德巴金丙戊酸鈉說明書樣本

CNSDrugs；16(10):669-694BasicPharmacologyofValproateAreviewAfter35YearsofClinicalUseoftheTreatmentofEpilepsyWolfgangLoscher丙戊酸基本藥理學(xué)丙戊酸35年來治療癲癇臨床應(yīng)用回顧內(nèi)容摘要歷史背景臨床應(yīng)用總結(jié)癲癇和癇樣發(fā)作癲癇動物模型對癲癇和癇樣發(fā)作實驗?zāi)Ｐ椭委熜Ч?.1初期效應(yīng)與延遲效應(yīng)對比5.2抗致癇性效應(yīng)和神經(jīng)保護作用5.3致癇性作用5.4其他藥效學(xué)作用5.5藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)作用對體內(nèi)和體外標(biāo)本癇樣放電影響作用機制7.1興奮或者抑制作用7.2對離子通道作用7.2.1對鈉離子通道作用7.2.2對鉀離子通道作用7.2.3對鈣離子通道作用7.3生物化學(xué)作用7.3.1對γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)作用。7.3.2對γ-羥丁酸、谷氨酸和天門冬氨酸作用7.3.3對5-羥色胺和多巴胺作用7.3.4其他生物學(xué)效應(yīng)初期效應(yīng)和延遲效應(yīng)也許機制結(jié)論摘要自從35年前丙戊酸作為一種抗癲癇藥物初次在法國上市以來，它使用逐漸遍及全世界，成為治療成人和小朋友全面和某些發(fā)作性癲癇最慣用抗癲癇藥物之一。運用各種體外和體內(nèi)模型，涉及各種癲癇和癲癇發(fā)作動物模型進行臨床前期實驗，證明了丙戊酸作為有效抗癲癇藥物臨床應(yīng)用范疇十分廣泛。單純應(yīng)用某一種藥理機制并不能將丙戊酸對神經(jīng)組織產(chǎn)生各種作用效果完全解釋清晰，并且丙戊酸治療癲癇時體現(xiàn)廣泛抗癲癇活性以及對其他腦病療效，也不是應(yīng)用簡樸機制就可以闡述明白。由于導(dǎo)致各種類型癲癇發(fā)作分子學(xué)和細胞學(xué)機制不同，因此將單個藥物分子產(chǎn)生各種神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)機制共同分析，也許會對丙戊酸為什么具備廣泛抗癲癇作用做出解釋。并且，丙戊酸通過作用于不同區(qū)域靶器官，在各種途徑中起到抗癲癇作用，由于這些靶器官與癲癇異常放電發(fā)生和播散關(guān)于。當(dāng)前各種研究證明丙戊酸可以增進GABA傳導(dǎo)，因而增強了特定腦區(qū)GABA能抑制性神經(jīng)遞質(zhì)功能，而這些腦區(qū)參加了控制癲癇異常放電以及異常放電播散。并且，丙戊酸對谷氨酸受體亞型－NMDA受體介導(dǎo)神經(jīng)元興奮性影響，也與它抗癲癇療效密切有關(guān)。通過各種機制變化抑制和興奮之間平衡顯然是丙戊酸優(yōu)勢，這同步也也許是它廣譜臨床療效基本。盡管增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA活性和減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸/NMDA活性可以解釋為什么丙戊酸會對某些性和全面痙攣性癲癇發(fā)作有治療作用，但并不能解釋它對那些無痙攣癲癇發(fā)作例如失神發(fā)作中治療作用。從這個角度出發(fā)，研究報導(dǎo)丙戊酸減少γ-羥丁酸（GHB）釋放也許會對此（丙戊酸治療失神發(fā)作）作出解釋，由于以往研究已經(jīng)證明γ-羥丁酸可以對失神發(fā)作調(diào)節(jié)起到十分核心作用。雖然以往觀點以為阻滯電壓依從性鈉離子電流是丙戊酸產(chǎn)生抗癲癇作用重要機制，但是在臨床應(yīng)用相應(yīng)濃度下，丙戊酸此種效應(yīng)（阻滯電壓依從性鈉離子電流）在抗癲癇療效中確切作用當(dāng)前尚未清晰。本文將各種實驗觀測到成果進行了總結(jié)，雖然針對丙戊酸各種作用機制研究處在不同水平，并且許多機制依然在實驗階段，但大多數(shù)丙戊酸臨床作用都可以獲得解釋。隨著神經(jīng)分子生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)迅速發(fā)展，將來研究必然會使咱們對丙戊酸作用機制有更多理解。作為重要和成型一線抗癲癇藥物，丙戊酸是應(yīng)用最廣泛抗癲癇藥物之一，人們用它來治療各種不同類型癲癇發(fā)作[1，2]。丙戊酸是2-n-丙戊酸（也稱為n-二丙基乙酸）俗名。作為簡樸支鏈脂肪酸，丙戊酸與其他臨床應(yīng)用抗癲癇藥物構(gòu)造明顯不同。歷史背景丙戊酸在1882年由Burton初次合成，但是直到1962年P(guān)ierreEymard在G.Carraz實驗室中偶爾發(fā)現(xiàn)它有抗癲癇作用之前，并未有丙戊酸應(yīng)用于臨床記載，正如Meunier等人所報導(dǎo)那樣。[4]在當(dāng)時，丙戊酸作為一種賦型劑，在檢測新化合物抗痙攣活性時，溶解待測化合物活性成分[5]。人們發(fā)現(xiàn)無論應(yīng)用何種藥物以及應(yīng)用藥物劑量無論有多大，實驗都得到了陽性成果，這就使人們想到了去檢測丙戊酸自身作用，檢測成果證明丙戊酸可以有效控制藥物誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。Carraz等人在1964年初次對丙戊酸鈉鹽臨床實驗作了報導(dǎo)[6]，隨后于1967年，丙戊酸鈉在法國一方面上市。2．臨床應(yīng)用總結(jié)丙戊酸作為抗癲癇藥物已經(jīng)應(yīng)用了近35年，當(dāng)前它已在全世界100各種國家上市。自從丙戊酸被引入臨床以來，作為重要抗癲癇藥物，因其具備各種活性，用于治療各種不同類型癲癇發(fā)作，療效逐漸得到全世界公認(rèn)。臨床對照實驗證明丙戊酸治療失神發(fā)作療效與乙琥胺相似，治療強直痙攣發(fā)作和某些性癲癇發(fā)作療效與卡馬西平、苯妥英和苯巴比妥（魯米那）相似[7-11]。并且在療效和耐受性方面[14]，丙戊酸還可以與新抗癲癇藥物如氨已烯酸[12]和奧卡西平[13]相媲美。大量臨床實驗成果顯示，在所有治療小朋友和成人癲癇抗癲癇藥物中，丙戊酸也許是抗癲癇活性范疇最廣。[15,16]除了治療某些性和全面性癲癇發(fā)作外，研究證明，丙戊酸還能有效控制非常難治癲癇綜合征，例如Lennox-Gastaut綜合征[17,18]和West綜合征[19]。正由于如此，在治療癥狀難控制復(fù)雜類型癲癇發(fā)作患者方面，丙戊酸有十分突出優(yōu)勢。[14]此外，由于丙戊酸抗癲癇活性范疇廣，不同于許多其他類型抗癲癇藥物，因而任何類型癇樣發(fā)作和癲癇都在丙戊酸治療范疇內(nèi)（都是其適應(yīng)癥）。大多數(shù)患者應(yīng)用丙戊酸后，耐受性良好。[20]雖然浮現(xiàn)了不良反映，大多數(shù)不良反映都是輕度至中度，并且過敏反映很少見。一種以其他廣泛應(yīng)用抗癲癇藥物為對照研究顯示，與苯妥英、苯巴比妥和撲癇酮相比，丙戊酸可較少引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反映和皮疹；同步，丙戊酸耐受性和安全性與卡馬西平相似。[20]丙戊酸應(yīng)用最重要問題是致畸性和特質(zhì)肝臟毒性。在致畸性方面，有某些為籌劃懷孕婦女提供建議，例如應(yīng)用最低有效劑量單藥治療，這些建議減少了致畸性危險，因此如果采用這些建議，丙戊酸引起先天畸形幾率并不比其他抗癲癇藥物大。[20]在特質(zhì)肝臟毒性方面，找出高?；颊?，例如不大于兩歲嚴(yán)重癲癇患者和接受各種藥物治療精神發(fā)育遲滯患者，可以明顯減少此種不良反映發(fā)生率。[20]本文對丙戊酸重要藥理學(xué)作用，也就是與其特定抗癲癇活性密切有關(guān)作用，進行了總結(jié)。至于其他更多關(guān)于丙戊酸作用闡明，涉及丙戊酸不良反映和藥物代謝動力學(xué)方面有關(guān)信息，已經(jīng)在先前綜述和藥物手冊中列出。[1,2,15,21,22]此外，Perucca綜述[23]中談到丙戊酸臨床應(yīng)用重要特點、其長處和局限性，以及它們與藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)有關(guān)性，也在本文中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物關(guān)于此方面問題某些中列出。3．癲癇和癇樣發(fā)作癲癇，作為一種常用神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以重復(fù)發(fā)生自發(fā)癲癇發(fā)作為特性，是影響全世界1-2％人口重要健康問題[24]。除了對癲癇和癇樣發(fā)作發(fā)病機制研究有某些進展之外，[25]人類癲癇癥細胞學(xué)機制當(dāng)前依然不完全清晰。在不完全理解特定病因前提下，采用何種藥物治療癲癇，必要以癥狀被控制住（例如，抑制癇樣發(fā)作）為基本原則。長期予以抗癲癇藥物是治療癲癇首選辦法?？拱d癇藥物選取一方面要以藥物對某種特定類型癲癇有效性為基本，癲癇類型參照癲癇發(fā)作國際分類[26]。在國際分類中，兩種重要癲癇類型為全面性發(fā)作和某些性發(fā)作，按照癲癇發(fā)作與否局限于大腦半球某一部位區(qū)別這兩種發(fā)作：發(fā)作限于大腦半球某一部位（多數(shù)為顳葉）為某些性發(fā)作，發(fā)作對稱發(fā)生于雙側(cè)大腦半球而不是局部發(fā)作為全面性發(fā)作。并且依照發(fā)作類型、病因、發(fā)病年齡和腦電圖不同特點，可以將癲癇發(fā)作此種分類、各種癲癇類型或者癲癇綜合癥鑒別開來。[24]當(dāng)前，人們已經(jīng)結(jié)識了40各種癲癇綜合征，這也使癲癇成為一種多變疾病。局限癲癇大概占所有癲癇發(fā)作類型60％，而全面性癲癇大概占所有癲癇類型40％。[24]癲癇和癲癇綜合征可以是原發(fā)（存在也許遺傳學(xué)基本）、癥狀性（例如：繼發(fā)于已知腦部疾?。┗蛘唠[源性（不懂得病因）。已知潛在病因癲癇占所有癲癇發(fā)作三分之一，這些病因涉及腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、頭部外傷、發(fā)育畸形、圍產(chǎn)期損傷、腦血管疾病、高熱驚厥和癲癇持續(xù)狀態(tài)。[27]4．癲癇動物模型在癲癇研究中，依照研究者目不同癲癇和癇樣發(fā)作動物模型發(fā)揮了至關(guān)重要作用。[28]一方面，它們被用于抗癲癇新藥研究中。第二，如果一種新化合物被檢測出存在抗痙攣活性，那么人們就會應(yīng)用動物模型來評估這種化合物在治療不同癲癇和癇樣發(fā)作方面，也許會浮現(xiàn)特殊療效。第三，動物模型被用來評估一種新化合物在長期給藥中臨床前期療效。這種長期研究可以提供各種不同用途，例如明確藥物療效與否會在長期應(yīng)用中發(fā)生變化（例如耐受性增長），或者檢測藥物與否存在抗致癇性效果（也就是說它是一種真正抗癲癇藥物）。第四，動物模型被用于明確老和新抗癲癇藥物作用機制。第五，特定動物模型被用來研究癲癇患者對抗癲癇藥物抗藥機制。第六，考慮到長期腦功能紊亂，例如癲癇發(fā)作，也許會引起對藥物不良反映敏感性變化，應(yīng)用癲癇動物來研究致癇因素與否能變化所用藥物潛在不良反映。最后，癲癇動物模型被用來研究癲癇和癇樣發(fā)作病理生理學(xué)機制（與癲癇發(fā)病機制和隱源性癲癇有關(guān)病理生理過程）。在抗癲癇新藥研究中最慣用動物模型是最大電休克誘導(dǎo)癲癇發(fā)作（MES）實驗和戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)癲癇發(fā)作實驗。[28]普通以為通過雙側(cè)角膜或經(jīng)耳電刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生強直性下肢癲癇發(fā)作最大電休克（MES）實驗，可以預(yù)測藥物對全面強直痙攣發(fā)作抗痙攣效力。與之不同是，通過全身予以（普通應(yīng)用皮下注射）致癲癇劑量戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)全面性肌痙攣和痙攣性癲癇發(fā)作PTZ實驗，普通被看作是代表人類全面失神發(fā)作和/或肌痙攣發(fā)作有效動物模型，但是它對療效預(yù)測能力還不夠抱負(fù)。因而正如表I所示，雖然拉莫三嗪在戊四唑（PTZ）實驗中未體現(xiàn)出療效，但它對患有失神發(fā)作和肌陣攣癲癇患者有保護作用。氨已烯酸和替加賓在戊四唑（PTZ）實驗中是有效，但是并不能治療患者失神發(fā)作或者肌陣攣發(fā)作癲癇。應(yīng)用品有與人類失神發(fā)作相似行為學(xué)和腦電圖特性遺傳動物模型例如嗜睡鼠模型，可以比戊四唑（PTZ）實驗更能預(yù)示抗癲癇藥物治療失神發(fā)作，這種非痙攣性癲癇發(fā)作療效。[28]除了本來廣泛應(yīng)用癲癇發(fā)作動物模型外，激發(fā)（kindling）動物模型被廣泛用作某些性（局部）癲癇發(fā)作動物模型。激發(fā)（kindling）動物模型可以對的預(yù)示治療某些發(fā)作性癲癇所有慣用抗癲癇藥物臨床療效。5．丙戊酸對癲癇和癇樣發(fā)作實驗?zāi)Ｐ童熜П焖嵩谒邪d癇發(fā)作動物模型中，都體現(xiàn)出了抗痙攣療效，涉及各種類型全面性發(fā)作和局部性癲癇發(fā)作動物模型。[2]表I列出了丙戊酸與其他抗癲癇藥物相比，在治療最大電休克（MES）、戊四唑（PTZ）和激發(fā)（kindling）動物模型，以及臨床癲癇發(fā)作方面療效。通過這種對比可以看出，與丙戊酸具備相似廣活性范疇唯一其他抗癲癇藥物為苯二氮卓類藥物。但是由于苯二氮卓類藥物在長期應(yīng)用中療效喪失，因此苯二氮卓類藥物作為抗癲癇藥物應(yīng)用受到了限制。丙戊酸并不存在這種療效喪失，而是會在長期應(yīng)用中療效增強（見下）。表1列出了各種臨床應(yīng)用抗癲癇藥物，在MES（最大電休克誘導(dǎo)癲癇發(fā)作實驗）、戊四唑（PTZ）（戊四唑誘導(dǎo)癲癇發(fā)作實驗）和激發(fā)（kindling）動物模型中，以及臨床癲癇發(fā)作方面，治療各種類型癲癇發(fā)作療效[29,30]藥物實驗動物模型中體現(xiàn)出抗痙攣活性臨床療效MES實驗戊四唑（PTZ）實驗杏仁核－激發(fā)（kindling）實驗?zāi)承┬园l(fā)作全面性發(fā)作（小鼠或大鼠（小鼠或大鼠（鼠，某些性發(fā)作）強直-痙攣失神發(fā)作肌陣攣強直發(fā)作）痙攣發(fā)作）丙戊酸＋＋＋＋＋＋＋卡馬西平＋NE＋＋＋NENE苯妥英＋NE＋＋＋NENE苯巴比妥＋＋＋＋＋NE＋（魯米那）＋＋＋＋＋NE＋苯二氮卓a＋＋＋＋＋＋＋乙琥胺NE＋NENENE＋＋拉莫三嗪＋NE＋＋＋＋＋Topiramate＋NE＋＋＋＋＋奧卡西平＋＋?＋＋??非氨酯＋＋＋＋＋＋＋氨已烯酸NE＋＋＋?NENE替加賓NE＋＋＋＋NENE加巴潘?。?NENE左乙拉西坦NENE＋＋???唑尼沙胺＋＋?＋＋＋＋a長期應(yīng)用療效喪失（耐受性增長）NE＝代表沒有療效；+代表存在療效；±代表數(shù)據(jù)不能重復(fù)；？代表未提供有關(guān)資料。在癲癇動物模型中，丙戊酸抗痙攣活性強烈依賴應(yīng)用動物種類、誘導(dǎo)癲癇發(fā)作方式、癲癇發(fā)作類型、給藥方式，以及誘導(dǎo)癲癇和開始給藥之間時間間隔。由于丙戊酸能迅速透過血腦屏障，且在大多數(shù)物種中具備極短半衰期，因此在經(jīng)胃腸外（例如腹膜內(nèi)注射）給藥后，極短時間即可以達到最明顯效果（2至15分鐘）。[2]由于受到藥物劑型影響，[31]口服給藥起效時間相對推遲。在大多數(shù)實驗?zāi)Ｐ椭?，丙戊酸抗痙攣持續(xù)時間很短，因此癲癇發(fā)作持續(xù)時間長和重復(fù)發(fā)作癲癇動物，需要應(yīng)用高劑量丙戊酸進行治療。[2]普通來說丙戊酸抗痙攣作用隨著動物體積增大而增長。在嚙齒動物中，存在遺傳易患癲癇傾向種類，例如伴有自發(fā)尖波放電沙鼠和大白鼠應(yīng)用丙戊酸治療后獲得到了最大抗痙攣效應(yīng)，而應(yīng)用丙戊酸治療苯二氮卓類受體拮抗劑－甲基-6,7-diurethoxy-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸鹽（DMCM）誘導(dǎo)小白鼠癲癇發(fā)作，效果并不抱負(fù)。[2]除了應(yīng)用全面性和某些性發(fā)作癲癇動物模型外，人們還應(yīng)用癲癇持續(xù)狀態(tài)動物模型來評估丙戊酸效果。正如Honack和Loscher[32]應(yīng)用小鼠全面強直痙攣發(fā)作（癲癇大發(fā)作）癲癇狀態(tài)動物模型進行研究顯示那樣，丙戊酸靜脈注射起效時間同苯二氮卓抑制強直痙攣發(fā)作起效時間同樣快，這是由于按照此種辦法（靜脈注射）給藥后丙戊酸迅速透過血腦屏障緣故。由于丙戊酸治療各種類型癲癇時具備不同抗癲癇作用機制，因此丙戊酸對此種動物模型（癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)動物模型）效果，并不能推廣于其他類型癲癇持續(xù)狀態(tài)，由于并不是丙戊酸產(chǎn)生所有細胞效應(yīng)在給藥后都迅速起效。近年積累胃腸外應(yīng)用丙戊酸治療各種類型（例如：痙攣性或者非痙攣性）癲癇持續(xù)狀態(tài)臨床經(jīng)驗也支持這一結(jié)論。[23]5.1初期效應(yīng)和延遲效應(yīng)雖然大多數(shù)針對丙戊酸抗痙攣活性進行動物實驗?zāi)慷际菣z測丙戊酸單次給藥后短期抗癲癇活性，但依然有幾種實驗對長期予以丙戊酸療效進行了研究。在杏仁核激發(fā)（kindled）鼠治療最初幾天內(nèi)，丙戊酸抗痙攣活性明顯升高，而這種升高與腦內(nèi)和血漿內(nèi)藥物和代謝物濃度變化沒關(guān)于系。[33,34]同樣地，當(dāng)運用定期靜脈輸入戊四唑（PTZ）檢測丙戊酸抗痙攣活性時也發(fā)現(xiàn)延長小鼠丙戊酸治療時間，雖然在癲癇每次發(fā)作閾值檢測所測量出血藥濃度沒有明顯變化，但卻可以使丙戊酸抗痙攣活性在給藥第二天明顯升高，并可以與一次給藥療效相媲美。[35]丙戊酸這種‘延遲效應(yīng)’與所應(yīng)用給藥方案（每天一次、每天三次和持續(xù)輸液）并不有關(guān)。長期應(yīng)用后丙戊酸抗痙攣活性增強這種現(xiàn)象在癲癇患者[15]身上也可以見到，因而當(dāng)動物模型中丙戊酸單純抗痙攣劑量或者血漿濃度達到長期接受丙戊酸治療癲癇患者用藥劑量和血藥濃度時，應(yīng)當(dāng)想到這一點。換言之，單次給藥后已經(jīng)無效用藥劑量和血藥濃度，在長期給藥中，可以變?yōu)橛行?。丙戊酸‘初期’（例如在初次予以有效劑量后及時浮現(xiàn)效果）和‘延遲’（在長期給藥中浮現(xiàn)）抗痙攣效應(yīng)有關(guān)機制將在本文第八某些中闡述。關(guān)于此點值得注重是丙戊酸初期和延遲效應(yīng)在體外標(biāo)本中也被觀測到。[36,37]5.2抗致癇性效應(yīng)和神經(jīng)保護作用除了運用癲癇和癇樣發(fā)作動物模型進行丙戊酸短期和長期抗痙攣活性有關(guān)研究外，激發(fā)（kindling）動物模型提供資料顯示丙戊酸也許具備抗致癇性效應(yīng)。與此結(jié)論一致是，丙戊酸可以防止紅藻氨酸誘導(dǎo)顳葉癲癇動物模型癲癇發(fā)作，此大鼠模型運用致痙藥紅藻氨酸誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)，后自發(fā)浮現(xiàn)重復(fù)癲癇發(fā)作。[39]在此方面苯巴比妥是無效。[39]丙戊酸與否能防止人類痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)后浮現(xiàn)癲癇發(fā)作，當(dāng)前尚未知曉，但是既有研究表白丙戊酸不能防止嚴(yán)重腦外傷后癲癇發(fā)作。[40]有趣是丙戊酸不但可以防止紅藻氨酸誘導(dǎo)大鼠顳葉癲癇模型癲癇發(fā)作，并且與單純予以紅藻氨酸大鼠相比，接受丙戊酸治療大鼠腦組織損傷范疇要小多，這表白丙戊酸具備神經(jīng)保護作用。[39]研究顯示丙戊酸可以防止皮層神經(jīng)元發(fā)生谷氨酸鹽誘導(dǎo)興奮性毒性損傷、[41]人SY5Y成神經(jīng)瘤細胞發(fā)生鉀內(nèi)流導(dǎo)致細胞損傷和凋亡，[42]以及小腦顆粒細胞發(fā)生低鉀誘導(dǎo)凋亡，這些都支持丙戊酸具備保護效應(yīng)。[43]丙戊酸可以使小鼠缺氧后存活時間延長一倍，此發(fā)現(xiàn)也證明了丙戊酸具備神經(jīng)保護作用。[44]丙戊酸參加調(diào)節(jié)與細胞生存途徑有關(guān)各種細胞因子功能，這些因子涉及環(huán)磷腺苷（cAMP）、反映元件結(jié)合蛋白（CREB），腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子、bcl-2和有絲分裂原激活蛋白激酶（MAP），這些因子也許是丙戊酸具備神經(jīng)保護作用和神經(jīng)營養(yǎng)作用基本。[45]5.3致癇性作用臨床上存在某些互相矛盾現(xiàn)象：某些抗癲癇藥物可以通過藥效學(xué)機制導(dǎo)致癲癇發(fā)作加重，即治療癲癇藥物有致癇作用。[46]當(dāng)應(yīng)用某種抗癲癇藥物時，原本有效控制癲癇發(fā)作加重，或者浮現(xiàn)了新類型癲癇發(fā)作，都闡明有致癇性作用發(fā)生。這種不可預(yù)知致癇性不良反映普通在開始應(yīng)用非中毒劑量抗癲癇藥物治療不久后浮現(xiàn)。雖然在高超治療劑量下，丙戊酸也不會導(dǎo)致任何致癇性作用。[2]這點與其他抗癲癇藥物不同，例如苯妥英、卡馬西平和氨已烯酸，高劑量下這些藥物在動物模型體內(nèi)都體現(xiàn)出致癇性活性，也可以加速和加重癲癇患者癲癇發(fā)作。[46]5.4其他藥效學(xué)作用除了抗痙攣活性外，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)丙戊酸還體現(xiàn)出其他藥理學(xué)作用，涉及抗焦急作用、抑制襲擊性、減少刺激行為、緩和肌張力障礙、止痛、鎮(zhèn)定/催眠、免疫應(yīng)激和抗高血壓作用。[2]這些臨床前期作用中有幾種與丙戊酸治療作用關(guān)于，而與癲癇發(fā)作自身無關(guān)。[1,2,47]5.5藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)作用丙戊酸在腦內(nèi)和血漿中‘起效’濃度重要依賴實驗應(yīng)用動物模型。當(dāng)應(yīng)用一種丙戊酸敏感動物模型，例如應(yīng)用通過向小鼠靜脈注入戊四唑（PTZ）檢測強直性癲癇發(fā)作閾值模型時，予以有效劑量后檢測到腦組織內(nèi)藥物濃度與癲癇患者腦組織活檢檢測到藥物有效濃度相近，為40-200微摩爾/升（見表II）。[2]然而，需要注意是丙戊酸藥物代謝動力學(xué)在嚙齒動物和人類之間有明顯差別（嚙齒動物對丙戊酸清除比人類大概快10倍[2]），大鼠或者小鼠腦組織內(nèi)丙戊酸濃度要達到此水平，所予以丙戊酸劑量分別要比人類高許多。進行這種腦組織內(nèi)丙戊酸血藥濃度檢測對于闡釋丙戊酸體外研究資料十分重要，由于只有在體內(nèi)達到抗痙攣藥物濃度（非中毒劑量）時發(fā)生體外研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)，才是人們關(guān)注焦點。由于丙戊酸在體內(nèi)迅速代謝為各種藥理活性產(chǎn)物，[49]故當(dāng)丙戊酸作用機制有爭議時，這些活性代謝產(chǎn)物也被考慮進來。在不同物種，涉及人類血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，丙戊酸一種重要活性代謝產(chǎn)物是2-en丙戊酸反式異構(gòu)體（反式-2-en丙戊酸）。這種化合物作用最強，也是研究最廣泛丙戊酸活性代謝產(chǎn)物。[2,50,51]在相似動物模型中，反式-2-en丙戊酸與丙戊酸同樣有效，并且往往具備比本源藥物具備更強作用。也正是由于如此，在大多數(shù)神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)實驗中，反式-2-en丙戊酸都體現(xiàn)出比丙戊酸更強作用。[2]然而予以丙戊酸后，各物種（涉及人類）腦組織內(nèi)反式-2-en丙戊酸濃度如此之低，對于丙戊酸自身作用而言已經(jīng)不會產(chǎn)生明顯影響。[2]丙戊酸與其他抗癲癇藥物之間存在許多值得注意互相作用。[52]在動物實驗中，丙戊酸可以疊加苯妥英、卡馬西平、乙琥胺和非氨酯抗痙攣作用，而不增長它們毒性作用，而拉莫三嗪和加巴潘丁可以增強丙戊酸抗痙攣作用。[52]與動物模型獲得資料相一致，丙戊酸與卡馬西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪合用治療癲癇患者時抗癲癇療效增長。[52]然而，一方面由Brodie和Yuen[53]報導(dǎo)丙戊酸與拉莫三嗪在藥理學(xué)上互相作用，可以增長拉莫三嗪誘導(dǎo)皮疹危險。[54]當(dāng)拉莫三嗪以極低初始劑量合用丙戊酸治療癲癇時，可以最大限度減少這種危險發(fā)生。[55]除了藥效上互相作用外，丙戊酸可以通過取代血漿蛋白和或抑制肝臟代謝影響其他抗癲癇藥物血漿濃度，這些藥物涉及苯妥英、卡馬西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪。[15]例如，丙戊酸可以使拉莫三嗪消除半衰期（26-70小時）增長2-3倍，這至少可以某些解釋當(dāng)丙戊酸和拉莫三嗪合用時浮現(xiàn)不良反映增長現(xiàn)象。[55]表II予以抗痙攣劑量后，實驗動物和癲癇患者血漿和腦組織內(nèi)丙戊酸‘起效’濃度。通過腹膜注射特定劑量丙戊酸后，檢測出小鼠血漿和腦組織內(nèi)藥物濃度，此劑量丙戊酸使戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)強直發(fā)作閾值增長50％（TID50）。[2]癲癇患者血漿和腦組織內(nèi)藥物濃度檢測在她們口服抗癲癇藥-丙戊酸后癲癇手術(shù)中進行[48]丙戊酸劑量（毫克/公斤體重）【常規(guī)給藥】丙戊酸濃度血漿濃度（微克/毫升）【微摩爾/升】腦內(nèi)濃度（微克/毫升）【微摩爾/升】小鼠80-100（腹膜內(nèi)注射）120-150830-104025-40170-280癲癇患者15-20（口服）40-100280-6906-2742-190像其他許多抗癲癇藥物同樣，丙戊酸或其代謝產(chǎn)物確切作用機制當(dāng)前尚不清晰。注意焦點多集中在丙戊酸對γ-氨基丁酸作用上，后者是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。然而，大量丙戊酸實驗室研究成果和臨床應(yīng)用各種療效，以及丙戊酸鈉對神經(jīng)組織影響，均不能單純應(yīng)用某種機制來解釋。6.丙戊酸對體內(nèi)和體外標(biāo)本癇樣放電影響各種體外標(biāo)本被用于研究丙戊酸抗痙攣作用對癇樣放電影響。用豚鼠大腦制備標(biāo)本顯示，丙戊酸可以防止青霉素誘導(dǎo)癲癇尖波發(fā)放。[56]相反，海馬CA3區(qū)癲癇活動由戊四唑（PTZ）體外誘導(dǎo)時，丙戊酸既不能減少也不能增長癲癇活動爆發(fā)頻率和癲癇波振幅，這表白用不同化學(xué)辦法誘導(dǎo)海馬區(qū)癲癇活動對抗癲癇藥物敏感性有所不同。[57]丙戊酸可以減少大鼠杏仁體切片上荷苞牡丹堿誘導(dǎo)癲癇爆發(fā)。[58]當(dāng)共同應(yīng)用荷苞牡丹堿和4-氨基-嘧啶（4-AP）誘發(fā)大鼠嗅皮層（EC）/海馬切片癲癇放電時，丙戊酸和其他常規(guī)抗癲癇藥物都可以抑制這種癇樣放電，[59]而4-AP單獨誘導(dǎo)癇樣放電被丙戊酸強烈抑制住。[60]某些實驗將丙戊酸抗痙攣作用年齡有關(guān)性對4-AP誘導(dǎo)海馬切片上癇樣放電影響進行了研究，成果發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以阻滯青年和成年大鼠切片上突發(fā)放電，而丙戊酸只能阻滯青年大鼠切片上間斷發(fā)作癇樣放電。[61]通過青年大鼠海馬切片研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸對4-AP誘導(dǎo)癲癇發(fā)作作用效果受細胞外鎂濃度調(diào)節(jié)。[62]當(dāng)通過去除灌注液中鎂離子誘發(fā)嗅皮層/海馬聯(lián)合切片癲癇發(fā)作時，丙戊酸可以有效抑制嗅皮層初期強直痙攣放電和海馬CA3區(qū)間斷發(fā)作癇樣活動，然而丙戊酸不能對嗅皮層晚期重復(fù)發(fā)作強直放電產(chǎn)生影響，但這種晚期癇樣放電對N-甲基-D-天門冬氨酸鹽（NMDA）受體拮抗劑依然敏感。[63]隨后研究顯示，通過延長暴露于低鎂狀態(tài)時間誘導(dǎo)嗅皮層晚期重復(fù)發(fā)作癲癇，予以所有重要抗癲癇藥物都沒有效果，表白它們可以代表一種難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)模型。[64]除了減少細胞外鎂離子濃度可以誘導(dǎo)癲癇事件外，細胞外鈣離子濃度減少或者細胞內(nèi)鉀離子濃度增高也可以誘導(dǎo)嗅皮層浮現(xiàn)這樣癇樣放電，但與細胞外離子誘發(fā)癲癇活動相比，代謝類型有所不同。[65]研究顯示丙戊酸及其重要代謝產(chǎn)物反式-2-en丙戊酸可以阻滯除了晚期重復(fù)放電外，嗅皮層發(fā)生所有類型癲癇發(fā)作。[65]在這些實驗中丙戊酸代謝物體現(xiàn)出比丙戊酸更強療效。與嗅皮層/海馬切片相似，運用不含鎂介質(zhì)也可以誘導(dǎo)嚙齒動物丘腦皮層切片浮現(xiàn)不同類型自發(fā)癲癇活動。研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以有效控制這種體外模型重要全面癲癇發(fā)作。[66]研究證明丙戊酸與苯妥英和卡馬西平同樣，治療濃度下可以抑制培養(yǎng)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）神經(jīng)元活動，即抑制這些神經(jīng)元中鈉通道激活導(dǎo)致高頻放電。[67]沿著青霉素誘發(fā)皮層癲癇病灶皮層下通路可以檢測出這種高頻電活動激活。[68]限制這種激活也許對防止癲癇播散起到十分重要作用。近來，為了明確丙戊酸對高頻放電影響，將丙戊酸及其代謝產(chǎn)物反式-2-en丙戊酸對培養(yǎng)小鼠中樞神經(jīng)元細胞持續(xù)重復(fù)激活（SRF）影響進行了對比。[37]在濃度依賴、電壓依賴、速度依賴和時間依賴方式中，兩種化合物都可以抑制高頻電活動激活。有趣是在暴露期間，兩種化合物濃度依賴限制明顯偏向左側(cè)，而隨著暴露時間延長，丙戊酸作用稍強于反式-2-en丙戊酸。雖然丙戊酸（及其代謝產(chǎn)物）減少持續(xù)重復(fù)激活生物學(xué)機制當(dāng)前尚不清晰，但有研究表白這種效應(yīng)也許與丙戊酸存在苯妥英樣作用和阻滯電壓依賴鈉離子通道關(guān)于。[69]本文第7.2某些詳細描述了丙戊酸對鈉離子電流影響電壓鉗實驗。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以抑制電誘導(dǎo)貓海馬[70]感覺性后發(fā)放，并明顯升高了大鼠杏仁核后發(fā)放閾值和增高了大鼠杏仁核后發(fā)放時間。[71]丙戊酸還可以升高由電刺激貓中央外側(cè)核核和大鼠網(wǎng)狀核誘發(fā)丘腦后發(fā)放閾值，但并不變化這兩個物種后發(fā)放時間。[72]在局部癲癇發(fā)作方面，丙戊酸可以抑制由于鈷匯集在貓海馬區(qū)引起癲癇活動，并可以阻滯從海馬到新皮質(zhì)自發(fā)放電播散和電誘發(fā)癇樣放電。[70]Mutani和Fariello[73]發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以抑制由于鈷匯集在皮質(zhì)交叉部位導(dǎo)致貓突發(fā)和間斷發(fā)作癇樣放電。予以丙戊酸后，電刺激鈷匯集某些不會再產(chǎn)生癲癇活動。同樣作者[74]還發(fā)現(xiàn)將鋁凝膠皮層下注射到貓感覺運動皮層可以導(dǎo)致局部皮層浮現(xiàn)癲癇活動和頭部肌陣攣樣抽動；這種局部癲癇活動可以泛化，同步丙戊酸可以防止繼發(fā)全面發(fā)作浮現(xiàn)，但不影響局部致癇灶。除此之外，vanDuijn和Beckmann[75]也注意到丙戊酸并不能減少局部注射鈷誘發(fā)貓?zhí)K醒狀態(tài)下感覺運動皮層局部放電，但是可以有效抑制癲癇活動從病灶向周邊播散。當(dāng)應(yīng)用青霉素在大鼠感覺運動皮層同倫區(qū)形成兩種致癇中心時，丙戊酸可以阻滯局部放電，以及這些放電繼發(fā)全面性發(fā)作。[76]在大鼠杏仁核刺激模型中，人們發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以增長電誘導(dǎo)后發(fā)放閾值，并可以減少癲癇發(fā)作嚴(yán)重限度、減少發(fā)作時間以及閾值升高時記錄到后發(fā)放閾值，這些表白在此動物模型中，丙戊酸可以抑制局部癲癇活動產(chǎn)生和播散。[77]當(dāng)將節(jié)律性電刺激皮層下構(gòu)造誘導(dǎo)皮層自-持續(xù)后發(fā)放模型作為重要全面癲癇發(fā)作-失神發(fā)作動物模型時，丙戊酸幾乎可以完全阻滯所有這些類型癲癇放電。[78]同樣，丙戊酸可以抑制體現(xiàn)為失神樣發(fā)作遺傳性大鼠模型自發(fā)尖波放電。在這些大鼠中，反式-2-en丙戊酸阻滯自發(fā)尖波放電能力強于丙戊酸。[80]總之，研究證明除了少數(shù)例外，丙戊酸可以有效抑制所有體內(nèi)和體外檢測模型癇樣放電，這與臨床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)丙戊酸抗癲癇活性范疇十分廣相一致。7．作用機制大量關(guān)于丙戊酸對癲癇放電和神經(jīng)元興奮性播散影響文獻報導(dǎo)促使人們著手進行這些效應(yīng)產(chǎn)生有關(guān)基本生理學(xué)機制研究。然而，無論丙戊酸是通過突觸后作用影響神經(jīng)遞質(zhì)功能起作用，還是通過影響離子通道起作用，或是通過突觸后生物化學(xué)效應(yīng)起作用，當(dāng)前都尚無定論。表III列出了與丙戊酸抗癲癇活性密切有關(guān)那些作用。7.1興奮作用和抑制作用Macdonald和Bergey[81]初次描述了丙戊酸可以通過突觸后作用，增強神經(jīng)元對GABA敏感性。然而在她們研究中，丙戊酸濃度是在應(yīng)用微電離子透入法后進行檢測，因而局部藥物濃度（細胞外濃度）并不知曉。隨后體外研究顯示只有丙戊酸濃度極高條件下才可以增強突觸后GABA反映。[2]據(jù)我所知，僅有一種體外研究[82]證明治療濃度下丙戊酸可以增強GABA功能。作者在她們實驗中應(yīng)用coeruleus定位神經(jīng)元表白，她們結(jié)論與其她人不同因素是由于這些研究所檢測腦標(biāo)本部位不同。事實上，Baldino和Geller也提出依照神經(jīng)生理學(xué)資料，丙戊酸在大腦內(nèi)不同部位存在特殊作用。[83]體內(nèi)實驗顯示丙戊酸在200-400毫克/公斤劑量范疇下，可以增強突觸后GABA功能。[2]由于予以此劑量后腦內(nèi)丙戊酸濃度明顯低于體外增強GABA功能需要丙戊酸濃度，因此丙戊酸體內(nèi)效應(yīng)并不像是丙戊酸直接作用于突觸后膜，而似乎更是藥物突觸后效應(yīng)（例如增進GABA更新）成果。[見下]應(yīng)用培養(yǎng)小鼠神經(jīng)元細胞進行實驗顯示，與臨床應(yīng)用濃度相稱丙戊酸并不能變化甘氨酸或者興奮性氨基酸，例如谷氨酸鹽引起神經(jīng)元效應(yīng)。[2]然而，有一種研究[84]顯示丙戊酸可以抑制谷氨酸鹽反映，同步可以更強烈抑制NMDA激發(fā)大鼠新皮質(zhì)一過性去極化。作者提出減少NMDA受體（調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性）數(shù)目，是丙戊酸抗癲癇效應(yīng)重要機制之一。應(yīng)用各種不同標(biāo)本，對谷氨酸鹽受體亞型NMDA調(diào)節(jié)突觸反映進行大量實驗成果支持了這一觀點。在所有研究中，丙戊酸都可以阻滯這些突觸反映，闡明拮抗NMDA受體（調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性）作用是丙戊酸非常重要作用機制。在這方面存在一種有趣現(xiàn)象：丙戊酸可以阻滯N-甲基-D,L-天門冬氨酸誘導(dǎo)嚙齒動物癲癇發(fā)作，而苯妥英、苯巴比妥和乙琥胺都不能。[85]與其對NMDA受體作用相反，丙戊酸對紅藻氨酸或者quisqualate（α-氨基-3-羥-5-甲基-4-異唑-丙酸鹽；AMPA）受體調(diào)節(jié)膜反映沒有影響。[86]普通高劑量或者高濃度丙戊酸才可以抑制神經(jīng)元自發(fā)激活。[87]然而，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)予以低劑量，即每公斤體重50-100毫克丙戊酸可以引起大鼠黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNR）GABA能神經(jīng)元激活速度持續(xù)迅速減少。[88-90]丙戊酸對黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元這種抑制作用也許由于它選取性增進了大鼠黑質(zhì)[91]神經(jīng)元GABA傳遞。正如丙戊酸有關(guān)研究所見，抑制黑質(zhì)網(wǎng)狀部激活激活，可以有效控制各種癲癇動物模型癲癇發(fā)作，這種現(xiàn)象可以應(yīng)用黑質(zhì)網(wǎng)狀部對癲癇發(fā)作播散起至關(guān)重要作用來解釋。[92,93]因而，丙戊酸對黑質(zhì)網(wǎng)狀部細胞激活抑制效應(yīng)與丙戊酸抗癲癇作用密切有關(guān)。表III也許與丙戊酸抗癲癇活性有關(guān)細胞效應(yīng)?？蓞⒄瘴恼轮袃?nèi)容參照指標(biāo)丙戊酸效果內(nèi)容電生理研究神經(jīng)元GABA活性神經(jīng)元NMDA反映黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元激活運動電位重復(fù)持續(xù)激活電壓依賴性鈉離子流生物化學(xué)研究腦GABA水平腦脊液GABA水平GABA合成GABA降解GABA釋放GABA攝取突觸后GABAA受體復(fù)合物GABAB受體GHB5-羥色胺多巴胺氨神經(jīng)保護/神經(jīng)營養(yǎng)蛋白（例如：CREB、BDNF、bcl-2、MAP激酶）增強削弱抑制（全身予以丙戊酸后）抑制減少？增長增長增長抑制增長GABA轉(zhuǎn)運下調(diào)增長與苯二氮卓結(jié)合增長配體結(jié)合減少GHB釋放腦細胞外水平增長大腦細胞外水平增長血氨水平增長激活體外，只有在高濃度下才存在（不不大于1毫摩爾/升）不同大鼠和小鼠標(biāo)本都顯示出已知用于調(diào)節(jié)丙戊酸治療不同類型癲癇發(fā)作抗痙攣活性。在培養(yǎng)神經(jīng)元中顯示出；用于不能清晰檢測常規(guī)標(biāo)本。資料重復(fù)性差；效果普通僅在高濃度時浮現(xiàn)，除了對持續(xù)鈉離子內(nèi)流有力影響外。腦內(nèi)和細胞內(nèi)GABA水平存在明顯差別在實驗動物和患者身上均有顯示不同腦區(qū)之間有明顯差別只有在高濃度時浮現(xiàn)，但神經(jīng)末梢GABA-T對抑制更加敏感。在高濃度（中毒劑量）時減少顯示在海馬GAT-1和GAT-3部只有在全身給藥時才可以觀測到只有在全身給藥時才可以觀測到也許與丙戊酸治療失神發(fā)作機制關(guān)于與丙戊酸抗痙攣作用關(guān)系不大與丙戊酸抗痙攣作用關(guān)系不大腦血氨水平升高增長GABA能抑制也許與丙戊酸神經(jīng)保護作用有關(guān)BDNF=腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；CREB＝cAMP反映元件結(jié)合蛋白；GABA＝γ-氨基丁酸；GABA-T＝GABA轉(zhuǎn)氨酶；GAT＝GABA轉(zhuǎn)運；GHB＝γ-羥丁酸；MAP＝有絲分裂激活蛋白；NMDA＝N-甲基-D-天門冬氨酸；SNR＝黑質(zhì)網(wǎng)狀部；？表白也許效果。7.2對離子通道作用研究顯示在比那些抑制正常神經(jīng)元活性濃度低許多藥物濃度下，丙戊酸可以消除培養(yǎng)中樞神經(jīng)元電活動高頻重復(fù)激活[94]。研究顯示此種效應(yīng)與丙戊酸治療全面強直痙攣發(fā)作機制密切有關(guān)。[94]丙戊酸對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）影響與苯妥英和卡馬西平對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）影響相似。[94]7.2.1鈉離子通道丙戊酸此種作用最適當(dāng)解釋就是減少激活性鈉離子內(nèi)流。[94]然而，在時至今日進行大某些研究中，人們都推測丙戊酸對鈉離子通道作用，是間接變化了鈉離子依從動作電位增長最大速率。事實上一種應(yīng)用大鼠海馬神經(jīng)元進行電生理研究[95]發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以明顯延緩失活鈉離子通道恢復(fù)，從而持續(xù)減少鈉離子電傳導(dǎo)。應(yīng)用非脊椎動物標(biāo)本進行研究也同樣顯示丙戊酸可以直接抑制電壓敏感性鈉離子通道。[2]然而近來有人對丙戊酸通過延緩失活電壓依從鈉離子通道復(fù)活起到抗痙攣作用理論提出了置疑，由于當(dāng)應(yīng)用大鼠海馬切片來研究丙戊酸神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)時，得出結(jié)論與培養(yǎng)神經(jīng)元相反，丙戊酸對細胞不應(yīng)期沒有影響，因而也就不會對神經(jīng)元激活產(chǎn)生影響。[96]后一種研究作者以為丙戊酸重要抗癲癇機制不能應(yīng)用其對電壓依從鈉離子通道作用來解釋，至少在海馬切片上是如此。在以培養(yǎng)成神經(jīng)瘤細胞和大鼠腦突觸小體為標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸不能通過苯妥英敏感鈉離子通道影響鈉離子內(nèi)流。[97]并且，丙戊酸也不會對電壓依從性鈉離子通道上苯妥英結(jié)合部位產(chǎn)生影響[98]。此外有研究報導(dǎo)在培養(yǎng)大鼠新皮層神經(jīng)元中，丙戊酸（0.2-2毫摩爾/升）可以減少電壓依從性鈉離子電流。[99]近來某些研究應(yīng)用電壓鉗測量大鼠和藥物治療無效顳葉癲癇患者CA1區(qū)神經(jīng)元鈉離子電流，成果顯示在2.5毫摩爾/升（大鼠）或者1.6毫摩爾/升（人）藥物產(chǎn)生50％（EC50）最大效應(yīng)濃度下，丙戊酸可以引起電壓依從性通道超極化方向發(fā)生變化。[100,101]考慮到產(chǎn)生這些效應(yīng)濃度很高，并且丙戊酸又是一種脂肪酸，因此丙戊酸通過影響鈉離子通道周邊膜生物物理活性，而起到調(diào)節(jié)鈉離子通道作用也許性很大，正如許多游離多聚不飽和脂肪酸曾經(jīng)被證明具備這樣作用。[102]然而，這并不能解釋Taverna等人[103]近來報導(dǎo)丙戊酸可以強烈抑制被迅速分離大鼠新皮層神經(jīng)元鈉離子內(nèi)流現(xiàn)象。丙戊酸這種高強效作用與否可以應(yīng)用它對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）作用來解釋，當(dāng)前尚無定論。除了作用于鈉離子通道外，丙戊酸對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）影響還也許應(yīng)用鈣離子依從鉀離子通道激活來解釋。[104]7.2.2鉀離子通道作為丙戊酸抗癲癇作用電生理機制，丙戊酸對鉀離子通道激活效應(yīng)已經(jīng)在以往研究中進行過重復(fù)多次討論，[104-106]雖然研究證明只有在高濃度下可以浮現(xiàn)這種效應(yīng)。先前應(yīng)用來源于Xenopuslaevis卵母細胞表達脊椎動物大腦各種鉀離子通道亞型進行實驗證明，丙戊酸對鉀電流影響如此之小，而不能在丙戊酸抗痙攣機制中起到重要作用。[107]7.2.3鈣離子通道鈣離子通道有關(guān)研究顯示，治療失神發(fā)作抗癲癇藥物乙琥胺和dimenthadione（三甲惡唑烷二酮重要活性代謝產(chǎn)物）可以阻滯丘腦神經(jīng)元應(yīng)用依賴T型鈣離子通道激活，丘腦與失神發(fā)作時尖波產(chǎn)生關(guān)于。[108]然而，丙戊酸并不能影響丘腦神經(jīng)元中這種T亞型通道引起鈣電流，雖然丙戊酸治療失神發(fā)作同乙琥胺同樣有效[109]。研究顯示丙戊酸并不作用丘腦神經(jīng)元，而是阻滯于周邊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元低閾值T型鈣離子通道。丙戊酸并不能變化腦切片中藜蘆堿刺激產(chǎn)生鈣離子內(nèi)流，卻可以在5毫摩爾/升濃度下，減少NMDA或者quisqualate誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流。[106,110]在如此高毫摩爾濃度下，丙戊酸作為一種脂溶性化合物，也許通過融入細胞膜而干擾膜功能。[111,112]這也許是為什么丙戊酸會在如此高濃度下可以浮現(xiàn)各種神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)因素。7.3生物化學(xué)效應(yīng)由于初期研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以引起嚙齒動物腦中GABA水平[113]升高，并且GABA水平升高限度與丙戊酸抗癲癇效果一致，[114,115]導(dǎo)致人們?yōu)槊鞔_丙戊酸對GABA系統(tǒng)影響進行了大量研究。[2]然而，研究成果卻顯示丙戊酸并不像‘GABA能’藥物同樣選取性作用于GABA受體，而是通過各種機制起到廣泛抗癲癇作用。此結(jié)論通過表1列出丙戊酸抗癲癇范疇與GABA能藥物替加賓和氨已烯酸有明顯不同，而得到進一步證明。除了丙戊酸對GABA代謝有明確影響外，這些影響與丙戊酸抗癲癇作用機制關(guān)系尚有待爭論。7.3.1對γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)影響GABA是哺乳動物腦內(nèi)重要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA功能變化可以導(dǎo)致涉及癲癇在內(nèi)各種大腦疾病發(fā)生。[116]人們普通以為損傷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA功能可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作，而增長GABA能神經(jīng)遞質(zhì)可以控制癲癇發(fā)作。[117,118]GABA與三種不同類型受體互相作用：GABAA、GABAB和GABAC。GABA水平許多臨床應(yīng)用抗癲癇藥物都是類GABA功能藥物，它們通過抑制GABA降解（氨已烯酸）或再攝?。ㄌ婕淤e）增長GABA水平，或者與突觸后膜GABAA受體復(fù)合物直接起作用（苯二氮卓和苯巴比妥），從而增強了GABA神經(jīng)遞質(zhì)活性起到了抗癲癇作用（見圖1）。因此當(dāng)最初研究顯示丙戊酸[113,119]可以引起GABA水平升高時，并不奇怪為什么人們會以為增長GABA神經(jīng)遞質(zhì)功能是丙戊酸治療癲癇機制。雖然此種GABA理論在1968年初次被提出，但是之后始終被提起，并且當(dāng)前依然是文獻中經(jīng)常爭論問題。例如，有人以為只有高濃度丙戊酸才可以引起嚙齒動物腦內(nèi)GABA水平升高，而低濃度丙戊酸并不能變化GABA水平，卻依然可以控制癲癇發(fā)作。[104,105]同步，某些應(yīng)用癲癇動物模型進行研究顯示丙戊酸引起腦內(nèi)GABA水平升高滯后于抗癲癇作用浮現(xiàn)，使人們對丙戊酸引起GABA水平升高有關(guān)問題提出了置疑.[104]然而，在大多數(shù)檢測丙戊酸對腦內(nèi)GABA水平影響實驗中，研究人員檢測都是全腦神經(jīng)遞質(zhì)或者少數(shù)腦區(qū)所有組織神經(jīng)遞質(zhì)水平，忽視了不同腦區(qū)以及相似腦區(qū)GABA能細胞間隔中GABA代謝存在明顯差別事實，因而導(dǎo)致了這些研究成果存在明顯差別。[2]大鼠腦區(qū)域性研究顯示，丙戊酸對GABA水平影響在不同腦區(qū)存在很大差別，它可以明顯增高中腦區(qū)域GABA水平，例如增長黑質(zhì)內(nèi)GABA水平，普通以為后者與癲癇病灶產(chǎn)生和播散密切有關(guān)。[123,124]在黑質(zhì)網(wǎng)狀部，丙戊酸誘導(dǎo)GABA水平增長重要發(fā)生于神經(jīng)末梢（例如發(fā)生在GABA‘神經(jīng)遞質(zhì)池’中）。[123-125]丙戊酸對腦內(nèi)突觸前（突觸體）GABA水平影響發(fā)生十分快（僅在給藥5分鐘后就可以觀測到GABA水平有明顯升高），同步丙戊酸抗癲癇作用持續(xù)時間也與神經(jīng)末梢GABA水平變化關(guān)于。[124]突觸前端突觸前端GABA轉(zhuǎn)運子GABA轉(zhuǎn)運子GABA轉(zhuǎn)運子釋GABA轉(zhuǎn)運子釋放GluA：谷氨酸鹽GAD：谷氨酸脫羧酶GABA：γ-氨基丁酸GABA-T：GABA氨基轉(zhuǎn)移酶SSA：琥珀酸半醛SSADH：琥珀酸半醛脫氫酶SA：琥珀酸GABAtransporter：GABA轉(zhuǎn)運子Release：釋放Uptake：攝取Glialcell：膠質(zhì)細胞Postsynapticneuron：突觸后神經(jīng)元GABAAreceptor：GABAA受體Cl－：氯離子神經(jīng)類固醇作用部位：Ganaxolone巴比妥類藥物作用部位：魯米那（苯巴比妥）非氨酯木防己苦毒素作用部位：木防己苦毒素戊四唑GABA作用部位：GABA，muscimol荷包牡丹堿苯二氮卓作用部位：地西泮氯硝安定甲酮氮平圖1：腦內(nèi)γ-氨基丁酸抑制性突觸示意圖，同步顯示GABA在突觸先后裔謝和轉(zhuǎn)運過程。在突觸前端，谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶（GAD）作用生成GABA。GABA在GABA氨基轉(zhuǎn)移酶（GABA-T）作用下降解為琥珀酸半醛（SSA），后者在琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）作用下生成琥珀酸。GABA被突觸小泡包被，當(dāng)突觸前鈣離子內(nèi)流，可反映性使突觸小泡釋放GABA。GABA還可以通過神經(jīng)元轉(zhuǎn)導(dǎo)子（GABA再攝取載體）逆向轉(zhuǎn)運從細胞質(zhì)內(nèi)釋放。在突觸后膜，GABA作用于GABAA受體，后者是由α、β和γ三種異構(gòu)體構(gòu)成五聚體構(gòu)造。五聚體GABAA受體被GABA激活后，容許氯離子通過GABA門控離子通道進入細胞。除了GABA辨認(rèn)位點外，GABAA受體復(fù)合物還存在各種結(jié)合部位（苯二氮卓、魯米那、神經(jīng)類固醇和痙攣毒素例如木防已苦毒素），GABA作用可以通過這些位點進行調(diào)節(jié)（例痙攣和抗痙攣藥物通過插圖顯示這些部位起作用，插圖顯示了GABAA受體上藥物結(jié)合位點）。突觸間隙內(nèi)GABA被神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜上GABA轉(zhuǎn)導(dǎo)子（GATs）移走。GAT-1是最重要轉(zhuǎn)導(dǎo)子，重要位于GABA能神經(jīng)元膜上，但也存在某些膠質(zhì)細胞膜上，它可以被替加賓選取性抑制，而GAT-3重要位于膠質(zhì)細胞膜上。GABA在膠質(zhì)細胞中被代謝為琥珀酸，而某些被神經(jīng)元重新攝取GABA可以經(jīng)突觸釋放后再次運用。關(guān)于更多GABA能突觸神經(jīng)化學(xué)知識請參照Martin等、[116]Sieghart[120]、Moheier[121]和Rudolph等人研究。[122]在狗體內(nèi)實驗中，研究人員以每小時每公斤體重25毫克速度向狗體內(nèi)持續(xù)注入丙戊酸，使其濃度達到癲癇患者長期口服丙戊酸后檢測到體內(nèi)血藥濃度后，觀測到大腦皮層和腦脊液中GABA水平升高。[126]同步，癲癇和精神分裂癥患者在應(yīng)用丙戊酸治療期間，腦脊液中GABA水平也明顯升高。[2]并且，接受丙戊酸治療患者和注入丙戊酸狗血漿內(nèi)GABA水平也明顯升高。[2]針對狗研究發(fā)現(xiàn)，血漿GABA水平增長限度與腦脊液和腦組織內(nèi)增長GABA水平相平行，因而表白檢測血漿GABA水平可以作為反映丙戊酸引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平變化間接指標(biāo)。[126]當(dāng)應(yīng)用核磁共振分光顯微鏡（MRS）檢測GABA水平時發(fā)現(xiàn)，與狗和嚙齒動物腦內(nèi)GABA水平以及狗和人腦脊液中GABA水平升高不同，丙戊酸并不能明顯變化對照組人群和難治性復(fù)雜某些性發(fā)作患者枕葉皮層GABA水平。[127]應(yīng)用同樣核磁共振分光顯微鏡（MRS）辦法進行先前研究顯示，予以氨已烯酸后人枕葉GABA水平升高。[128]但是兩種藥物引起GABA水平升高具備不同特點：丙戊酸可以區(qū)域選取性升高腦內(nèi)GABA水平（見上），中腦是重要效應(yīng)部位；而氨已烯酸通過抑制GABA降解升高全腦GABA水平。因而，只應(yīng)用核磁共振分光顯微鏡（MRS）檢測人大腦枕葉GABA水平，并不能代表丙戊酸對人類不同腦區(qū)GABA水平影響。雖然有充分證據(jù)證明臨床劑量丙戊酸可以增長GABA水平，但腦內(nèi)GABA水平升高機制和功能檢測辦法依然有所爭論。丙戊酸引起突觸前GABA水平升高可以用三個不同也許性機制來解釋：（i）丙戊酸抑制GABA降解；（ii）丙戊酸增長GABA合成；（iii）通過直接增強突觸后GABA能神經(jīng)元功能，反饋抑制GABA周轉(zhuǎn)，并因而增長神經(jīng)末梢GABA水平，這是一種間接作用。GABA降解在最初關(guān)于丙戊酸可以升高GABA水平研究發(fā)布之后，幾種實驗組將丙戊酸對GABA降解作用進行了研究。正如圖1所示，GABA能神經(jīng)末梢中谷氨酸經(jīng)脫氫酶作用生成GABA，并在神經(jīng)末梢、膠質(zhì)細胞和突觸后神經(jīng)元（擴散后）內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶作用降解為琥珀酸半醛（SSA）。琥珀酸半醛（SSA）有兩條代謝途徑，它可以被氧化生成琥珀酸，或者被降解為γ-羥丁酸（GHB）。體內(nèi)這兩種降解途徑相對重要性當(dāng)前還不清晰，雖然研究顯示按此種代謝途徑生成γ-羥丁酸（GHB）數(shù)量十分少。人們最初將丙戊酸升高GABA水平作用歸因于丙戊酸抑制了GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）活性，后者可以將GABA降解為琥珀酸半醛（SSA）。[113]然而大多數(shù)針對丙戊酸對GABA轉(zhuǎn)氨酶作用進行體外研究顯示，只有在極高（分子摩爾）濃度下，丙戊酸才可以抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性，而這樣高濃度在體內(nèi)不能達到。[2]事實上，某些研究人員體外檢測了予以丙戊酸嚙齒動物腦組織勻漿GABA轉(zhuǎn)氨酶水平，她們并未發(fā)現(xiàn)丙戊酸對這種酶有抑制作用。[113,129,130]然而，在小鼠予以丙戊酸后，腦組織切片中突觸體內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶活性發(fā)生了明顯減少。[129,131]同樣，丙戊酸可以明顯抑制大鼠各種不同腦區(qū)突觸體內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶活性，涉及黑質(zhì)、海馬、下丘腦、橋腦和小腦。[132]如果假定突觸前（神經(jīng)末梢）GABA-T不同于膠質(zhì)細胞GABA-T（重要存在于腦組織勻漿中），那么結(jié)合不同GABA轉(zhuǎn)氨酶對丙戊酸易感性不同，可以對這些資料進行解釋。此外，體內(nèi)觀測到突觸體內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶明顯減少也許不是由于丙戊酸直接抑制GABA-T成果，而是繼發(fā)于變化了GABA代謝途徑。第一種假設(shè)受到了實驗室研究支持，這些實驗成果顯示：與星形膠質(zhì)細胞和全腦組織勻漿相比，丙戊酸可以更強烈抑制神經(jīng)元（產(chǎn)生50％抑制作用（IC50）濃度630微摩爾/升）內(nèi)GABA-T活性。[133]第二個假設(shè)在先前已經(jīng)進行過廣泛討論，人們以為丙戊酸不也許通過抑制琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）作用來升高腦內(nèi)GABA水平。[2]因而，應(yīng)用丙戊酸解決過嚙齒動物突觸體內(nèi)，而不是全腦組織勻漿內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶活性減少，十分也許是由于與神經(jīng)末梢外GABA轉(zhuǎn)氨酶相比，神經(jīng)末梢內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶對丙戊酸更具備易感性成果。抑制神經(jīng)末梢內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶活性可以解釋丙戊酸為什么能引起突觸前GABA水平升高，雖然突觸體內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶活性下降并不明顯。[2]GABA合成丙戊酸除了可以影響GABA降解外，增長GABA合成也也許是丙戊酸升高GABA水平另一種因素。[2]Godin等人[113]向大鼠皮下注射碳14標(biāo)記葡萄糖后，檢測大鼠腦內(nèi)碳14在GABA分子中相對摻入量。腹膜內(nèi)注射每公斤體重400毫克丙戊酸30分鐘后，碳14摻入到GABA分子量增長30％，這種效應(yīng)在少數(shù)實驗動物上并不明顯。Taberner等人[134]在以小鼠為實驗對象同樣研究中發(fā)現(xiàn)，腹膜內(nèi)注射每公斤體重80毫克丙戊酸可以使GABA生成率明顯增長90％。針對大鼠各種腦區(qū)GABA更新研究證明丙戊酸引起GABA水平升高最明顯部位是黑質(zhì)，[91]這就是為什么黑質(zhì)是GABA合成率最高部位之一因素。事實上，丙戊酸引起GABA合成增長更像與激活GABA合成酶-谷氨酸脫氫酶（GAD）關(guān)于。各種獨立研究證明通過丙戊酸解決過大鼠和小鼠exvivo標(biāo)本中谷氨酸脫氫酶活性增長。[2]有趣是，并不是大鼠所有腦區(qū)谷氨酸脫氫酶都被激活，闡明丙戊酸這種作用品有區(qū)域特異性。[130]丙戊酸誘導(dǎo)GAD活性增長起效迅速，并且GAD激活時間與GABA水平升高和丙戊酸抗癲癇作用持續(xù)時間相一致。[130]丙戊酸對GAD迅速激活也許表白丙戊酸可以將無活性主酶轉(zhuǎn)換為有活性全酶。然而，研究在高中毒劑量下，丙戊酸可以抑制谷氨酸脫氫酶活性，從而減少GABA合成。[31]體外研究也顯示丙戊酸可以激活谷氨酸脫氫酶。[2]有趣是，與成年大鼠相比，新生大鼠谷氨酸脫氫酶似乎對丙戊酸激活作用更加敏感。[136]在新生大鼠腦組織切片中，丙戊酸可以明顯增長GABA分流活性，后者與谷氨酸脫氫酶活性增高關(guān)于。[137]然而高濃度（中毒劑量）丙戊酸（7毫摩爾/升）可以明顯減少谷氨酸脫氫酶活性。[138]應(yīng)用牛腦進行神經(jīng)化學(xué)實驗顯示，丙戊酸在體內(nèi)被迅速合成丙戊酸輔酶A酯，后者是α-酮戊二酸鹽脫氫酶復(fù)合物（KDHC）強效抑制劑。[139]由于α-酮戊二酸鹽脫氫酶復(fù)合物活性減少可以通過檸檬酸循環(huán)減少參加其他底物生成量，并增長參加GABA合成量。大量研究證明丙戊酸重要通過增長此種氨基酸合成來升高GABA水平，更加證明了這一點。[139]GABA釋放如果GABA在突觸間隙內(nèi)釋放也增長，丙戊酸誘導(dǎo)產(chǎn)生突觸前GABA水平升高就會只增長GABA神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。初次直接證明丙戊酸增長GABA釋放證據(jù)來源于丙戊酸解決過動物大腦皮層制備切片標(biāo)本研究和神經(jīng)元培養(yǎng)研究中。[140,141]因而，在經(jīng)丙戊酸解決大鼠皮層切片中，鉀離子誘導(dǎo)GABA釋放增長，后者可以被GABAB拮抗劑phaclofen進一步增強。[141]同樣，臨床有關(guān)濃度下丙戊酸可以增長培養(yǎng)皮層神經(jīng)元GABA釋放增長。[140]符合丙戊酸對GABA合成兩階段效應(yīng)（也就是在低劑量時增長，而在高劑量時減少），高濃度丙戊酸可以抑制GABA釋放。丙戊酸也許不會影響神經(jīng)元突觸間隙和膠質(zhì)細胞（見圖1）對GABA攝取。[2]然而，近期一種運用向杏仁核內(nèi)注射氯化鐵誘發(fā)重復(fù)發(fā)作癲癇大鼠模型，進行GABA轉(zhuǎn)導(dǎo)子（GATs）有關(guān)研究顯示丙戊酸可以使海馬內(nèi)GABA轉(zhuǎn)導(dǎo)子GAT-1和GAT-3水平。[142]體內(nèi)實驗通過應(yīng)用微透析辦法檢測海馬細胞外GABA水平，間接證明了丙戊酸可以增長GABA釋放。[143,144]Biggs等人[143]報導(dǎo)了丙戊酸對細胞外GABA水平雙階段效應(yīng)，后者依賴于應(yīng)用丙戊酸劑量。與基本水平相比，每公斤體重100毫克丙戊酸可以一過性將GABA水平減少50％，每公斤體重200毫克丙戊酸對GABA水平?jīng)]有影響，而每公斤體重400毫克丙戊酸可以將細胞外GABA水平增長到基本水平200％。Wolf等人[145]應(yīng)用推挽式管向大鼠視前區(qū)局部注射丙戊酸辦法，也發(fā)現(xiàn)了丙戊酸對細胞外GABA水平這種雙階段效應(yīng)。與Biggs等人[143]研究成果相似，Rowley等人[144]通過微透析法檢測隨意移動大鼠海馬內(nèi)細胞外GABA水平，成果發(fā)現(xiàn)每公斤體重400毫克丙戊酸可以明顯增長細胞外GABA水平。并且在這些動物實驗中，丙戊酸還可以防止MES誘導(dǎo)GABA水平下降發(fā)生。[144]Farrant和Webster等人[89]應(yīng)用推挽式技術(shù)檢測大鼠黑質(zhì)細胞外GABA濃度，成果發(fā)現(xiàn)每公斤體重200毫克丙戊酸對GABA自發(fā)釋放入灌注液沒有影響。然而，正像Timmermann和Westerink等人[146]指出那樣，由于GABA存在明顯分隔效應(yīng)，因此用于檢測細胞外GABA水平所有技術(shù)都不能直接證明丙戊酸對GABA釋放產(chǎn)生影響這一結(jié)論。不同物種（涉及人類在內(nèi)）腦脊液（CSF）內(nèi)GABA水平升高，間接證明了應(yīng)用臨床相應(yīng)濃度丙戊酸可以增長GABA釋放。[2]綜合考慮這些證明丙戊酸可以增長GABA更新和釋放不同研究成果后，[2]人們否認(rèn)了先前分析理論，后者以為丙戊酸誘導(dǎo)GABA水平升高只是一種繼發(fā)反映－繼發(fā)于丙戊酸直接突觸后作用成果，即反饋抑制GABA更新。GABA受體與丙戊酸對GABA合成和釋放作用，丙戊酸并不能直接與突觸后膜GABAA受體復(fù)合物重要成分發(fā)生互相作用（見圖1）。因而，在體外實驗中，丙戊酸并不能使GABA結(jié)合位點、苯二氮卓結(jié)合位點和配體[35S]t-丁基雙環(huán)-硫代磷酸酯（TBPS）選取性木防已苦毒寧結(jié)合位點發(fā)生變化。[2]因而，如果假設(shè)丙戊酸通過作用木防已苦毒寧結(jié)合位點激活GABAA受體，此假設(shè)要以丙戊酸低強度抑制[3H]-α-二氫木防已苦毒寧結(jié)合位點為基本，[147]那么隨后以更適合配體[35S]t-丁基雙環(huán)-硫代磷酸酯（TBPS）進行實驗并不支持這一假設(shè)。然而，體內(nèi)實驗顯示丙戊酸可以減少TBPS結(jié)合位點，增長苯二氮卓結(jié)合位點，后者更像繼發(fā)于丙戊酸引起GABA水平升高成果。[148,149]由于在戊四唑（PTZ）實驗中，苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼并不能減少丙戊酸抗痙攣效果，因此苯二氮卓受體結(jié)合位點變化對其功能影響當(dāng)前還不清晰。[150]在另一方面，延長小鼠苯二氮卓預(yù)解決時間可以減少丙戊酸抗痙攣療效，因而證明苯二氮卓和丙戊酸之間存在交叉耐受。[151]此外，丙戊酸許多電生理和藥理學(xué)效應(yīng)都可由氟馬西尼逆轉(zhuǎn)，涉及丙戊酸抗沖突作用，[152-156]表白增長苯二氮卓與GABAA受體復(fù)合物結(jié)合也許是丙戊酸藥理學(xué)機制之一。GABA除了通過GABAA受體起抑制作用外，還通過荷包牡丹堿不敏感GABAB受體起作用。這些受體由GABA激活后，引起鉀離子電傳導(dǎo)增長和鈣離子電流減少。[157]GABAB受體也許與失神發(fā)作關(guān)于。[158,159]有趣是兩個獨立研究[160,161]報導(dǎo)長期予以大鼠丙戊酸可以增長GABAB結(jié)合位點。在Motohashi[161]研究中，丙戊酸單藥解決并不能影響額葉、海馬和丘腦[3H]苯氯丁氨酸結(jié)合位點，而長期應(yīng)用丙戊酸可以增長海馬內(nèi)[3H]苯氯丁氨酸結(jié)合位點。予以丙戊酸后任何腦區(qū)GABA受體[3H]蠅蕈醇結(jié)合位點都沒有發(fā)生變化。由于鋰和卡馬西平也浮現(xiàn)了同樣效果，因此Motohashi以為情緒穩(wěn)定最普遍機制是由海馬GABAB受體調(diào)節(jié)?？傊?，大量關(guān)于丙戊酸對GABA系統(tǒng)影響神經(jīng)化學(xué)研究充分證明了增強GABA功能與丙戊酸各種藥理作用關(guān)于，涉及丙戊酸抗痙攣作用、抗沖突和抗躁狂作用。[2]此外，由于考慮到GABA在痛覺缺失中發(fā)揮重要作用，[162]而聯(lián)想到丙戊酸也許通過增長GABA能神經(jīng)遞質(zhì)功能，起到痛覺缺失效果。然而，單獨應(yīng)用丙戊酸對GABA影響并不能充分解釋它廣泛抗癲癇活性，同步研究證明丙戊酸對神經(jīng)組織（例如急性分離神經(jīng)元）許多作用不與GABA功能增強有關(guān)。[2]7.3.2對γ-羥丁酸（GHB）、谷氨酸和天門冬氨酸鹽影響與丙戊酸對GABA能神經(jīng)遞質(zhì)影響大量有關(guān)研究相比，當(dāng)前針對其他氨基酸遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)研究相對較少。[2]某些實驗針對丙戊酸對GHB作用進行了研究。研究成果顯示丙戊酸可以充分抑制NADPH依賴醛還原酶活性。[163]醛還原酶與非特異性SSA還原酶（SSAR）大體相似。[164]而普通以為特異性SSA還原酶可以將SSA降解為GHB。[164]非特異性SSA還原酶負(fù)責(zé)將GHB分解代謝為SSA。與丙戊酸有效作用非特異性SSAR不同，特異性SSAR功能不受丙戊酸影響。[164]然而，Whittle和Turner應(yīng)用大鼠腦組織勻漿證明在體外，丙戊酸可以抑制GHB生成，這表白GHB生成并不完全由特異性SSA還原酶負(fù)責(zé)，非特異性（丙戊酸－敏感）醛還原酶也在此代謝途徑中起非常重要作用。發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以抑制GHB生成是十分振奮人心，由于以往研究證明此氨基酸（GHB）有導(dǎo)致各種物種癲癇發(fā)作作用。[166]體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以增長腦內(nèi)GHB水平（注意是增長而不是減少）。[167]這種增長具備時間和劑量依賴性，是繼發(fā)于突觸釋放GHB減少成果。由于GHB可以導(dǎo)致動物浮現(xiàn)類失神發(fā)作型癲癇發(fā)作，[166]因此減少GHB釋放對于丙戊酸治療失神發(fā)作起到非常重要作用。[164]全身應(yīng)用丙戊酸后，應(yīng)用微透析辦法檢測出海馬或者黑質(zhì)局部腦組織勻漿或者腦脊液中谷氨酸水平?jīng)]有明顯變化。[89,143,144]然而，Dixon和Hokin[168]近來報導(dǎo)在高治療濃度下，丙戊酸可以刺激小鼠大腦皮層切片釋放谷氨酸。人們以為丙戊酸這個作用也許與它抗躁狂機制關(guān)于。[168]Nilsson等人[169]報導(dǎo)丙戊酸可以抑制培養(yǎng)液中新生大鼠大腦皮層星型膠質(zhì)細胞中谷氨酸和天門冬氨酸轉(zhuǎn)運。研究顯示丙戊酸可以抑制大鼠和小鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸天門冬氨酸釋放，從而減少此種氨基酸腦內(nèi)水平。[2]此外，某些研究報導(dǎo)腦組織內(nèi)甘氨酸和?；撬崴皆鲩L。[2]然而，與GABA系統(tǒng)不同，當(dāng)前沒有證據(jù)闡明對這些氨基酸影響與丙戊酸抗癲癇作用關(guān)于。7.3.3對5-羥色胺和多巴胺影響丙戊酸誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生行為異常體現(xiàn)出‘濕狗顫’綜合癥特點，而丙戊酸誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生其他癥狀，使人們聯(lián)想到了5-羥色胺前體或者5-羥色胺受體激動劑誘導(dǎo)嚙齒動物產(chǎn)生‘5-羥色胺綜合癥’。[2]事實上，微透析研究證明丙戊酸可以增長大鼠海馬和紋狀體細胞外5-羥色胺水平。[170]然而，與長期治療中丙戊酸抗癲癇療效增長不同，濕狗晃動行為在治療一段時間后會明顯消失，因而表白丙戊酸對5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)作用與其抗痙攣作用并不有關(guān)。[33]Horton等人[171]證明用p-氯苯丙氨酸預(yù)解決小鼠，不能減少丙戊酸抗痙攣療效，p-氯苯丙氨酸可以阻滯5-羥色胺合成并防止丙戊酸誘導(dǎo)5-羥色胺代謝增長。微透析辦法還證明丙戊酸可以反映性引起細胞外多巴胺水平增長。[170,172]因而，最初[171]以為丙戊酸并不能影響5-羥色胺和多巴胺水平，僅能阻滯它們代謝物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外轉(zhuǎn)運觀點受到了否認(rèn)。與5-羥色胺相似，多巴胺水平發(fā)生變化與丙戊酸抗癲癇作用似乎并無關(guān)系，由于用多巴胺合成抑制劑α-甲基-p-酪氨酸預(yù)解決小鼠，并不能減少丙戊酸抗痙攣作用。[171]但是，丙戊酸誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)功能變化與丙戊酸治療精神病作用密切有關(guān)。[2]有趣是Ichikawa和Meltzer[172]近期研究顯示丙戊酸可以增長額葉多巴胺釋放，同步這種作用可以被5-羥色胺選取性受體拮抗劑所阻滯，表白丙戊酸對多巴胺釋放作用受到此種亞型5-羥色胺受體調(diào)節(jié)。7.3.4其他生物化學(xué)效應(yīng)高氨血癥普通與丙戊酸應(yīng)用關(guān)于。[173]大多數(shù)患者這種代謝紊亂都是無癥狀，但偶有患者浮現(xiàn)腦病、精神錯亂、惡心和共濟失調(diào)等癥狀報導(dǎo)。使腎產(chǎn)氨增長或通過抑制尿素合成減少了氮清除，或者兩者兼而有之，是丙戊酸誘導(dǎo)血氨增長也許因素。[173]血氨通過彌散作用入腦，腦內(nèi)氨輕度增長時，氨也許通過如下幾種機制增長GABA能神經(jīng)遞質(zhì)抑制作用：直接與GABAA受體互相作用、對GABAA受體苯二氮卓結(jié)合位點上自然配體增效作用，以及刺激星型膠質(zhì)細胞合成和釋放GABAA受體神經(jīng)類固醇激動劑。[174]雖然普通以為血氨升高是丙戊酸不良反映，但是由于血氨升高可以通過增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA活性增長丙戊酸抗癲癇療效，這也是一種治療作用。鳥苷3’,5’-一磷酸（cGMP）作為一種第二信史，參加各種細胞活動。[175]例如，研究顯示實驗誘導(dǎo)癲癇發(fā)作后小腦和大腦皮層cGMP水平急遽升高，同步有人提出小腦cGMP水平升高也許通過調(diào)節(jié)小腦普肯野細胞活動，激發(fā)和維持癲癇發(fā)作。[176,177]研