第二章 液體制劑

第二章液體制劑2.1概述2.2液體制劑的溶劑和附加劑2.3低分子溶液劑2.4高分子溶液劑2.5混懸劑2.6乳劑2.1概述

藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑。液體制劑的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、藥效、毒性與藥物粒子分散度的大小密切相關(guān)。。浸出制劑制備工藝不同，不在此討論分散度大、吸收快、生物利用度較高；給藥途徑廣泛(口服、外用)，服用方便；易于分劑量；特點(diǎn)藥物易降解，水性制劑易毒變,藥效

或失效；體積較大，攜帶、運(yùn)輸不便；非均勻液體制劑，易出現(xiàn)物理穩(wěn)定性問題。分類1.分散系統(tǒng)分——均相（<100nm）——非均相（>100nm）2.給藥途徑分——內(nèi)服——外用——均相：澄明溶液，均勻分散體系，熱力學(xué)穩(wěn)定。低分子溶液劑（溶液劑）：低分子藥物分散。高分子溶液劑：高分子化合物分散?！蔷啵憾嘞喾稚Ⅲw系，熱力學(xué)不穩(wěn)定。

溶膠劑：膠體分散。

混懸劑：不溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散。

乳劑：不溶性液體藥物分散?！獌?nèi)服合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑?！庥闷つw：洗劑、搽劑；五官科：洗耳劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑；直腸、陰道、尿道：灌腸劑、灌洗劑。2.給藥途徑分質(zhì)量要求1、濃度/裝量準(zhǔn)確，有效期內(nèi)應(yīng)穩(wěn)定，不霉變。2、均相液體制劑應(yīng)澄明，非均相液體制劑應(yīng)分散均勻。3、口服應(yīng)口感適宜，外用應(yīng)無刺激。4、包裝容器便于攜帶，用藥。2.2液體制劑的溶劑和附加劑理想的溶劑：對(duì)藥物溶解性、分散性好；性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物附加劑發(fā)生反應(yīng)；不影響藥效及含量測(cè)定；毒性小，無刺激性。常用溶劑液體制劑常用溶劑極性溶劑2.半極性溶劑3.非極性溶劑水：最常用，溶解性能好，但藥物易水解，制劑易霉變，應(yīng)使用蒸餾水或精制水；1.極性溶劑二甲基亞砜（DMSO）：大蒜臭味，吸濕性強(qiáng)，促進(jìn)藥物皮膚、粘模的滲透。甘油：常用，可內(nèi)服也可外用。對(duì)皮膚有保濕、滋潤(rùn)、延長(zhǎng)藥物局部藥效作用，常做外用劑溶劑。乙醇：毒性小，無刺激性，促進(jìn)藥物皮膚粘模滲透，作為內(nèi)服及肌肉注射劑溶劑；2.半極性溶劑聚乙二醇（PEG）：不同濃度的水溶液良好溶劑，增加皮膚柔韌性，保濕。丙二醇：1,2-丙二醇(1,3-丙二醇有毒)毒性小，無刺激性，作為內(nèi)服及肌肉注射劑溶劑；促進(jìn)藥物皮膚粘模滲透，脂肪油：常用，易酸敗，皂化。多用作外用制劑；液體石蠟：性質(zhì)較穩(wěn)定，不分解不吸收，用作口服及外用搽劑；醋酸乙酯：用作搽劑；3.非極性溶劑液體制劑常用附加劑增溶劑助溶劑潛溶劑防腐劑矯味劑著色劑增溶劑：主要為表面活性劑任何液體都有表面張力，使液體表面張力降低的性質(zhì)稱表面活性。表面活性劑：使液體表面張力顯著下降的物質(zhì)。同時(shí)還具有增溶、乳化、潤(rùn)濕、去污、殺菌、消泡、起泡等性質(zhì)。表面活性劑的在溶液中的正吸附——因分子具極性基團(tuán)和非極性基團(tuán)的兩親性，表面活性劑溶解于水，在水—空氣界面定向排列，親水基向水而親油基向空氣?！獫舛容^稀時(shí)，表面活性劑幾乎集中在表面形成單分子層，并將溶液的表面張力降低到純水的表面引力以下。表面活性劑在溶液中的正吸附

膠束形成

正吸附達(dá)飽和后增加濃度，分子轉(zhuǎn)入溶液，因親油基的存在，水分子對(duì)表面活性劑分子的排斥力>>吸引力，表面活性劑分子依靠范德華力聚集，形成親油基向內(nèi)親水基向外的膠束。臨界膠束濃度（CMC）表面活性劑分子形成膠束的最低濃度。此時(shí)，溶液的表面張力達(dá)最低值。

不同的表面活性劑，每個(gè)膠束中分子締合數(shù)不同。非離子表面活性劑的締合數(shù)較大。膠束的結(jié)構(gòu)球形：碳?xì)滏湡o序纏繞形成疏水內(nèi)核，與親水基相鄰的次甲基整齊排列形成柵狀層，親水基分布在球狀膠束表面發(fā)生一定程度的水合作用。對(duì)離子型表面活性劑，其反離子吸附在膠束表面。棒形：表面活性劑濃度繼續(xù)增加的結(jié)果，具有一定柔順性。六角束狀：濃度再增加。層狀：濃度再大，呈液晶狀。親水親油平衡值（HLB） 表面活性劑分子中親水和親油基對(duì)油或水的綜合親和力。HLB值限定為0-40。非離子表面活性劑HLB值范圍0-20。全由疏水碳?xì)涫灧肿拥腍LB值為0。全由親水氧乙烯鏈組成的聚氧乙烯的HLB值為20。既具碳?xì)滏溣志哐跻蚁╂湹谋砻婊钚詣┑腍LB為0-20。親水親油平衡值（HLB）HLB值與表面活性劑的應(yīng)用有關(guān)。3-8，親油性較好，作W/O型乳化劑。7-9，作為潤(rùn)濕劑8-16，親水性較好，作O/W型乳化劑。15-18，可作增溶劑。非離子表面活性劑的HLB值具有加和性。簡(jiǎn)單的二組分活性劑體系的HLB值可計(jì)算：(離子表面活性劑不適用)表面活性劑的增溶作用表面活性劑通過膠束可增加難溶性藥物溶解度水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中溶解度顯著增加，形成透明膠體溶液。起增溶作用的表面活性劑叫增溶劑，被增溶的物質(zhì)叫增溶質(zhì)。増溶劑的最適HLB15-18。常用的有：聚山梨酯類，聚氧乙烯脂肪醇醚類在CMC以上，隨表面活性劑濃度增加，膠束數(shù)量增加，增溶量增加。每1g增溶劑增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。表面活性劑用量固定，增溶達(dá)平衡后，繼續(xù)加入增溶質(zhì)，體系將轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃W(xué)不穩(wěn)定體系。若增溶質(zhì)為液體，體系轉(zhuǎn)變?yōu)槿闈嵋?；若增溶質(zhì)為固體，體系轉(zhuǎn)變?yōu)閼覞嵋?。表面活性劑的增溶的增溶模型在膠束烴核增溶：非極性分子在膠束柵狀層增溶：

長(zhǎng)鏈極性分子，類似混合膠束。在膠束表面增溶：水溶性、極性較強(qiáng)。在聚氧乙烯鏈間增溶：

增溶質(zhì)包裹在聚乙烯親水鏈中。增溶劑的種類藥物的性質(zhì)溫度的影響増溶劑的用量及加入方法影響增溶的因素影響表面活性劑的溶解度影響增溶質(zhì)溶解影響膠束的形成首頁

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下一頁溫度對(duì)增溶的影響影響表面活性劑的溶解度——離子表面活性劑，當(dāng)溫度升至某一溫度，溶解度急劇升高，該溫度稱Krafft點(diǎn)，相對(duì)應(yīng)的溶解度為該離子表面活性劑的CMC。Krafft點(diǎn)是表面活性劑應(yīng)用溫度的下限?！垩跻蚁┬头请x子表面活性劑，溫度升至一定，溶液發(fā)生混濁，該溫度稱濁點(diǎn)或曇點(diǎn)。原因?yàn)榫垩跻蚁╂溑c水的氫鍵隨溫度升高斷裂溶劑的增溶能力因組分的加入順序不同會(huì)出現(xiàn)差別，通常將增溶質(zhì)與增溶劑先行混合后，再與水混合。首頁

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下一頁増溶劑的用量及加入方法若在制劑生產(chǎn)或使用中無須稀釋，可用二元相圖選擇配比。直接在已知濃度的表面活性劑溶液中加入不同量增溶質(zhì)至出現(xiàn)混濁。增溶劑、增溶質(zhì)與溶劑組成的三元體系的

最佳配比常通過制作三元相圖確定。其它應(yīng)用起泡和消泡——HLB值較高的表面活性劑溶液，劇烈攪拌或蒸發(fā)濃縮時(shí)產(chǎn)生泡沫，液體的表面張力降低而使產(chǎn)生的泡沫穩(wěn)定，稱為“起泡劑”。——HLB值為1-3的親油性較強(qiáng)的表面活性劑，可與泡沫液層爭(zhēng)奪液膜，使泡沫破壞，稱“消泡劑”。首頁

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下一頁去污劑用于去污的表面活性劑，HLB值在13—16。常用的有鈉皂、鉀皂、十二烷基硫酸鈉等陽離子表面活性劑。首頁

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多數(shù)陽離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑用作消毒劑，它們可與細(xì)菌生物摸蛋白質(zhì)強(qiáng)烈作用而使之表性或破壞。如新潔爾滅。消毒劑和殺菌劑表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)1.對(duì)吸收的影響雖然表面活性劑可提高藥物的溶解度和溶出度，但并不總是增進(jìn)藥物的吸收，也可能降低藥物的吸收。影響藥物吸收的因素藥物從膠束中擴(kuò)散對(duì)生物膜通透性改變對(duì)胃排空的影響首頁

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下一頁表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)2.與蛋白質(zhì)的相互作用堿性條件下，羧酸根與陽離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。酸性條件下，銨離子等正離子與陰離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。還可破壞蛋白質(zhì)的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，使螺旋結(jié)構(gòu)破壞。首頁

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下一頁3.表面活性劑的毒性

毒性：陽離子>陰離子>非離子陽離子、陰離子表面活性劑具有較強(qiáng)的溶血作用。非離子表面活性劑溶血較弱。4.刺激性

長(zhǎng)期或高濃度使用可出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。首頁

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下一頁表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)常用的表面活性劑表面活性劑在結(jié)構(gòu)上通常包括親水基和疏水基。根據(jù)其解離的過程，可分為：陰離子表面活性劑離子表面活性劑兩性離子表面活性劑非離子表面活性劑非離子表面活性劑

不解離為離子，親水基團(tuán)是甘油、聚乙二醇、蔗糖、山梨醇等多元醇。親油集團(tuán)是長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪醇，二者以酯鍵或醚鍵相連。廣泛用于口服制劑、注射劑、外用，個(gè)別還可用于靜脈注射。非離子表面活性劑脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸單甘酯和二甘酯。表面活性較弱，主要作W/O輔助乳化劑。蔗糖脂肪酸酯：蔗糖與脂肪酸反應(yīng)所得，有單酯、二酯、三酯及多酯。改變?nèi)〈舅峒磅セ?，可得不同HLB值的產(chǎn)品。主要用作O/W型乳化劑、分散劑。脂肪酸山梨坦（司盤spans）：失水山梨醇脂肪酸酯，據(jù)脂肪酸不同可分為不同型號(hào)，如司盤20、司盤40、司盤60、司盤80。常用作W/O型乳化劑?？膳c吐溫配位作混合乳化劑。聚山梨酯（吐溫Tweens）：聚氧乙烯失水山梨酸脂肪酸酯。由失水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應(yīng)所得，為一復(fù)雜混合物。據(jù)脂肪酸不同可分為不同型號(hào)，如吐溫20、40、60等。常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤(rùn)濕劑。非離子表面活性劑聚乙二醇與脂肪酸縮合成酯（Brij）：聚乙二醇與月桂醇縮合西土馬哥：聚乙二醇與十六醇縮合平平加O（PerogolO）：聚乙二醇與油醇縮合埃莫爾弗（Emlphor）：聚乙二醇與蓖麻油縮合聚氧乙烯脂肪酸酯聚乙二醇與脂肪醇縮合成醚（Brij）：聚乙二醇與月桂醇縮合西土馬哥：聚乙二醇與十六醇縮合平平加O（PerogolO）：聚乙二醇與油醇縮合埃莫爾弗（Emlphor）：聚乙二醇與蓖麻油縮合聚氧乙烯脂肪醇醚聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（Poloxamer,Pluronic）：共聚比例不同，可得不同型號(hào)。聚氧乙烯比例增加，親水性增強(qiáng)，聚氧丙烯比例增加，親油性增加。作為高分子非離子表面活性劑，具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等性能?？捎米鱋/W乳化劑。因其毒性小，穩(wěn)定型好可用于靜脈注射劑。聚氧乙烯脂肪醇醚助溶劑與藥物形成絡(luò)合物、復(fù)合物，增加藥物的溶解性。助溶劑——形成無機(jī)絡(luò)合物：I2+KI→KI3——形成有機(jī)絡(luò)合物：氫鍵——絡(luò)合物助溶能力一般不太高。注意助溶劑用量較大時(shí)，應(yīng)考察對(duì)藥效、毒性、刺激性等。有機(jī)酸及鈉鹽：苯甲酸、水楊酸、枸櫞酸、對(duì)羥基苯甲酸酰胺類：烏拉坦、尿素、煙酰氨——常用助溶劑助溶劑防腐劑

——固體藥物制劑口服：1g中不得檢出大腸桿菌、活螨。細(xì)菌數(shù)≤1000個(gè)，霉菌、酵母菌小于100個(gè)液體制劑易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì)?！端幤沸l(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定制劑染菌數(shù)限量要求防腐劑——液體制劑1ml中口服：1g中不得檢出大腸桿菌、活螨細(xì)菌數(shù)≤100個(gè)，真菌、酵母菌≤100個(gè)外用：不得檢出綠膿桿菌、金葡菌生產(chǎn)環(huán)境管理，清除污染源；操作室衛(wèi)生管理，空氣凈化潔凈度；用具、設(shè)備衛(wèi)生管理、清潔；操作人員：污染重要來源，加強(qiáng)個(gè)人衛(wèi)生管理，如人員健康、個(gè)人衛(wèi)生、工作服、進(jìn)入潔凈室規(guī)程。防腐劑

（1）防腐措施——防止污染（1）、防腐措施——添加防腐劑理想的防腐劑：抑菌作用強(qiáng)，水中溶解度達(dá)到所需抑菌效果；無害，無刺激性；不影響制劑理化性質(zhì)，藥效；理化性質(zhì)穩(wěn)定。（2）常用防腐劑——羥苯烷基酯類（尼泊金類）——苯甲酸與苯甲酸鈉——山梨酸——苯扎溴銨——其他：醋酸洗必泰——羥苯烷基酯類（尼泊金類）：常用有效，無毒、無味、無臭、不揮發(fā)、穩(wěn)定。抑菌活性隨烷基碳數(shù)增加而增加，溶解度則相反，混合使用有協(xié)同作用。（2）常用防腐劑——苯甲酸與苯甲酸鈉：常用防發(fā)酵能力較強(qiáng)。與尼泊金合用防發(fā)霉、發(fā)酵效果好。（2）常用防腐劑——醋酸洗必泰：廣譜殺菌劑——苯扎溴銨（新潔爾滅）：水溶性好，特臭味苦?！嚼嫠幔壕弥靡籽趸?，酸性中抑菌效果好（2）常用防腐劑矯味劑掩蓋和矯正制劑的不良臭味而加到制劑中?！鹞秳枷銊z漿劑——泡騰劑天然：蔗糖、單糖漿、果汁糖漿(橙皮糖漿)甜菊甙：甜度比蔗糖大300倍，甜味久且不被吸收，甜中帶苦，常與蔗糖合用?！鹞秳┏C味劑——甜味劑阿司帕坦(蛋白糖):天門冬酰氨苯丙氨酸甲酯，甜度比蔗糖高150—200倍，無后苦，不致齲齒，適用于糖尿病，肥胖癥患者。合成：糖精鈉:甜度為蔗糖200-700倍，咸味矯味劑矯味劑香料：具揮發(fā)性香氣的物質(zhì)天然（植物性、動(dòng)物性）合成香精：調(diào)合香料人工香料添加一定量溶劑而成混合香料。矯味劑——芳香劑添加少量香料或香精改善制劑氣味或香味。矯味劑——膠漿劑：粘稠緩和，干擾味蕾味覺，常加入適量甜味劑合用。如海藻酸鈉、淀粉、阿拉伯膠、CMC—Na、瓊脂、明膠?！蒡v劑：有機(jī)酸與NaHCO3，加適量香精、甜味劑等輔料。遇水產(chǎn)生CO2，麻痹味蕾。著色劑——天然色素?zé)o毒植物性：紅、黃、藍(lán)、綠、棕；礦物性：氧化鐵與矯味劑配合協(xié)調(diào)，只能食用色素?！铣缮兀荷珴甚r艷，價(jià)低。但毒性大。用量不超過萬分之一。特點(diǎn)吸收快而完全；易于吞服，刺激性小制備工藝簡(jiǎn)單以分子、離子分散在溶劑中形成的均相液體制劑2.3低分子溶液劑溶液劑

Solution

糖漿劑Syrups芳香水劑Aromaticwaters甘油劑Glycerins醑劑Spirits涂劑Paint酊劑Tincture2.3低分子溶液劑増溶方法

1.弱酸弱堿藥物成鹽2.使用復(fù)合溶劑3.助溶劑4.包合技術(shù)5.增溶劑影響藥物的溶解速度的因素溫度粒度攪拌Noyes-Whitney方程

設(shè)：固體表面濃度為飽和濃度Cs，溶液主體濃度C,溶出速度（dC/dt）

dC/dt=KS(Cs-C)K=D/V

K：溶出速度常數(shù)；S：溶出界面面積D：藥物擴(kuò)散系數(shù)：擴(kuò)散邊界層厚度；V：溶出介質(zhì)體積首頁上一頁下一頁藥物的溶解擴(kuò)散過程漏槽條件下，C0

dC/dt=KSCs溶出速度與溶出速度常數(shù)K、溶出界面面積S、藥物溶解度Cs

成正比改善溶出速度的措施：——增大藥物的溶出面積——增大溶出速度常數(shù)：攪拌，減少擴(kuò)散邊界層厚度——提高藥物溶解度溶解法：

溶劑稱量→溶解→濾過→質(zhì)量檢查→包裝2、注意：溶解度小的藥物先溶解，粉碎或加熱加速溶解注意助溶劑（增溶劑）與藥物混合順序。1、溶液劑Solution制法：復(fù)方碘溶液處方碘50g

碘化鉀100g純水加至1000ml——單糖漿或糖漿：純蔗糖的近飽和水溶液。濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。用于制備含藥糖漿，作矯味劑、助懸劑。糖漿劑Syrups1、概述藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。(含蔗糖65%g/ml)蔗糖用于矯味?！菨{劑富含營養(yǎng)，易被微生物污染加防腐劑：尼泊金類等。1、概述——質(zhì)量要求:含糖量、外觀澄清、貯存期間穩(wěn)定。2.糖漿劑制備(1)溶解法

——熱溶法

——冷溶法(2)混合法沸水藥物蒸餾水蔗糖→溶解、冷卻→溶解→濾過→全量半成品檢驗(yàn)→分裝2.糖漿劑制備(1)溶解法——熱溶法適用于熱穩(wěn)定藥物或有色糖漿的制備?！獰崛芊▋?yōu)點(diǎn)：溶解速度快，趁熱易過濾，雜質(zhì)凝聚濾除，殺死微生物。缺點(diǎn)：加熱過久，溫度過高，顏色加深，轉(zhuǎn)化糖含量↗。適用于熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物，制得糖漿劑顏色較淺。所需制備時(shí)間較長(zhǎng)，容易污染微生物(1)溶解法——冷溶法：冷蒸餾水或含藥溶液蔗糖→溶解→濾過藥物+糖漿→混勻根據(jù)藥物的溶解性能選擇加入的方法。(2)混合法用具、容器應(yīng)滅菌。選用藥用白砂糖，不能用食用糖。蔗糖加熱或酸性條件下易水解，用蒸氣加熱鍋加熱，嚴(yán)格控制溫度和時(shí)間。糖漿劑低于30℃保存。3、需注意的問題磷酸可待因糖漿處方磷酸可待因5g

純水15g

單糖漿加至1000ml磷酸可待因溶于純水中，加單糖漿至全量。鎮(zhèn)咳藥，用于劇烈咳嗽。川貝清肺糖漿成分枇杷葉、苦杏仁、川貝母、麥冬、地黃、甘草、桔梗、薄荷。功能主治清肺潤(rùn)燥、止咳化痰。用于風(fēng)熱感冒引起的燥咳、咽干、咽痛。小兒止咳糖漿【劑型】：糖漿劑

【性狀】:本品為紅棕色半透明的粘稠液體;味甜。

【功能與主治】：祛痰，鎮(zhèn)咳。用于小兒感冒引起的咳嗽。

【用法與用量】：口服，2至5歲一次5ml；2歲以下酌情遞減，5歲以上一次5～10ml；一日3～4次。

【規(guī)格】：每瓶裝100ml【有效期】：二年

【貯藏】：遮光，密封，置陰涼處。

腦樂靜

【成

份】

甘草浸膏、大棗、小麥。

【性狀】本品為淡棕色的黏稠液體;氣微,味甜。

【功能與主治】養(yǎng)心，儘腦，安神。用于精神憂郁，易驚失眠，煩躁及小兒夜不安寐。

【用法與用量】口服，一次30ml，一日3次；小兒酌減。

【生產(chǎn)批文】國藥準(zhǔn)字Z42020411

【貯藏】密封，置陰涼處。芳香水劑Aromaticwaters芳香水劑的制法因原料不同而不同。純揮發(fā)油、化學(xué)藥物：溶解法、稀釋法。藥材多用水汽蒸餾。芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和的水溶液。用作矯味、矯臭、分散介質(zhì)。用于祛痰止咳、平喘、解熱鎮(zhèn)痛。甘油劑Glycerins藥物溶于甘油中制成的外用溶液劑。甘油對(duì)皮膚、粘模有滋潤(rùn)作用，使藥物滯留于患處而延長(zhǎng)作用時(shí)間。用于口腔、耳鼻喉科疾病如苯氧乙醇甘油滴耳劑治療由由金葡菌引起的中耳炎醑劑Spirits藥物濃度常為5%—10%，乙醇濃度常為60%—90%。用于治療或芳香水劑。揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，供內(nèi)服或外用。涂劑Paint紗布、棉花蘸取后涂搽皮膚或口腔、喉部粘膜大多為消毒、消炎藥物的甘油溶液喉頭炎、扁桃體炎輔助治療復(fù)方碘涂劑酊劑Tincture藥物用規(guī)定乙醇浸出或溶解而成的澄清液體制劑乙醇的最低濃度為30％（ml/ml）供內(nèi)服和外用制備——溶解法或稀釋法——浸漬法——滲漉法3.4高分子溶液劑水為溶劑：親水性高分子溶液劑；非水溶劑：非水性高分子溶液劑高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。帶正電：瓊脂、明膠；帶負(fù)電：淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉用電泳法測(cè)定：高分子溶液的性質(zhì)1、電性高分子化合物結(jié)構(gòu)某些基團(tuán)因解離而帶電。蛋白質(zhì)水溶液，帶電隨pH值變化。pH>等電點(diǎn)，帶負(fù)電；pH<等電點(diǎn)，帶正點(diǎn)；pH=等電點(diǎn)，不帶電。1、電性較高，大小與濃度有關(guān)。π/Cg=RT/M+BCg由直線截距，可測(cè)高分子化合物分子量。高分子溶液的性質(zhì)2、滲透壓高分子溶液的性質(zhì)[η]=KM

粘度與高分子化合物分子量有關(guān)，通過粘度的測(cè)定可求高分子化合物的分子量3、粘度高分子溶液為粘性流動(dòng)液體，用粘度表示。高分子溶液的性質(zhì)4、聚結(jié)特性高分子親水基與水形成牢固的水化膜，阻止高分子間凝聚，起穩(wěn)定作用。破壞水化膜，將發(fā)生凝聚。高分子溶液的性質(zhì)4、聚結(jié)特性——陳化現(xiàn)象：放置中自發(fā)凝結(jié)而沉淀?！}析：電解質(zhì)因強(qiáng)烈水化結(jié)合大量水，破壞水化膜，高分子化合物凝聚沉淀。鹽析法常用于制備生化制劑和中藥制劑——脫水劑（乙醇、丙醇）破壞水化膜?！喾措姾傻膬煞N高分子溶液混合，凝結(jié)2、無限溶脹：有限溶脹繼續(xù)進(jìn)行，高分子化合物分子完全分散在水中形成高分子溶液。高分子溶液劑制備1、有限溶脹：水分子滲入高分子化合物分子間空隙中，使高分子中的親水基團(tuán)水化而體積膨脹。制備明膠溶液明膠（粉碎）→小塊（水浸泡3—4hr）→溶脹（加熱攪拌）→溶液思考題1.制備5％碘的水溶液,通常采用以下哪種方法

A．制成鹽類

B．制成酯類

C．加增溶劑

D．加助溶劑

E．采用復(fù)合溶劑2.單糖漿的含糖濃度以g/ml表示應(yīng)為多少

A．70％

B．75％

C．80％

D．85％E．90％3.5混懸劑Suspensions3.5.1概述3.5.2物理穩(wěn)定性3.5.3穩(wěn)定劑3.5.4混懸劑的制備3.5.5混懸劑的質(zhì)量評(píng)定難溶性固體藥物，微粒狀態(tài)分散在液體介質(zhì)中，形成非均勻液體制劑。干混懸劑:粉狀物或粒狀物,臨用前加水振搖3.5.1概述熱力學(xué)/動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系——根據(jù)需要，可加入助懸劑、防腐劑、矯味劑特點(diǎn)：——藥物以微粒狀態(tài)分散，分散度較大，胃腸道吸收迅速，生物利用度較高?！嬖谖锢怼⒒瘜W(xué)穩(wěn)定性問題?！尽∷?、劑量小的藥物不宜制成混懸劑?！鞈椅飸?yīng)分散均勻，若有沉淀物經(jīng)振蕩應(yīng)易再分散?！幬锘瘜W(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，使用或貯存期間含量應(yīng)符合規(guī)定。——外用混懸劑易涂布。質(zhì)量要求：熱力學(xué)不穩(wěn)定體系微粒與分散介質(zhì)間存在物理界面，易發(fā)生沉淀、絮凝。穩(wěn)定性：疏水性微粒<親水性微粒。動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系

重力作用而自然沉降3.5.2物理穩(wěn)定性沉降速度服從Stokes定律：

V=2r2（ρ1-ρ2）g/9η

V:沉降速度，（cm/s）r:微粒半徑，cmρ1、ρ2：微粒和介質(zhì)的密度，g/mlg:重力加速度η：分散介質(zhì)的粘度1、混懸粒子的沉降速度實(shí)際沉降速度<<計(jì)算結(jié)果，原因微粒荷電。——增加穩(wěn)定性的措施：減小粒徑r→粉碎；增加分散介質(zhì)粘度η；減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差(助懸劑)自身離解或吸附離子而荷電:排斥具有雙電層結(jié)構(gòu)：-電位帶電離子水化形成水化膜：阻止相互凝結(jié)(混懸劑穩(wěn)定)加入電解質(zhì),-電位,穩(wěn)定性產(chǎn)生絮凝的

-電位稱臨界

-電位2、微粒的荷電與水化微粒表面積大，表面自由能高，不穩(wěn)定，受外界因素影響，易產(chǎn)生結(jié)餅(caking)無法恢復(fù)混懸狀態(tài)。3、絮凝與反絮凝要降低表面自由能，應(yīng)適當(dāng)減小微?？偙砻娣e，使微粒間有一定的聚集。3、絮凝與反絮凝絮凝與絮凝劑：加入適當(dāng)電解質(zhì)，降低ζ電勢(shì)，減小微粒排斥力，微粒形成疏松絮狀聚集體，混懸劑穩(wěn)定性加入的電解質(zhì)稱絮凝劑。ζ電勢(shì)20—25mV時(shí)，恰好產(chǎn)生絮凝。絮凝狀態(tài)時(shí)，微粒沉降速度快，體積大，有明顯沉降面，振蕩后迅速恢復(fù)均勻狀態(tài)，不易結(jié)餅。常用的絮凝劑:枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氯化物等。反絮凝：絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)?；鞈覄樗幬锏娘柡腿芤海⒘５娜芙馀c析出處于平衡狀態(tài)。小微粒溶解度>大微粒，小微粒不斷溶解，大微粒不斷變大，微粒沉降速度加快，混懸劑穩(wěn)定性降低。藥物亞穩(wěn)定型結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型結(jié)晶。改變沉降甚至結(jié)餅。4、結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型分散相濃度增加，混懸劑穩(wěn)定性溫度：升溫:改變?nèi)芙舛取⒎纸馑俣?、沉降速度、絮凝速度等，冷?破壞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性5、分散相濃度和溫度3.5.3穩(wěn)定劑

1、助懸劑(Suspendingagents)2、潤(rùn)濕劑3、絮凝劑(flocculationagents)與反絮凝劑

分散介質(zhì)粘度，沉降速度

；

微粒親水性的附加劑。注意防腐?！头肿樱焊视停和庥?；糖漿劑：內(nèi)服，同時(shí)矯味。1、助懸劑：——高分子：天然：樹脂：阿拉伯膠、西黃蓍膠；植物多糖：海藻酸鈉,瓊脂,淀粉漿,脫乙酰甲殼素。1、助懸劑：——合成半合成：纖維素類：甲基~、羧甲基~等；其他：卡波普、聚維酮。硅藻土：含水硅酸鋁，水中膨脹。1、助懸劑：—增加疏水性藥物微粒被水潤(rùn)濕的附加劑。—通常為HLB值7—11的表面活性劑。2、潤(rùn)濕劑：——使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑，可增加混懸劑的穩(wěn)定性?！a(chǎn)生反絮凝作用的附加稱反絮凝劑。3、絮凝劑與反絮凝劑：3.5.4混懸劑的制備1、分散法：口服混懸劑的配制應(yīng)在清潔衛(wèi)生的環(huán)境中進(jìn)行，并及時(shí)灌裝于干燥的容器中。粗顆粒藥物粉碎成要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中形成。藥物粉碎潤(rùn)濕分散助懸、絮凝質(zhì)檢分裝1、分散法：常用加液研磨：加入適量液體研磨，粉碎得更細(xì)液體可用處方中的液體?！鬯橛H水性藥物疏水性藥物質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法藥物(適量水)→研磨(較多量水)→攪拌、靜置(傾出)→上層液體(細(xì)粒)/粗粒→研磨——粉碎3.5.4混懸劑的制備

1、分散法——分散：微粒吸附空氣，漂浮水面，不易混懸均勻。強(qiáng)力攪拌、加熱，少量表面活性劑。疏水性藥物（潤(rùn)濕劑）→研勻（液體）→混勻2、凝聚法（自學(xué)）3.5.5混懸劑的質(zhì)量評(píng)定2、沉降容積比的測(cè)定：F=Vu/Vo=Hu/HoVu(沉降物的容積)，Vo(沉降前混懸劑的容積)F值0—1間。F愈大，混懸劑愈穩(wěn)定。作Hu/Ho—t圖，稱沉降曲線。1、微粒大小的測(cè)定：影響混懸劑穩(wěn)定性、藥效、生物利用度。3、絮凝度的測(cè)定：

β=F/F∞

——F（絮凝混懸劑的沉降容積比）——F∞（去絮凝混懸劑的沉降容積比）——β值：評(píng)價(jià)絮凝劑的效果，預(yù)測(cè)混懸劑的穩(wěn)定性。愈大，絮凝效果愈好，4、重新分散試驗(yàn)保證服用時(shí)均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性。爐甘石洗劑處方：爐甘石150g氧化鋅50g甘油50ml羧甲基纖維素鈉2.5g純化水共制1000ml制法：取爐甘石、氧化鋅研細(xì)過篩后，加甘油及適量純化水研磨成糊狀，另取羧甲基纖維素鈉加純化水溶解后，分次加入上述糊狀液中，隨加隨研磨，再加純化水使成1000ml，攪勻，即得。

（1）具有保護(hù)皮膚、收斂、消炎作用?？捎糜谄つw炎癥.炎、濕疹、蕁麻疹等。用前搖勻。涂抹于皮膚患處。（2）氧化鋅有重質(zhì)和輕質(zhì)兩種，選輕質(zhì)為好。（3）爐甘石與氧化鋅均為不溶于水的親水性藥物，能被水潤(rùn)濕，故先加入甘油和少量水研磨成糊狀，再與羧甲基纖維素鈉水溶液混合，使粉末周圍形成水化膜。以阻礙微粒的聚合，振搖時(shí)易再分散。復(fù)方硫洗劑處方：硫酸鋅30g沉降硫30g樟腦醑250ml甘油100ml羧甲基纖維素鈉5g純化水共制1000ml制法：取羧甲基纖維素鈉，加適量的純化水，迅速攪拌，使成膠漿狀；另取沉降硫分次加甘油研至細(xì)膩后，與前者混合。另取硫酸鋅溶于200ml純化水中，濾過，將濾液緩緩加入上述混合液中，然后再緩緩加入樟腦醑，隨加隨研磨，最后加純化水至1000ml，攪勻。（1）具有保護(hù)皮膚，抑制皮脂分泌，輕度殺菌與收斂的作用。用于干性皮膚溢出癥、痤瘡等。用前搖勻，涂抹于患處。（2）藥用硫因加工生產(chǎn)方法不同，而分為精制硫、沉降硫、升華硫。沉降硫的顆粒最細(xì)，易制得細(xì)膩混懸液，故本品采用沉降硫。（3）硫?yàn)閺?qiáng)疏水性藥物，顆粒表面易吸附空氣而形成氣膜，故易聚集浮于液面，所以先以甘油潤(rùn)濕研磨。阿奇霉素干混懸劑

AzithromycinforSuspension阿莫西林混懸劑（羥氨芐青霉素）主要用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、耳鼻喉科、皮膚科及軟組織感染3.6乳劑Emulsion3.6.1概述3.6.2乳化劑3.6.3乳劑的形成理論3.6.4乳劑的穩(wěn)定性3.6.5乳劑的制備3.6.6乳劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)分散相(dispersedphase)、內(nèi)相、非連續(xù)相:分散介質(zhì)、外相(externalphase)、連續(xù)相:3.6.1概述兩種互不相溶的液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻分散體系。1、組成：水相(W)、油相(O)、乳化劑水包油（O/W）：油包水（W/O）：復(fù)乳Multiple

Emulsion

（W/O/W或O/W/O）：——按乳滴大小分：普通乳：1—100um，乳白色不透明液體亞微乳：0.1—0.5um，常作為胃腸外給藥納米乳(nanoemulsion)微乳(microemulsion)0.01—0.1um，膠體分散，透明液體2、分類——液滴分散度大，藥物吸收迅速，藥效快，生物利用度較高?！?jiǎng)┝繙?zhǔn)確，使用方便?！嬖谖锢?、化學(xué)穩(wěn)定性問題。3、特點(diǎn)口服：水包油乳劑可掩蓋藥物不良臭味。外用：改善藥物對(duì)皮膚、粘模的滲透性，

刺激。靜脈注射：分布快，藥效高，具靶向性?！o藥途徑廣泛，可口服、外用、注射3、特點(diǎn)乳化劑被吸附于乳滴界面，有效降低表面張力，保持乳劑的分散及穩(wěn)定性。3.6.2乳劑形成理論1.降低表面張力適宜的乳化劑是形成乳劑的必要條件單分子乳化膜：表明活性劑類多分子乳化膜：親水高分子固體微粒乳化膜：2.形成牢固乳化膜乳化劑在乳滴周圍有規(guī)律定向排列成膜，阻止乳滴合并。3.乳化劑對(duì)乳劑類型的影響乳化劑的性質(zhì)和HLB值親水基>親油基，水表面張力

大，O/W。親油基>親水基，油表面張力

大，W/O。4.相比對(duì)乳劑的影響油水兩相容積比稱為相比。分散相濃度20—50%間。濃度>50%，乳滴距離很近，易碰撞合并或轉(zhuǎn)相。3.6.3乳化劑

較強(qiáng)的乳化能力，不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生近期或遠(yuǎn)期的毒副作用，無刺激性?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物及輔助劑反應(yīng)，耐pH、溫度的變化。理想乳化劑：2、種類——表面活性劑類——天然乳化劑——固體微粒乳化劑陰離子型乳化劑：硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉非離子型乳化劑：?jiǎn)斡仓岣视王ァ⑺颈P、吐溫、泊洛沙姆——表面活性劑類乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)穩(wěn)定，易形成單分子乳化膜。親水性較強(qiáng)，形成o/w型乳化劑。需加防腐劑。阿拉伯膠：西黃蓍膠：明膠卵黃——天然乳化劑——固體微粒乳化劑：溶解度小、顆粒細(xì)微的固體粉末，被吸附于油水界面，形成乳劑，按接觸角θ的大?。害?lt;90，O/W型乳劑θ>90，W/O型乳劑——輔助乳化劑：與乳化劑合用，增加乳劑穩(wěn)定性。乳化能力很弱甚至無乳化能力。增加水相粘度：甲基纖維素、羧甲基纖維素增加油相粘度：鯨蠟醇、蜂蠟、硬脂酸混合乳化劑混合乳化劑HLB值計(jì)算：HLB=(HLBa·Wa+HLBb·Wb)/(Wa+Wb)改變HLB值、改變?nèi)榛瘎┯H水親油性。

乳化膜牢固性,

乳劑粘度及穩(wěn)定性?！鶕?jù)乳劑的類型：O/W型乳劑：O/W型乳化劑，HLB值8－18W/O型乳劑：W/O型乳化劑，HLB值3－7乳化劑的選擇

3.6.4乳劑的處方設(shè)計(jì)——根據(jù)乳化劑性能：乳化能力強(qiáng),性質(zhì)穩(wěn)定,無毒,無刺激性乳化劑的選擇——根據(jù)給藥途徑：口服：無毒、親水性外用：局部無刺激性注射：磷脂、泊洛沙姆等。3.6.5乳劑的制備藥物的加入：根據(jù)藥物溶解性水溶性加入水相；油溶性加入油相；需加熱溶解，取少量水或油加熱溶解后再與大量水或油混合。乳化劑存在下，通過機(jī)械力將一種液體以微小液滴的形成分散在另一液體中。根據(jù)油、水、乳化劑加入順序和方法分為：1.油中乳化劑法2.水中乳化劑法3.新生皂法4.兩相交替加入法5.機(jī)械法1.油中乳化劑法emulsifierinoilmethod干膠法,主要用于制備O/W型乳化劑(膠)水油研勻初乳2.水中乳化劑法emulsifierinwatermethod濕膠法乳化劑油全量水水溶解攪拌初乳混勻成品3.新生皂法nascentsoapmathod油水混合時(shí)兩相界面生成新生皂類而乳化植物油含硬脂酸、油酸加NaOH、三乙醇胺乳化劑少量交替加水或油攪拌4.兩相交替加入法alternateadditionmathod5.機(jī)械法：無混合順序，靠機(jī)械大量做功。能量：攪拌使分散相分散成微小的乳滴1.攪拌2.膠體磨3.超聲波4.高速攪拌器5.兩步高壓乳勻機(jī)不同乳化設(shè)備可制備不同粒徑的乳劑6微乳的制備——液滴<0.1μm，透明或半透明。組成為乳化劑、輔助乳化劑、油、水，表面活性劑用量高。日用化工產(chǎn)品、化妝品、農(nóng)藥、醫(yī)藥——制備：與乳劑制備相似。——微乳化是熱力學(xué)穩(wěn)定體系微乳化是體系自由能降低的自發(fā)過程。7復(fù)乳的制備乳劑再分散在液相中形成。w/o型乳劑分散在水中成w/o/w型復(fù)乳。o/w型乳劑分散在油中成o/w/o型復(fù)乳。內(nèi)相、外相可由不同水相或不同油相組成。先制w/o型初乳，加形成o/w型乳劑的乳化劑，將初乳緩緩倒入水相，輕微攪拌即得w/o/w型復(fù)乳。7復(fù)乳的制備1.攪拌乳化裝置：攪拌使兩相分散，劇烈攪拌：已分散的液滴易于聚集，引入空氣，形成大量氣泡。應(yīng)控制攪拌速度和時(shí)間。8乳劑的制備設(shè)備8乳劑的制備設(shè)備2.乳勻機(jī)：強(qiáng)大推動(dòng)力通過細(xì)孔。3.膠體磨：高速旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子、定子。4.超聲波乳化：高頻振動(dòng)。3.6.6乳劑的不穩(wěn)定性4.合并與破壞乳化膜破壞乳滴變大，進(jìn)一步分為油、水兩相1.分層：分散相液滴止浮或下沉，密度差造成。2.絮凝：乳滴發(fā)生可逆的聚集，保持乳滴及乳化膜的完整性。3.轉(zhuǎn)相：O/W型→W/O型或W/O型→O/W型。乳化劑性質(zhì)改變。加入相反型類的乳化劑。魚肝油本品系自鮫類動(dòng)物Squalidae等無毒海魚肝臟中提出的一種脂肪油，在0℃左右脫去部分固體脂肪后，用精煉食用植物油、濃度較高的魚肝油或維生素Ａ與維生素Ｄ3調(diào)節(jié)濃度，再加適量的穩(wěn)定劑制成。每1g中含維生素Ａ應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％以上；維生素Ｄ應(yīng)為標(biāo)示量的85.0％。藥理毒理維生素A和D是人體生長(zhǎng)發(fā)育的必須物質(zhì)，尤其對(duì)胎兒、嬰幼兒的發(fā)育，上皮組織的完整性，視力，生殖器官，血鈣和磷的恒定，骨骼、牙的生長(zhǎng)發(fā)育有重要作用。適應(yīng)癥

1.治療佝僂病和夜盲癥。

2.治療小兒手足抽搐癥。3.預(yù)防維生素AD缺乏癥。

孕婦及哺乳期婦女用藥1.高鈣血癥孕婦可伴有對(duì)維生素D敏感，功能上又能抑制甲狀旁腺活動(dòng)，以致嬰兒有特殊面容、智力低下及患遺傳性