備有關法規(guī)和專業(yè)知識，具備足夠質量審計和評估實踐經(jīng)驗?，F(xiàn)場質量審計應核算供應商資質證明文獻和檢查報告真實性，核算與否具備檢查條件。應對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質量控制實驗室設備、儀器、文獻管理等進行檢查，以全面評估其質量保證體系。現(xiàn)場質量審計應有報告。必要時，應對重要物料供應商提供樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)藥物進行穩(wěn)定性考察。質量管理部門對物料供應商評估應至少涉及：供應商資質證明文獻、質量原則、檢查報告、公司對物料樣品檢查數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質量審計和樣品小試，還應涉及現(xiàn)場質量審計報告，以及小試產(chǎn)品質量檢查報告和穩(wěn)定性考察報告。質量管理部門應向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準合格供應商名單，該名單內(nèi)容至少涉及物料名稱、規(guī)格、質量原則、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等，并及時更新。質量管理部門應定期對物料供應商進行評估和現(xiàn)場質量審計，回顧分析物料質量檢查成果、質量投訴和不合格解決記錄。如物料浮現(xiàn)質量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質量原則和檢查辦法等也許影響質量核心因素發(fā)生重大變化時，還應盡快進行有關現(xiàn)場質量審計。質量管理部門應與物料供應商訂立質量合同，在合同中應明確雙方質量部門所承擔責任。公司應對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內(nèi)容應涉及供應商資質證明文獻、質量合同、質量原則、樣品檢查數(shù)據(jù)和報告、供應商檢查報告、現(xiàn)場質量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期質量回顧分析報告等。第八節(jié)產(chǎn)品質量回顧分析應每年對所有生產(chǎn)藥物按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量原則合用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，擬定產(chǎn)品及工藝改進方向。應考慮以往回顧分析歷史數(shù)據(jù)，回顧分析應有文獻記錄。公司至少應對下列各方面進行回顧分析：產(chǎn)品所用原輔料所有變更，特別是來自新供應商原輔料；核心中間控制點及成品檢查成果；所有不符合質量原則批次及其調(diào)查；所有重大偏差（涉及不符合規(guī)定）及有關調(diào)查、所采用整治辦法和防止辦法有效性；生產(chǎn)工藝或檢查辦法所有變更；藥物注冊所有變更申報、批準或退審；穩(wěn)定性考察成果及任何不良趨勢；所有因質量因素導致退貨、投訴、召回及其當時調(diào)查；其他以往產(chǎn)品工藝或設備整治辦法與否完善；新獲得注冊批準藥物和注冊批準有變更藥物上市后質量狀況；有關設備和設施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等確認狀態(tài)；對技術合同回顧分析，以保證內(nèi)容更新。應當對回顧分析成果進行評估，并有與否需要采用整治和防止性辦法或進行再驗證評估意見。應有文獻和記錄闡明采用整治辦法理由。應及時、有效地完畢經(jīng)批準整治籌劃。應有檢查、回顧此類辦法管理規(guī)程，自檢過程中，應檢查管理規(guī)程有效性。當有合理科學根據(jù)時，可按產(chǎn)品劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。當公司為藥物委托生產(chǎn)受托方時，委托方和受托方之間應有書面技術合同，規(guī)定產(chǎn)品質量回顧分析中各方責任，負責最后產(chǎn)品放行質量受權人應保證質量回顧分析準時進行并符合規(guī)定。第九節(jié)投訴應依照操作規(guī)程，詳細審核所有投訴以及關于產(chǎn)品潛在質量缺陷其他信息。所有產(chǎn)品缺陷投訴，都應詳細記錄投訴各個細節(jié)，并徹底進行調(diào)查。質量管理負責人應負責進行質量投訴調(diào)查和解決。應指定專人以及足夠輔助人員負責解決投訴并決定所采用辦法。如投訴解決負責人不是質量受權人，則所有投訴、調(diào)查或藥物召回信息應向質量受權人通報。應有操作規(guī)程，詳細闡述因也許產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時應采用辦法，涉及考慮與否有必要從市場召回藥物。如果發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥物存在缺陷，應考慮檢查其他批次藥物，以查明其與否受到影響，特別應調(diào)查其中重新加工解決批次。因投訴做出所有決定和采用辦法，均應有記錄，并應注明所查有關批記錄信息。應定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意問題，以及也許需要從市場召回藥物特殊問題或重復浮現(xiàn)問題。如公司浮現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥物變質或其他重大質量問題，在考慮采用相應辦法同步，還應及時向本地藥物監(jiān)督管理部門報告。第十一章委托生產(chǎn)與委托檢查第一節(jié)原則為避免因誤解而影響產(chǎn)品或工作質量，委托生產(chǎn)或檢查必要對的界定、經(jīng)雙方批準并嚴格控制。委托方和受托方必要訂立書面合同，明確規(guī)定各方職責。合同必要明確闡明質量受權人在批準放行銷售每一批產(chǎn)品時，如何履行其所有職責。應有書面合同，闡明委托生產(chǎn)或委托檢查內(nèi)容及有關技術事項。委托生產(chǎn)與委托檢查所有活動，涉及在技術或其他方面擬采用任何變更，均應符合關于藥物注冊批準規(guī)定。第二節(jié) 委托方委托方應負責對受托方進行評估，對受托方生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術水平、質量管理狀況進行詳細考查，確認其順利完畢委托工作能力，確認采用委托方式仍能保證遵循執(zhí)行本規(guī)范闡述原則和規(guī)定。委托方應向受托方提供所有必要資料，以使受托方可以按藥物注冊批準和其他法定規(guī)定正的確施所委托操作。委托方應讓受托方充分理解與產(chǎn)品或操作有關各種問題，涉及產(chǎn)品或操作有也許對受托方廠房、設備、人員及其他物料或產(chǎn)品導致危害。委托方應對受托生產(chǎn)全過程進行指引和監(jiān)督。委托方應保證受托方發(fā)運來所有已生產(chǎn)產(chǎn)品和物料均符合相應質量原則，或該產(chǎn)品已由質量受權人批準放行。第三節(jié)受托方受托方必要具備足夠廠房、設備、知識和經(jīng)驗以及稱職人員，以順利完畢委托方所委托工作。受托方應保證所有收到物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品合用于預定用途。受托方不得從事任何也許對委托生產(chǎn)或檢查產(chǎn)品質量有不利影響活動。第四節(jié)合同委托方與受托方之間應訂立合同，詳細規(guī)定各自產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責，其中技術性條款應由具備制藥技術、檢查和熟悉本規(guī)范主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢查各項工作必要符合藥物注冊批準規(guī)定并經(jīng)雙方批準。合同應詳細規(guī)定質量受權人批準放行銷售每批藥物方式，保證每批產(chǎn)品都已按藥物注冊批準規(guī)定完畢生產(chǎn)和檢查。合同應闡明何方負責物料采購、檢查、批準放行使用、生產(chǎn)和質量控制（涉及中間控制）；同步也應明確何方負責取樣和檢查。在委托檢查狀況下，合同應闡明受托方與否在委托方廠房內(nèi)取樣。生產(chǎn)、檢查和發(fā)放記錄及樣品應由委托方保存；或由受托方保存，但委托方可以隨時調(diào)閱或檢查。在委托方質量缺陷解決或藥物召回解決操作規(guī)程中應有明確而詳細規(guī)定，即當浮現(xiàn)投訴或懷疑有缺陷時，委托方必要可以以便地查閱所有與評價產(chǎn)品質量有關記錄。合同應容許委托方對受托方進行檢查或質量審計。在委托檢查狀況下，受托方應接受藥物監(jiān)督管理部門檢查。第十二章產(chǎn)品發(fā)放與召回第一節(jié)原則為應對所有藥物突發(fā)事件，公司應建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，以便在必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批有質量缺陷或懷疑有質量缺陷所有產(chǎn)品。除有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質量未受影響外，因質量因素退貨和召回產(chǎn)品，應在質量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應同樣解決。第二節(jié) 發(fā)放每批產(chǎn)品均應有發(fā)放記錄。依照發(fā)放記錄，應能追查每批產(chǎn)品售出狀況，必要時應能及時所有追回，發(fā)放記錄內(nèi)容應涉及：品名、生產(chǎn)批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、工作及非工作時間聯(lián)系電話和傳真、發(fā)貨日期。發(fā)放記錄應保存至藥物有效期后一年。第三節(jié) 召回應指定專人負責執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)有關工作，并應依照狀況緊急限度配備足夠數(shù)量人員參加這項工作。產(chǎn)品召回負責人普通應獨立于銷售和市場部門；如召回負責人不是質量受權人，則應向質量受權人通報所有產(chǎn)品召回解決狀況。為良好組織所有召回工作，應制定書面召回解決操作規(guī)程，并定期檢查，必要時進行修訂。召回解決應能隨時啟動，并迅速實行。如因產(chǎn)品有不良事件或有缺陷或懷疑有缺陷而擬從市場召回時，應及時向本地藥物監(jiān)督管理部門通報。負責產(chǎn)品召回人員應能迅速查閱到藥物發(fā)放記錄。已召回產(chǎn)品應有標記，并單獨貯存在安全區(qū)域內(nèi)，等待最后解決決定。召回進展過程應有記錄，并有最后報告，內(nèi)容涉及產(chǎn)品發(fā)放數(shù)和召回數(shù)之間數(shù)量平衡。應采用模仿召回方式定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)有效性進行評價。第十三章藥物不良反映公司應指定專人負責收集和報告藥物不良反映，應建立藥物不良反映監(jiān)察報告制度。應詳細記錄和調(diào)查解決顧客藥物不良