內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識

內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識一、本文概述《內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》旨在匯集國內(nèi)外關(guān)于內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床應(yīng)用中的最新研究成果和實踐經(jīng)驗，為臨床醫(yī)生提供科學、規(guī)范、實用的用藥指導。內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有廣泛應(yīng)用價值的抗菌藥物，而內(nèi)酰胺酶抑制劑則能夠增強抗生素的療效，減少耐藥性的產(chǎn)生。本文將從合劑的臨床應(yīng)用、作用機制、適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、藥物相互作用等方面進行全面深入的探討，以期為廣大臨床醫(yī)生提供有益的參考和借鑒。本文也期望能夠促進內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床實踐中的合理應(yīng)用，提高抗生素的治療效果，降低耐藥性的風險，保障患者的用藥安全。二、內(nèi)酰胺類抗生素概述內(nèi)酰胺類抗生素，也稱為β-內(nèi)酰胺類抗生素，是一類廣泛應(yīng)用于臨床的抗菌藥物。這類藥物的主要作用機制是通過抑制細菌細胞壁的合成，從而達到殺菌或抑菌的目的。β-內(nèi)酰胺類抗生素主要包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等多個亞類。自首個內(nèi)酰胺類抗生素青霉素問世以來，這類藥物在感染性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。隨著藥物研發(fā)的深入，新型的內(nèi)酰胺類抗生素不斷涌現(xiàn)，其抗菌譜更廣，對耐藥菌的活性更強，不良反應(yīng)也更少。然而，隨著抗生素的廣泛使用，細菌對內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性也逐漸增強，這成為了全球公共衛(wèi)生面臨的一大挑戰(zhàn)。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，研究人員在開發(fā)新型內(nèi)酰胺類抗生素的同時，也在探索如何通過聯(lián)合用藥、優(yōu)化治療方案等方式，提高內(nèi)酰胺類抗生素的臨床治療效果。內(nèi)酰胺類抗生素酶抑制劑合劑的出現(xiàn)，為解決這一問題提供了新的思路。酶抑制劑能夠抑制細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，從而保護內(nèi)酰胺類抗生素免受水解失活，增強抗生素的抗菌活性。通過合理的合劑組合，可以進一步拓寬內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜，提高其對耐藥菌的治療效果。因此，對于內(nèi)酰胺類抗生素及其酶抑制劑合劑的臨床應(yīng)用，需要制定科學、規(guī)范的專家共識，以指導臨床醫(yī)師合理、有效地使用這些藥物，提高治療效果，減少耐藥性的發(fā)生，保障患者的用藥安全。三、內(nèi)酰胺酶抑制劑概述內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類重要的藥物，主要用于增強內(nèi)酰胺類抗生素的療效，克服耐藥性問題，并擴大抗生素的抗菌譜。內(nèi)酰胺酶是一種能夠水解內(nèi)酰胺類抗生素的酶，使抗生素失去活性，導致治療效果下降或失敗。內(nèi)酰胺酶抑制劑通過抑制內(nèi)酰胺酶的活性，保護抗生素免受水解破壞，從而保持抗生素的抗菌活性。內(nèi)酰胺酶抑制劑可以分為兩類：不可逆性抑制劑和可逆性抑制劑。不可逆性抑制劑與內(nèi)酰胺酶發(fā)生共價結(jié)合，使其永久失活，而可逆性抑制劑則通過與內(nèi)酰胺酶形成非共價鍵，暫時抑制其活性。這兩類藥物的作用機制不同，但都能有效增強內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌效果。內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床實踐中，尤其在治療嚴重感染和多重耐藥菌感染中發(fā)揮著重要作用。它們通常與內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，以增強抗生素的療效，提高治療效果，降低耐藥菌的產(chǎn)生。然而，內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用也需要根據(jù)患者的具體情況、感染的病原體和耐藥性情況來制定合理的治療方案。在內(nèi)酰胺酶抑制劑的選擇上，需要考慮藥物的安全性、耐受性、抗菌譜和藥代動力學等因素。還需要關(guān)注藥物之間的相互作用和不良反應(yīng)，以確?；颊叩陌踩椭委熜Ч?。因此，臨床醫(yī)生在使用內(nèi)酰胺酶抑制劑時，需要充分了解其藥理作用、適應(yīng)癥和注意事項，并根據(jù)患者的具體情況制定個性化的治療方案。內(nèi)酰胺酶抑制劑作為一類重要的藥物，為臨床抗感染治療提供了有力的支持。通過合理使用內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以有效提高內(nèi)酰胺類抗生素的療效，降低耐藥菌的產(chǎn)生，為患者的康復提供更好的保障。四、內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的藥理作用內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（以下簡稱合劑）的藥理作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：內(nèi)酰胺類抗生素是一類重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素，主要通過抑制細菌細胞壁合成來發(fā)揮抗菌作用。這類抗生素具有廣譜抗菌活性，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有良好的抗菌效果。然而，隨著抗生素的廣泛使用，細菌對內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性不斷增強，這使得抗生素的療效受到嚴重影響。內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類能夠抑制細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶活性的藥物。β-內(nèi)酰胺酶是細菌產(chǎn)生的一種能夠水解內(nèi)酰胺類抗生素的酶，通過抑制這種酶的活性，可以保護內(nèi)酰胺類抗生素免受水解失活，從而提高抗生素的抗菌效果。合劑由內(nèi)酰胺類抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑組成，兩者聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗生素的抗菌效果。合劑中的內(nèi)酰胺酶抑制劑可以有效地抑制細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶活性，保護內(nèi)酰胺類抗生素免受水解失活。同時，內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制細菌細胞壁合成，破壞細菌的細胞壁結(jié)構(gòu)，從而殺滅細菌。兩者聯(lián)合使用可以顯著提高抗生素的抗菌效果，對耐藥菌株也有較好的療效。合劑還具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。由于合劑中的內(nèi)酰胺酶抑制劑可以有效地保護內(nèi)酰胺類抗生素免受水解失活，因此可以減少抗生素的用量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。合劑中的內(nèi)酰胺酶抑制劑還可以減少抗生素對腸道菌群的破壞，保持腸道菌群的平衡，減少腸道菌群失調(diào)引起的不良反應(yīng)。內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑通過發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗生素的抗菌效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，為臨床抗感染治療提供了新的選擇。在未來的臨床應(yīng)用中，應(yīng)進一步探索合劑的優(yōu)化組合和用藥方案，以提高抗生素的療效和安全性。五、內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床應(yīng)用已經(jīng)成為現(xiàn)代感染性疾病治療的重要手段之一。此類合劑的應(yīng)用，顯著提高了抗生素對耐藥菌株的治療效果，降低了細菌耐藥性的產(chǎn)生，為臨床提供了更為廣闊的治療選擇。在多種復雜的臨床情況下，如嚴重的社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、尿路感染、腹腔感染、皮膚和軟組織感染等，內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑顯示出了良好的治療效果。特別是在面對多重耐藥菌感染時，合劑的應(yīng)用顯得尤為重要。然而，內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的應(yīng)用并非毫無顧忌。對于腎功能不全的患者，需要謹慎使用，以防止藥物在體內(nèi)過度積累，引發(fā)不良反應(yīng)。同時，對于孕婦、兒童以及老年人等特殊人群，也需要根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量和使用方式。內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的使用還應(yīng)注意與其他藥物的相互作用，以避免藥物之間的不良反應(yīng)。例如，與某些抗凝藥物同時使用可能會增加出血風險，與某些利尿藥物同時使用可能會降低藥物的療效。內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床應(yīng)用具有廣泛的適應(yīng)癥和良好的治療效果。然而，其使用也需要根據(jù)患者的具體情況和藥物特性進行個體化的調(diào)整，以確保藥物的安全性和有效性。未來，隨著細菌耐藥性的不斷增加，如何合理使用內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，將是我們面臨的重要挑戰(zhàn)。六、合劑使用的注意事項與禁忌癥在使用內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑時，醫(yī)生需特別注意以下幾點事項，并嚴格掌握禁忌癥，以確保患者的用藥安全。藥物相互作用：合劑中的藥物可能會與其他藥物產(chǎn)生相互作用，導致藥效增強或減弱。因此，在使用合劑前，醫(yī)生應(yīng)全面了解患者的用藥史，并仔細評估潛在的藥物相互作用風險。腎功能監(jiān)測：內(nèi)酰胺類抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑都可能對腎功能產(chǎn)生一定影響。因此，在使用過程中，醫(yī)生應(yīng)定期監(jiān)測患者的腎功能，以確保藥物使用的安全性。過敏史詢問：由于合劑中的藥物可能引起過敏反應(yīng)，醫(yī)生在使用前應(yīng)詳細詢問患者的過敏史，并注意觀察患者在用藥過程中是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)。用藥劑量與時機：醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體病情和藥物敏感性，合理調(diào)整合劑的用藥劑量和時機，以確保藥物的有效性和安全性。對合劑成分過敏的患者：如果患者對合劑中的任何成分存在過敏反應(yīng)，應(yīng)避免使用該合劑。嚴重腎功能不全的患者：由于合劑中的藥物可能對腎功能產(chǎn)生影響，因此嚴重腎功能不全的患者應(yīng)禁用該合劑。孕婦及哺乳期婦女：目前尚缺乏合劑在孕婦及哺乳期婦女中的安全性研究數(shù)據(jù)，因此應(yīng)盡量避免在這些人群中使用。兒童：合劑在兒童中的安全性和有效性尚未得到充分驗證，因此不建議在兒童中使用。在使用內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑時，醫(yī)生應(yīng)充分了解其注意事項和禁忌癥，并根據(jù)患者的具體情況合理調(diào)整用藥方案，以確保患者的用藥安全。醫(yī)生還應(yīng)密切監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，及時處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。七、合劑的臨床監(jiān)測與不良反應(yīng)處理內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑在臨床應(yīng)用中，雖然具有顯著的治療效果，但也存在一些潛在的不良反應(yīng)和藥物相互作用。因此，臨床使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征和臨床反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)。使用合劑的患者應(yīng)定期進行血常規(guī)、肝腎功能等生化指標的監(jiān)測，以評估藥物對機體的影響。對于特定患者群體，如老年人、兒童、肝腎功能不全患者等，應(yīng)根據(jù)其生理特點和藥物代謝動力學變化調(diào)整監(jiān)測頻率和指標。（1）過敏反應(yīng)：部分患者可能對合劑中的某種成分產(chǎn)生過敏反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、呼吸困難等。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并給予抗過敏治療，嚴重者需及時就醫(yī)。（2）肝功能損害：長期使用或大量使用合劑可能導致肝功能損害。一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)調(diào)整藥物劑量或停藥，并給予保肝治療。（3）腎功能損害：合劑中的某些成分可能經(jīng)腎臟排泄，對腎功能產(chǎn)生一定影響。因此，在使用過程中應(yīng)關(guān)注腎功能變化，必要時調(diào)整藥物劑量或停藥。（4）藥物相互作用：合劑與其他藥物同時使用時，可能發(fā)生相互作用，影響藥物療效或增加不良反應(yīng)風險。因此，在使用合劑時，應(yīng)充分了解患者的用藥史，避免與其他藥物同時使用可能產(chǎn)生不良相互作用的藥物。內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑在臨床應(yīng)用中具有重要地位，但臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解其潛在的不良反應(yīng)和藥物相互作用，加強臨床監(jiān)測，及時處理不良反應(yīng)，確?；颊叩挠盟幇踩?。加強患者教育，提高患者的用藥依從性，也是保障治療效果的重要措施。八、結(jié)論與建議本共識旨在提供關(guān)于內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床應(yīng)用中的指導原則和建議。通過深入研究和綜合多個臨床實踐的經(jīng)驗，我們得出了以下內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑在多種感染性疾病的治療中顯示出顯著療效，特別是在對抗耐藥菌株感染時，其獨特的作用機制使其成為重要的治療選擇。此類合劑能夠增強抗生素的抗菌活性，降低耐藥菌株的產(chǎn)生，從而改善患者預后。（1）在臨床實踐中，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體病情、病原體種類和耐藥情況，合理選擇內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑。（2）為確保治療效果和減少耐藥菌株的產(chǎn)生，應(yīng)嚴格按照藥品說明書和臨床指南推薦的劑量和療程使用合劑。（3）對于特殊人群（如老年人、兒童、肝腎功能不全患者等），應(yīng)根據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量和監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。（4）在使用內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑時，應(yīng)密切關(guān)注患者的病情變化，定期評估治療效果，及時調(diào)整治療方案。（5）加強耐藥菌株的監(jiān)測和防控工作，提高臨床醫(yī)生和患者對耐藥菌株危害的認識，共同應(yīng)對耐藥菌株的挑戰(zhàn)。內(nèi)酰胺類抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑在臨床應(yīng)用中具有重要的地位和作用。通過合理使用和不斷優(yōu)化治療方案，我們將能夠更好地為患者提供有效、安全的抗感染治療。參考資料：內(nèi)酰胺酶是一種能夠水解內(nèi)酰胺類抗生素的酶，是抗生素耐藥性的主要原因之一。因此，研究內(nèi)酰胺酶抑制劑對于解決抗生素耐藥性問題具有重要意義。本文將對內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進展進行綜述。內(nèi)酰胺酶抑制劑主要分為兩類：自殺性抑制劑和過渡態(tài)類似物抑制劑。自殺性抑制劑通過與內(nèi)酰胺酶共價結(jié)合，抑制酶的活性，但使用后容易引起過敏反應(yīng)和耐藥性。過渡態(tài)類似物抑制劑則是通過與酶的過渡態(tài)類似物競爭性抑制酶的活性，具有更好的抑制效果和更低的耐藥性。近年來，隨著抗生素耐藥性的日益嚴重，內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究得到了廣泛的關(guān)注。目前，已經(jīng)有多種新型的內(nèi)酰胺酶抑制劑進入臨床試驗階段，其中包括：BAY1237MK-7AAC-GSK-2606414等。這些新型抑制劑主要通過提高抑制活性、降低耐藥性和改善藥代動力學性質(zhì)等手段，提高治療效果。隨著抗生素耐藥性的不斷加劇，內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究和開發(fā)將面臨更多的挑戰(zhàn)和機遇。未來，需要加強新型抑制劑的研發(fā)和臨床試驗，探索更多有效的抑制手段，同時也要關(guān)注耐藥性的監(jiān)測和控制，防止耐藥性的擴散和傳播。還需要加強抗生素合理使用的管理和宣傳，提高公眾對抗生素耐藥性的認識和重視程度。內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進展對于解決抗生素耐藥性問題具有重要意義。未來需要加強研究和開發(fā)力度，探索更多有效的抑制手段，為人類健康保駕護航。內(nèi)酰胺是有機化合物中常見的一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，分子中所成的環(huán)具有R1-CONH-R2的結(jié)構(gòu)。（RR2為烷基）。內(nèi)酰胺所成的環(huán)一般是四至七元環(huán)。內(nèi)酰胺環(huán)對維持某一些化合物的抗菌活性是至關(guān)重要的。日常生活中常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素就是典型的代表，這類抗生素起作用就是在于化合物具有的β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)。內(nèi)酰胺是由氨基酸縮水而成的環(huán)狀酰胺。環(huán)狀酰胺基團通常表示為R1-CONH-R2，R基團通常是烴基，烴基也可以是支鏈的。內(nèi)酰胺在酸或堿催化下，水解生成相應(yīng)的氨基酸。用四氫鋰鋁還原時生成環(huán)胺。通常用L型或者D型氨基酸脫水環(huán)化，或用環(huán)酮經(jīng)貝克曼重排反應(yīng)（Beckmannrearrangement）制取。命名時用希臘字母表示環(huán)的元數(shù)：β-內(nèi)酰胺（四元環(huán)）、γ-內(nèi)酰胺（五元環(huán)）、δ-內(nèi)酰胺（六元環(huán)）等。在中性pH下，堿基主要以內(nèi)酰胺形式存在。γ或δ-氨基酸容易脫水縮合成γ或δ-內(nèi)酰胺。例如γ-氨基丁酸容易失水形成γ-丁內(nèi)酰胺，它存在著酮時和烯醇式的互變異構(gòu)，如圖《內(nèi)酰胺的互變異構(gòu)》所示：γ-丁內(nèi)酰胺又稱為四氫吡咯酮，它具有微弱的堿性，能與鹽酸形成鹽酸鹽；又具有微弱地酸性，能與氫氧化鈉形成鈉鹽。γ-丁內(nèi)酰胺進行烴化反應(yīng)，可以生成N-烴基四氫吡咯酮。與乙炔反應(yīng)時，生成N-乙烯基四氫吡咯酮，進一步聚合，生成聚乙烯基四氫吡咯酮。環(huán)狀的酰胺，命名時用希臘字母表示環(huán)的元數(shù)：β-內(nèi)酰胺（四元環(huán)）。β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素、單酰胺環(huán)類、碳青霉烯和青霉烯類酶抑制劑等以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素?；旧纤性谄浞肿咏Y(jié)構(gòu)中包括β-內(nèi)酰胺核的抗生素均屬于β內(nèi)酰胺類抗生素。它是現(xiàn)有的抗生素中使用最廣泛的一類。各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。β-內(nèi)酰胺類抗生素代表藥物是青霉素，迄今為止已經(jīng)發(fā)展到第四代。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（β-Lactamaseinhibitors）是一類新的β-內(nèi)酰胺類藥物。質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。β-內(nèi)酰胺酶有證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺酶在β-內(nèi)酰胺類抗生素使用以前就已存在,對β-內(nèi)酰胺酶和參與細菌細胞壁肽聚糖代謝的D-丙氨酰-D-丙氨酸肽酶進行射線晶體學等研究后發(fā)現(xiàn),雖然這兩種酶的催化特性和總的氨基酸順序不同,但它們的三維空間結(jié)構(gòu)十分相似,在絲氨酸活性位點附近的氨基酸順序也基本相同。這為β-內(nèi)酰胺酶來源于對青霉素敏感的D-丙氨酰-D-丙氨酸肽酶的假設(shè)提供了有力的證據(jù),它們應(yīng)同屬于龐大的以絲氨酸為親核試劑的酶家族。β-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用刺激了細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的能力,迄今為止報道的β-內(nèi)酰胺酶已超過190種。它們在來源、底物、抑制劑、結(jié)構(gòu)等方面存在許多差異,從而給β-內(nèi)酰胺酶的系統(tǒng)分類帶來困難。至今已有7種酶分類法的報道。1968年Sawai以血清法區(qū)分青霉素酶和頭孢菌素酶。1973年Richmond和Sykes主要根據(jù)酶的底物特性將革蘭氏陰性菌來源的β-內(nèi)酰胺酶分為5類,1976年Sykes和Matthew按質(zhì)粒編碼和染色體編碼酶對此分類做了修改。1980年Ambler在氨基酸序列分析的基礎(chǔ)上將β-內(nèi)酰胺酶按分子結(jié)構(gòu)分為4類,A類為青霉素酶,B類為金屬β-內(nèi)酰胺酶,C類為頭孢菌素酶,D類為苯唑西林酶。1981年Mitsuhashi和Inoue按青霉素酶、頭孢菌素酶和頭孢呋辛酶重新進行分類。1989年Bush按底物、抑制劑和分子結(jié)構(gòu)對所有細菌來源的β-內(nèi)酰胺酶進行分類,1995年Bush,Jacoby和Medeiros在此基礎(chǔ)上增加了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑親和力降低的酶和能水解碳青霉烯、被克拉維酸微弱抑制的含絲氨酸的β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在使酶失活的過程中自身的結(jié)構(gòu)也受到破壞,與酶一起形成失活產(chǎn)物,因此被稱為自殺性酶抑制劑,又稱為基于機理的酶抑制劑。不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑系指抑制劑和β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活。抑制劑在作用于酶的過程中本身遭到破壞，因此此類酶抑制劑被稱為“自殺性酶抑制劑（SucideInhibitor）”。競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與底物競爭酶的催化部位，而通過與酶的某些點結(jié)合，使酶失去功能。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制。通過微生物篩選和酶抑制劑的結(jié)構(gòu)改造，現(xiàn)已獲得多種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前已用于臨床的有克拉維酸（Clavulanicacid）、舒巴坦（Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）3種，按化學結(jié)構(gòu)分為兩類：克拉維酸是氧青霉烷類抑制劑的典型代表,1976年首次報道了從鏈霉菌的發(fā)酵液分離到克拉維酸。它自身的抗菌活力很低,但對許多臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶有很強的抑制活性,與阿莫西林或替卡西林都有很好的協(xié)同作用?？死S酸本身幾乎沒有抗菌活性，克拉維酸可抑制某些廣譜和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。當與阿莫西林(amoxicillin)聯(lián)合應(yīng)用時，克拉維酸鹽能顯著降低阿莫西林對金葡菌、肺炎克雷伯菌、變形菌和大腸埃希菌的MIC值?？死S酸不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內(nèi)酰胺酶，保護抗生素，而且能作用于細菌細胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細菌生長?？死S酸的作用機制：colo發(fā)現(xiàn),克拉維酸是一種直接作用于活性位點的抑制劑。不像通常的底物那樣,而是有一些暫時停留或永遠依附在酶表面。克拉維酸的β-內(nèi)酞胺環(huán)模擬底物的β-內(nèi)酞胺環(huán),很可能開始使酶酞化,并與底物同時發(fā)生,這就造成了克拉維酸對β-內(nèi)酞胺酶的高度專一性。口服給藥可較好地被人體吸收,本品與血清結(jié)合極少,人血清對它的活性影響極少。舒巴坦(sulbactam)和三唑巴坦(tazobactam)均為青霉烷砜類化合物，分別于1978年和1980年被合成。與克拉維酸一樣，這兩種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物的結(jié)構(gòu)均與青霉素相似，能有效抑制許多產(chǎn)A類β-內(nèi)酰胺酶的細菌，但對B、C、D類β-內(nèi)酰胺酶抑制活性較小。其中，舒巴坦結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，但其抑酶作用不如克拉維酸。三唑巴坦對產(chǎn)酶菌有良好的抑酶作用，尤對A類酶的抑制作用遠強于克拉維酸和舒巴坦。三唑巴坦具有毒性低、抑酶活性強、穩(wěn)定性好等優(yōu)點，是目前臨床上使用的最有前途的一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。舒巴坦的特性舒巴坦又稱青霉烷礬酸。1978年nEglihs等發(fā)現(xiàn)舒巴坦有抑制β-內(nèi)酞胺酶的特性,它的抑酶譜與克拉維酸相似,僅活性稍差,但穩(wěn)定性遠比克拉維酸好,與多種β-內(nèi)酞胺類抗生素有協(xié)同作用。舒巴坦本身抑菌作用很弱,是一種競爭性不可逆的β-內(nèi)酞胺酶抑制劑。他唑巴坦世紀80年代由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社開發(fā),是在舒巴坦結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上增加了一個三氮唑環(huán)。后轉(zhuǎn)讓給美國Cyanamld公司,制成了它與哌拉西林的復合制劑。他唑巴坦對臨床上重要的β-內(nèi)酞胺酶如金葡菌的青霉素酶、G菌所產(chǎn)生的丁EM、SHv等質(zhì)粒介導的酶和變形桿菌、擬桿菌、克雷伯菌所產(chǎn)生染色體介導酶均具很強抑制作用,他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣;對酶的作用強度依次為他唑巴坦>舒巴坦>克拉維酸。他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩(wěn)定性都強于克拉維酸和舒巴坦，誘導細菌產(chǎn)生酶的作用明顯低于克拉維酸、舒巴坦，他唑巴坦是目前最好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，克拉維酸易誘導細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；舒巴坦誘導產(chǎn)酶作用較??；他唑巴坦更小。見表2。（注：IC50值系抑制50%β-內(nèi)酰胺酶所需抑制劑濃度）從表1中可看出，他唑巴坦的抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦強。國內(nèi)外用于臨床治療的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑主要有6種：(1)阿莫西林/克拉維酸；(2)替卡西林/克拉維酸；(3)氨芐西林/舒巴坦；(4)舒拉西林/舒巴坦；(5)頭孢哌酮/舒巴坦和(6)哌拉西林/三唑巴坦。臨床應(yīng)用顯示，這些合劑對某些β-內(nèi)酰胺酶所致的耐藥菌株具有明顯抑制作用，但對不同種類β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用范圍有限。因此，新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在不斷開發(fā)之中。替卡西林/克拉維酸（特美汀Timentin）由于替卡西林長期在臨床應(yīng)用，沙雷氏菌屬、產(chǎn)酶的銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而對替卡西林耐藥。而特美汀除了可用于對替卡西林敏感菌的治療，還對耐替卡西林的沙雷氏菌屬、產(chǎn)的銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬有較強的抗菌活性。臨床用于敏感菌所致敗血癥、腹膜炎、腹腔感染、術(shù)后感染、呼吸道、皮膚及軟組織感染。嚴重或復雜性泌尿系感染等治療。替卡西林/克拉維酸與氨基糖甙類抗生素同用于對抗耐藥銅綠假單胞菌時會產(chǎn)生協(xié)同作用。阿莫西林/克拉維酸（奧格門汀、安滅菌Augmentin）阿莫西林的抗菌譜與氨芐西林相同，細菌對本品和氨芐西林有完全的交叉耐藥性。阿莫西林對非產(chǎn)酶的G+球菌和G-桿菌有較強的抗菌活性，對產(chǎn)酶菌耐藥。奧格門汀不但對阿莫西林敏感的非產(chǎn)酶菌敏感，還對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌、棒狀桿菌、沙門氏菌屬、克雷白氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等有效，對耐阿莫西林的產(chǎn)β-內(nèi)胺酶菌株作用較強。臨床用于治療產(chǎn)酶菌所致呼吸道、生殖和泌尿道感染、皮膚和軟組織感染、腹腔感染、骨髓炎及敗血癥等。氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)立新Unasyn）氨芐西林是最早和廣泛應(yīng)用于臨床的廣譜青霉素，細菌的耐藥較嚴重，如產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌，溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌科和不動桿菌都對氨芐西林耐藥。優(yōu)立新不但對氨芐西林敏感的菌株敏感，而且對耐氨芐西林的產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟氏菌、脆弱擬桿菌屬等菌株有較高的抗菌活性。臨床用于敏感菌所致上、下呼吸道、泌尿道、皮膚及腹部感染，敗血癥、腦膜炎、淋病奈瑟氏菌等感染的治療。頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深Sulperazon）頭孢哌酮是第三代頭孢菌素，抗菌譜廣。對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌等有很強的抗菌活性。由于臨床的廣泛用，產(chǎn)酶耐藥菌株增多，如銅綠假單胞菌等菌株。舒曾深則對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的銅綠假單胞菌有強大的抗菌活性。臨床用于治療敏感細菌引起的呼吸道、泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、敗血癥、然病、盆腔炎等癥。尤其適用于耐藥的銅綠假單胞菌引起的呼吸道感染、腹腔感染等。哌拉西林/他唑巴坦（特治星，Tazocin）哌拉西林屬酰脲類青霉素，由于長期應(yīng)用，細菌產(chǎn)酶耐藥增加，5ug/tol僅抑制5%的耐青霉素G的金黃色葡萄球菌。特治不但對哌拉西林敏感的非產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單孢菌、沙門芪菌屬、大腸埃希氏菌、變形桿菌屬、志賀氏菌屬等敏感，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌等耐哌拉西林的菌株也較敏感。臨床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、敗血癥、腹腔感染、膽道及皮膚軟組織等感染的治療。這些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑對臨床常見致病菌都有較強的抗菌活性，尤其對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株引起的中、重度感染復合制劑的臨床療效顯著提高。隨著對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的深入研究，β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組成的復合制劑必將顯現(xiàn)出更加廣泛的臨床應(yīng)用價值。本類藥物適用于因產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶而對β