貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用培訓(xùn)課件

貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌確診時(shí)，大多數(shù)不可切除50-60%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，20-34%的結(jié)直腸癌患者伴有同時(shí)性肝臟轉(zhuǎn)移，其中80%-90%的患者為不可切除的肝轉(zhuǎn)移1-5結(jié)直腸癌患者20-34%診斷時(shí)已有確認(rèn)的轉(zhuǎn)移285%的患者

不可切除2僅15%的患者

可以切除21.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,ColonCancer.V1.2012.2.E.VanCutsem,etal.EJC.2006;3.Alberts,etal.JCO2005;

4.Muratore,etal.AnnSurgOncol.2007;5.KemenyN.Oncology20062011年NCCN《結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》2貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用肝轉(zhuǎn)移灶切除是CLM患者

獲得治愈的唯一機(jī)會(huì)

肝轉(zhuǎn)移灶切除能顯著提高CLM患者的總生存率未經(jīng)手術(shù)治療的CLM患者的5年生存率僅0-5%11.E.VanCutsem,etal.EJC.2006;2.Nordlinger,etal.EJC.2007;3.Nordlinger,etal.AnnOncol2009;4.Pawlik,etal.AnnSurg20050%20%40%60%0-5%超過50%5年生存率未經(jīng)手術(shù)治療的CLM患者的5年生存率CLM患者手術(shù)后5年生存率3貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療使可接受根治性手術(shù)的mCRC患者增加一倍85%的患者

不可切除僅15%的患者

可以切除手術(shù)切除轉(zhuǎn)化治療轉(zhuǎn)化治療

使接受手術(shù)切除的mCRC患者增加一倍E.VanCutsem,etal.EJC.2006;Nordlinger,etal.EJC.200710-30%轉(zhuǎn)化為可切CLM提高CLM患者手術(shù)切除率、延長生存期和改善預(yù)后4貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對(duì)手術(shù)安全性的影響5貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用CLM灶切除率

與接受轉(zhuǎn)化治療的有效率高度相關(guān)FolprechtGetal.AnnOncol(2005)研究入組所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（實(shí)線）r=0.74,p=0.001轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期研究納入患者

(虛線)r=0.67,p=0.024研究中入組選定僅有肝轉(zhuǎn)移的患者

r=0.96,p=0.002

腫瘤轉(zhuǎn)移灶的切除率與接受治療后的有效率呈正相關(guān)。有效率越高，獲得手術(shù)切除率也越高，患者獲得治愈的可能性也越高。有效率0.30.40.50.60.70.80.90.60.50.40.30.20.10.0切除率6貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用腫瘤微環(huán)境中的血管生成

是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素

腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期

腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移微環(huán)境（血管生成）對(duì)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用7貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用貝伐珠單抗（Bev）—首個(gè)抗血管生成藥物重組、人源化單克隆抗VEGF抗體8貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給安維汀

存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞化療聯(lián)合安維汀1＋1>2腫瘤治療的新理念A(yù)nti-angiogenesis聯(lián)合抗細(xì)胞增殖的策略（簡稱

A+策略）9貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合化療較單純化療

提高CLM轉(zhuǎn)化治療的有效率Hurwitz,etal.NEJM2004;Hurwitz,etal.Oncologist.2009

Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008,Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010,Folprecht,etal.LancetOncol2010,Garufi,etal.BJC.20100%20%40%60%80%100%78%60%77%82%BOXERXELOX+Bevn=45GONOFOLFOXIRIn=122GONO+,?FOLFOXIRI+Bevn=34+#包括其他肝外轉(zhuǎn)移患者；

§僅肝轉(zhuǎn)移患者；*ITT人群；?:KRAS野生型人群；AVF2107研究為非選擇性人群的一線治療研究45%60%43%34%40983FOLFOXn=184GONOFOLFIRIn=122單純化療化療+貝伐珠單抗80%GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57AVF2107*IFL+Bevn=402AVF2107?IFL+Bevn=129GONO§FOLFOXIRI+Bevn=30AVF2107研究GONO研究BOXER研究10貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合化療提高CLM的R0切除率*Bruera研究共納入50例非選擇性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，R0數(shù)據(jù)為所有非選擇性患者數(shù)據(jù)§術(shù)前最后應(yīng)用的化療方案中，70%為含奧沙利鉑方案，7%為含伊立替康方案，4%為同時(shí)含奧沙利鉑和伊立替康方案，12%為單用5FU/LVMasi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010轉(zhuǎn)化治療的R0切除率11貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用關(guān)注術(shù)前化療后病理反應(yīng)率的背景在消化道腫瘤中，食管癌和直腸癌的術(shù)前治療與病人預(yù)后的關(guān)系已有明確的研究結(jié)果術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率能夠較為準(zhǔn)確的反映腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率與病人的DFS和OS可能呈正相關(guān)關(guān)于CLM術(shù)前化療對(duì)預(yù)后的影響，目前正在引起廣泛的關(guān)注12貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用病理緩解率CPR與預(yù)后相關(guān)AdamJCO2008;26(10):1635完全病理緩解病人的生存13貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Adam的結(jié)論（引用研究原文）CPRwasobservedin4%ofpatientswithCLMtreatedwithpreoperativechemotherapy.However,CPRmayoccurinalmostone-thirdofobjectiverespondersage<or=60yearswithmetastases<or=3cmandlowCEAvalues.CPRisassociatedwithuncommonhighsurvivalrates.AdamJCO2008;26(10):163514貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合FOLFOX轉(zhuǎn)化治療

顯著提高病理緩解率42%5%32%11%9%13%59%63%病理緩解率(%)p=0.007p=0.011FOLFOXBev+FOLFOX完全緩解:無殘留細(xì)胞大部分緩解:1–49%殘留細(xì)胞微效:≥50%殘留細(xì)胞大部分緩解完全緩解病理緩解率預(yù)測生存獲益21.Zorzi,etal.ASCOGI2009;2.Blazer,etal.JCO2008;3.Kishi,etal.AnnSurgOncol.201015貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev轉(zhuǎn)化療效小結(jié)提高有效率：70%－80%提高R0切除率：20%－40%提高病理緩解率：9%16貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用

轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對(duì)手術(shù)安全性的影響17貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療未必都能達(dá)到可切標(biāo)準(zhǔn)85%的患者

不可切除僅15%的患者

可以切除手術(shù)切除轉(zhuǎn)化治療仍有55%~75%未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)E.VanCutsem,etal.EJC.2006;Nordlinger,etal.EJC.200710-30%轉(zhuǎn)化為可切CLM18貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療藥物選擇的整體治療理念在選擇治療藥物時(shí)，需要具備整體治療理念。在制定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)事先計(jì)劃好在患者治療后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進(jìn)展情況下的更替治療方案；應(yīng)制定好發(fā)生特定毒性反應(yīng)時(shí)的調(diào)整治療方案。評(píng)價(jià)這些方案對(duì)個(gè)體患者的效果和安全性不僅僅必須考慮方案的組成，手術(shù)治愈的可能性，長期生存、還需包括劑量、給藥計(jì)劃和途徑，以及患者的體力狀況。19貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用mCRC轉(zhuǎn)化治療后

可能存在多種轉(zhuǎn)歸基于轉(zhuǎn)化治療后多種疾病轉(zhuǎn)歸需從整體治療原則的角度考慮藥物選擇化療藥物靶向藥物轉(zhuǎn)化治療方案考慮選擇廣泛適用于各種轉(zhuǎn)歸的靶向藥物NCCNguidelinecoloncancer2012v3制定轉(zhuǎn)化治療策略，需要考慮轉(zhuǎn)化治療后各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療20貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用METLine1stSource:SynovateTandemOncologyMonitor2011w1allCRCptsin12cities奧沙利鉑方案較常應(yīng)用于一線mCRC治療21貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用根據(jù)整體治療原則，

Bev廣泛適用于mCRC轉(zhuǎn)化治療各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)展

達(dá)到可切標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)且進(jìn)展

潛在可切的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗術(shù)后治療手術(shù)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗*晚期二線治療以伊立替康為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗*晚期一線治療KRAS野生型KRAS突變/未知/無法檢測

NCCN指南指出，如果轉(zhuǎn)化治療后達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可繼續(xù)應(yīng)用原方案奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗1治療；如果未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)展，還可應(yīng)用原方案一線治療；如果進(jìn)展可更換化療方案，繼續(xù)聯(lián)合貝伐跨線治療。

貝伐珠單抗可繼續(xù)用于轉(zhuǎn)化治療后行切除術(shù)患者術(shù)后治療1.NCCNguidelinecolncancer2012v322貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，

中位總生存達(dá)21~29個(gè)月觀察性研究Ⅲ期臨床研究NO16966（n=699）1MACRO（n=39）2BRiTE（n=93）3First-BEAT（n=346）4德國研究（n=301）5捷克研究（n=312）6XELOX/FOLFOX4XELOXXELOXXELOXOX-basedFOLFOX4貝伐珠單抗+中位

OS(月)21.329.5Saltz,etal.JCO2008;2.Tabernero,etal.ASCO2010；3.Kozloff,etal.Oncologist2009；4.

VanCutsem,etal.AnnOncol2007;4.Arnold,etal.ASCOGI2010;5.Kubala,etal.ASCOGI2010;

24貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用TML研究顯示：

Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案

交叉的二線化療方案顯著延長PFSPFS估計(jì)時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42處危險(xiǎn)患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT409189 4512 5 2 2 0化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)4.1個(gè)月5.7

個(gè)月未分層aHR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗(yàn))

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月)，自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層25貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用TML研究顯示：Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案

交叉的二線化療方案顯著延長OS

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月)，自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層OS估計(jì)時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48處危險(xiǎn)患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個(gè)月11.2個(gè)月未分層aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗(yàn))分層bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank檢驗(yàn))中位隨訪:化療,9.6個(gè)月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個(gè)月(范圍0.3–44.0)26貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對(duì)手術(shù)安全性的影響27貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用化療與肝臟損傷Kneuertzetal.AnnSurgOncol.2011化療時(shí)間超過3個(gè)月，會(huì)導(dǎo)致肝竇擴(kuò)張脂肪變性化療相關(guān)性脂肪性肝炎(CASH)28貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev獨(dú)特優(yōu)勢：

減少化療誘導(dǎo)的mCRC患者肝竇損傷Zorzi,etal.ASCOGI2009

貝伐珠單抗不影響肝臟再生，保護(hù)患者使之不受化療誘導(dǎo)的肝臟毒性作用100806040200肝竇損傷發(fā)生率(%)1–8個(gè)周期≥9個(gè)周期1–8個(gè)周期≥9個(gè)周期FOLFOXFOLFOX+貝伐珠單抗p=0.0024/78

(5%)4/24

(17%)36/79

(46%)22/38

(58%)p=0.00129貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用傷口愈合延遲和出血發(fā)生率研究治療組n3/4級(jí)并發(fā)癥(%)傷口愈合延遲出血NO169661貝伐珠單抗+XELOX/FOLFOX46940.11.9First-BEAT1貝伐珠單抗+化療2251.80.4Gruenberger2貝伐珠單抗+XELOX5600BOXER3貝伐珠單抗+XELOX4500Kesmodel4貝伐珠單抗+化療811.2NR1.Okines,etal.BJC2009;2.Gruenberger,etal.JCO2008

3.Wong,etal.AnnOncol2011;4.Kesmodel,etal.JCO200830貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用正確選擇患者，規(guī)避不良事件發(fā)生正確選擇合適的患者，對(duì)于具有下列情況的患者，不宜應(yīng)用貝伐珠單抗：完全性腸梗阻原發(fā)灶巨大潰瘍(>4cm)藥物無法控制的嚴(yán)重高血壓活動(dòng)性消化道出血具有先天性出血素質(zhì)或獲得性凝血病31貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用合理應(yīng)用貝伐珠單抗，減少不良事件發(fā)生臨床應(yīng)用時(shí)要注意貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療時(shí)圍手術(shù)