獸醫(yī)病理生理學(xué)課件

獸醫(yī)病理生理學(xué)

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pathophysiologyAnatomyHistologyPhysiologyBiochemistryPathologicalAnatomyPathologicalPhysiologyPathologicalBiochemistryNormalstateAbnormalstateStructureFunctionMetabolismPathophysiologyPathologypathophysiologyexperimentpathologyphysiologyofdiseaseclinicalphysiologymedicalphysiology病理生理學(xué)：“理”——道理、機理、機制——“知其然，知其所以然！”——“透過現(xiàn)象看本質(zhì)”回答：“why”、“how”健康機體患病體死亡或恢復(fù)健康發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)歸機能和代謝的動態(tài)變化及其機制闡明本質(zhì)為防治提供依據(jù)（原因+條件）病因（目的）（任務(wù)）一、概念(Definitionorconcept)：病理生理學(xué)是研究疾病發(fā)生的原因和條件，研究疾病全過程中患病體的機能、代謝的動態(tài)變化及其機制，從而揭示疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，闡明疾病的本質(zhì)，為疾病的防治提供理論依據(jù)。特點：研究對象：患病體研究角度：機能、代謝研究目的：闡明本質(zhì)研究任務(wù)：為防治提供理論依據(jù)二、病理生理學(xué)的內(nèi)容(content)1、疾病概論(generaldiscussionindisease)2、基本病理過程（basicpathologicalprocess）

(總論)3、系統(tǒng)病理生理學(xué)（pathophysiologyofeachsystemororgan)(各論）三、病理生理學(xué)在醫(yī)學(xué)中的地位(situationinmedicine)1、與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)各學(xué)科的聯(lián)系2、與臨床醫(yī)學(xué)各學(xué)科的聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)(basicmedicine)臨床醫(yī)學(xué)(clinicalmedicine)病理生理學(xué)Pathophysiology承上啟下承前啟后“橋梁作用”(junctureorbridge)四、病理生理學(xué)的研究方法(methodsinstudy)1、動物實驗2、臨床觀察3、流行病學(xué)調(diào)查遺傳病理遺傳性疾病概述基因突變與基因病染色體畸變與染色體病第一節(jié)遺傳性疾病概述遺傳性疾病的概念遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用遺傳性疾病的分類

一、遺傳性疾病的概念1，遺傳性疾病，簡稱遺傳病，是指生殖細胞或受精卵的遺傳物質(zhì)（染色體和基因）發(fā)生突變（或畸變）所引起的疾病，通常具有垂直傳遞和終生性的特征。2，先天性疾病，是與后天性疾病相對而言的，指一出生時就已形成形態(tài)和功能的異常?？捎蛇z傳所決定（遺傳?。?，也可以是在胎兒發(fā)育過程中，由于環(huán)境因素和母體條件改變，如病毒、藥物以及母畜注射疫苗等而引起。所以，先天性疾病比遺傳性疾病的范圍廣泛得多。3，家族性疾病，指某種表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病。由于不少遺傳病有家族史，故容易將遺傳病與家族性疾病兩個概念混淆。有家族聚集現(xiàn)象的疾?。ㄈ缏轱L、梅毒等）不一定是遺傳病，無家族史可查的疾?。ㄈ珉[性遺傳和染色體病）反而可能是遺傳病。二、遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用可以大致將疾病按病因?qū)W分為三大類：1，環(huán)境因素起主要作用的疾病。如物理性因素、化學(xué)性因素、生物性因素，只要達到一定的強度和持續(xù)一定的時間，就能致病，遺傳因素不起什么作用。2，遺傳因素起主導(dǎo)作用的疾病。如染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的變化，機體在出生后甚至在胚胎時期就已發(fā)病。3，環(huán)境因素與遺傳因素都起作用的疾病。遺傳因素提供了產(chǎn)生疾病必要的遺傳背景，環(huán)境因素促使機體表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征。但遺傳與環(huán)境因素在發(fā)病中的相對重要性，各種疾病又呈現(xiàn)較大差別，遺傳學(xué)中所謂多基因病即屬這一類。

三、遺傳性疾病的分類

常染色體顯性遺傳病常染色體病常染色體陰性遺傳病單基因病X伴性顯性遺傳病性染色體病X伴性陰性遺傳病

基因病

Y伴性顯性遺傳病

多基因病

遺傳病數(shù)目畸變常染色體病結(jié)構(gòu)畸變數(shù)目畸變

染色體病

X染色體病結(jié)構(gòu)畸變性染色體病數(shù)目畸變

Y染色體病結(jié)構(gòu)畸變第二節(jié)基因突變與基因病基因突變的概念誘發(fā)基因突變的因素基因突變的一般特性基因突變的分子機制突變基因的遺傳方式一、基因突變的概念

一切生物細胞內(nèi)的基因都能保持其相對穩(wěn)定性，但在一定內(nèi)外因素的影響下，遺傳物質(zhì)就可能發(fā)生變化，這種遺傳物質(zhì)的變化及其所引起的表型改變稱為突變（genemutation）。二、誘發(fā)基因突變的因素

自然條件下未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneousmutation）。經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（inducedmutaion）。能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。（一）物理因素（二）化學(xué)因素（三）生物因素（一）物理因素1，紫外線紫外線照射可使DNA順序中相鄰的嘧啶類堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。在復(fù)制或轉(zhuǎn)錄時，該處堿基配對發(fā)生錯誤，從而使新合成的DNA或RNA鏈的堿基改變。2，電離輻射射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈和染色體的斷裂，片斷發(fā)生重排，引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。3，其它物理因素電磁輻射、高溫、嚴寒等。紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體

1，羥胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化學(xué)成分發(fā)生改變，不能正常地與鳥嘌呤（G）配對，而改為與腺嘌呤（A）互補。經(jīng)兩次復(fù)制后，C-G堿基對就變換成T-A堿基對。（二）化學(xué)因素羥胺引起DNA堿基對的改變

圖中A被其脫去氨基后可變成次黃嘌呤（H），H不能再與T配對，而變?yōu)榕cC配對，經(jīng)DNA復(fù)制后，可形成T-A→C-G的轉(zhuǎn)換。2，亞硝酸或含亞硝基化合物可使堿基脫去氨基（-NH2）而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，從而引起堿基錯誤配對。烷化劑引起的DNA堿基對的改變

3，烷化劑具有高度化學(xué)誘變活性的烷化劑，可將烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸鏈上的任何位置，被其烷基化的核苷酸將產(chǎn)生錯誤配對而引起突變。1，病毒風疹、麻疹、流感、皰疹等。2，真菌和細菌毒素。（三）生物因素三、基因突變的一般特性1，多向性同一基因座上的基因可獨立發(fā)生多次不同的突變而形成復(fù)等位基因（multiplealleles）。2，可逆性突變的方向可逆,可以是正突變，也可以是回復(fù)突變。3，有害性突變會導(dǎo)致人類許多疾病的發(fā)生。4，稀有性在自然狀態(tài)下發(fā)生突變的頻率很低。5，隨機性6，可重復(fù)性四、基因突變的分子機制1，靜態(tài)突變2，動態(tài)突變1，靜態(tài)突變（staticmutation）

是在一定條件下生物各世代中以相對穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變。可分為點突變和片段突變。

點突變（pointmutation）片段突變點突變（pointmutation）

DNA鏈中一個或一對堿基發(fā)生的改變，兩種形式：堿基替換和移碼突變。堿基替換（basesubstitution）

DNA鏈中堿基之間互相替換，從而使被替換部位的三聯(lián)體密碼意義發(fā)生改變。移碼突變（frame-shiftmutation）基因組DNA鏈中插入或缺失1個或幾個堿基對，從而使自插入或缺失的那一點以下的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。堿基替換（basesubstitution）轉(zhuǎn)換（transition）:一種嘌呤-嘧啶對被另一種嘌呤-嘧啶對所替換。

顛換（transvertion）:一種嘌呤-嘧啶對被另一種嘧啶-嘌呤對所替換。同義突變（samesensemutation）堿基被替換之后，產(chǎn)生了新的密碼子，但新舊密碼子同義，所編碼的氨基酸種類保持不變，因此同義突變并不產(chǎn)生突變效應(yīng)。無義突變（non-sensemutation）堿基替換使編碼氨基酸的密碼變成終止密碼UAA、UAG或UGA。錯義突變（missensemutation）堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。錯義突變引發(fā)疾病——鐮刀狀紅細胞貧血終止密碼突變（terminatorcodonmutation）

DNA分子中的某一個終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密碼，從而使多肽鏈的合成至此仍繼續(xù)下去，直至下一個終止密碼為止，形成超長的異常多肽鏈。移碼突變引起的最小變化是在DNA鏈上增加或減少一個遺傳密碼，導(dǎo)致合成的多肽鏈多或少一個氨基酸，若大范圍改變密碼組合則會引起的整條多肽鏈的氨基酸種類及序列的變化。移碼突變的后果嚴重，通常是導(dǎo)致一條或幾條多肽鏈喪失活性或根本不能合成，進而嚴重影響細胞或機體的正常生命活動。移碼突變（frame-shiftmutation）片段突變片段突變是DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重復(fù)或重排。

2，動態(tài)突變串聯(lián)重復(fù)的三核苷酸序列隨著世代傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。例如：脆性X綜合癥

Xq27.3內(nèi)（CGG）n重復(fù)數(shù)：60-200，正常：6-60脆性X綜合癥患者：智能低下，皮膚松弛，關(guān)節(jié)過度伸展，長臉。五、突變基因的遺傳方式單基因遺傳多基因遺傳（一）單基因遺傳

單基因遺傳?。╯ingle-genedisorder，monogenicdisorder）疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳定律。單基因遺傳病分為：系譜與系譜分析法常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體隱性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳1，系譜與系譜分析法(pedigreeanalysis)系譜

從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者（proband）是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的患有某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。2，常染色體顯性遺傳病的遺傳

autosomaldominantinheritance

常染色體中任何一個染色單體有病理基因即會發(fā)病。常染色體顯性遺傳?。╝utosomaldominantinheritance，AD）的遺傳中，如親代之一的染色體上有病理基因，其子代有50%成員帶有病理基因，將會發(fā)病；50%成員為健康純合子，不會發(fā)病。如果雙親都有一個病理基因，則子代約有75%成員發(fā)病，25%成員健康。如牛的多趾、心室膈缺損；馬的外生性骨疣。

（1）常染色體顯性遺傳典型系譜（2）染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解

由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等?；颊叩碾p親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。雙親無病時，子女一般不會患病（除非發(fā)生新的基因突變）。（3）常染色體顯性遺傳的特征（4）常染色體顯性遺傳病舉例蜘蛛樣指趾綜合征（4）常染色體顯性遺傳病舉例短指癥3，常染色體隱性遺傳病的遺傳

autosomalrecessiveinheritance

常染色體隱性遺傳?。╝utosomalrecessiveinheritance，AR）在常染色體有病理基因，只有在純合的基因型，即兩個等位基因都有病理基因時才會表現(xiàn)出癥狀來。在雜合的基因型中如Mm，由于有正常的顯性基因M存在，使病理基因m的作用不能表現(xiàn)出來，因此并不發(fā)病，表面正常，但能將病理基因傳到后代，這種雜合子叫做攜帶者。正常家畜和病畜交配時，其子代都為攜帶者。正常和攜帶者交配，其子代的頻率約50%為正常，50%為攜帶者。由于攜帶者表現(xiàn)都健康，因此往往容易忽視。

（1）常染色體隱性遺傳典型系譜（2）常染色體隱性遺傳病雜合子患者婚配圖解（3）常染色體隱性遺傳的特征

由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等。系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者。患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者。近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。（4）常染色體隱性遺傳病舉例嬰兒黑朦性癡呆患者眼底病變（4）常染色體隱性遺傳病舉例肝豆狀核變性4，X連鎖顯性遺傳病的遺傳

sex-linkeddominantinheritance

X連鎖顯性遺傳病(sex-linkeddominantinheritance)由于顯性的病理基因存在于X染色體，因此不論是雄性（XY）或雌性（XX），只要有病理基因就會發(fā)病。

（1）X連鎖顯性遺傳病典型系譜（2）X連鎖顯性遺傳病婚配圖解（3）X連鎖顯性遺傳特點人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕。患者的雙親中必有一名是該病患者。男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常。女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者。系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。（4）X連鎖顯性遺傳病舉例口面指綜合征（4）X連鎖顯性遺傳病舉例抗維生素D佝僂病X連鎖隱性遺傳病的遺傳

sex-linkedrecessiveinheritanceX連鎖隱性遺傳?。╯ex-linkedrecessiveinheritance）的病理基因是隱性的，存在于X染色體上。

（1）X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜（2）X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解（3）X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點

人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往只有男性患者。雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者。如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。（4）X連鎖隱性遺傳病舉例血友?。?）X連鎖隱性遺傳病舉例魚鱗病Y連鎖遺傳病的遺傳

Y-linkedrecessiveinheritanceY連鎖遺傳病（Y-linkedrecessiveinheritance）的病理基因位于Y染色體上，但Y性連鎖遺傳病在家畜中罕見。

（1）Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜（2）Y連鎖遺傳病的遺傳特點

具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。（3）Y連鎖遺傳病的遺傳舉例外耳道多毛（二）多基因遺傳（PolygenicInheritance）

多基因遺傳（polygenicinheritance）性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類性狀也稱為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplexdisease）。多基因遺傳概述數(shù)量性狀的多基因遺傳多基因病的遺傳1，多基因遺傳概述

這種遺傳病是受兩對以上基因的控制，每對基因彼此之間沒有顯性和隱性的關(guān)系，而且作用都比較微小，但是各對基因的作用有積累效應(yīng)。

微效基因（minorgene）人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。多基因遺傳病受遺傳因素和環(huán)境因素作用的大小不同。如果某一種疾病沒有家族傾向，完全受環(huán)境因素的影響，遺傳度（heritability）為0；如果完全決定于遺傳因素，而環(huán)境因素不起作用，那么遺傳度為100%。遺傳度愈高，多基因遺傳病受環(huán)境因素作用愈?。贿z傳度愈低，環(huán)境因素作用就愈大。

多基因遺傳受環(huán)境因子的影響2，多基因遺傳病的特點

（1）有家族史。一般遺傳度高（70%-80%）。在患者的第一級親屬中發(fā)病率接近于群體中發(fā)病率（P）的平方根。（2）子代中連續(xù)產(chǎn)生兩個以上病畜，表明親代攜帶較多的易患性基因，發(fā)病率增高。（3）遺傳缺陷的性狀表現(xiàn)越嚴重，發(fā)病率也越高。

3，數(shù)量性狀的多基因遺傳

在群體中檢查，單基因遺傳性狀變異的分布是不連續(xù)的，一般有兩個眾數(shù)，分布曲線有兩個峰，一個代表顯性遺傳性狀；另一個代表隱性遺傳性狀。多基因遺傳性狀變異的分布則是連續(xù)的，只有一個眾數(shù)，分布呈常態(tài)曲線狀。4，多基因病的遺傳

易患性（liability）在多基因遺傳病發(fā)生中，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個個體患某種遺傳病的可能性稱為易患性。易感性（susceptibility）易感性特指由遺傳因素決定的患病風險，僅代表個體所含有的遺傳因素；但在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。

發(fā)病閾值（threshold）當一個個體易患性高到一定限度就可能發(fā)病。這種由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病發(fā)病最低限度稱為發(fā)病閾值。群體易患性變異分布圖5，常見的多基因疾病唇裂遺傳度76%精神分裂癥遺傳度80%常見的多基因疾病：近視、高血壓、糖尿病、精神分裂癥、哮喘第三節(jié)染色體畸變與染色體病

染色體病是指染色體畸變（chromosomeaberration）引起機體結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病。這種畸變又稱為核型變化。染色體病可以是遺傳性的，也可以是后天因環(huán)境中各種飼料添加劑、化學(xué)物質(zhì)、藥物、輻射等誘發(fā)染色體畸變而引起的。染色體畸變的概念染色體畸變發(fā)生的原因染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生的機制染色體結(jié)構(gòu)畸形及其產(chǎn)生的機制一、染色體畸變的概念

染色體畸變（chromosomeaberration）是指體細胞或生殖細胞內(nèi)染色體發(fā)生的異常改變。數(shù)目畸變?nèi)旧w畸變

結(jié)構(gòu)畸變二、染色體畸變發(fā)生的原因自發(fā)畸變（spontaneousaberration）誘發(fā)畸變（inducedaberration）化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑物理因素：射線生物因素：生物類毒素、病毒等母親年齡：（一）化學(xué)因素藥物抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺、氮芥、白硝安（馬利蘭）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌藥物可導(dǎo)致染色體畸變。保胎及預(yù)防妊娠反映的藥物?？汞d攣藥物苯妥英鈉可引起人淋巴細胞多倍體細胞數(shù)增高。農(nóng)藥許多化學(xué)合成的農(nóng)藥可以引起人類細胞染色體畸變。某些有機磷農(nóng)藥也可使染色體畸變率增高，如敵百蟲類農(nóng)藥。

工業(yè)毒物苯、甲苯、鋁、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯單體等，都可以導(dǎo)致染色體畸變。食品添加劑食品的防腐劑和色素等添加劑中所含的化學(xué)物質(zhì)也可以使人類染色體發(fā)生畸變，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、環(huán)己基糖精等。（二）物理因素電離輻射電磁輻射（三）生物因素生物類毒素雜色曲霉素、黃曲霉素、棒曲霉素等。病毒風疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨細胞病毒等。（四）母親年齡

Down綜合征與母親年齡三、染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生的機制

整倍體改變（euploid）染色體數(shù)目畸變非整倍體改變（aneupliod）（一）整倍體的改變

三倍體（triploid）患者的體細胞具有3個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為69（3n）

四倍體（tetraploid）患者的體細胞具有4個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為92（4n）雙雄受精和雙雌受精雙雄受精；雙雌受精；核內(nèi)復(fù)制；核內(nèi)有絲分裂整倍體改變的機制（二）非整倍體的改變

亞二倍體（hypodiploid）體細胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條。單體型（monosomy）某對染色體少了一條（2n-1），即細胞內(nèi)染色體數(shù)目為45。單體型—45,x超二倍體（hyperdiploid）體細胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條。三體型（trisomy）某對染色體多了一條（2n+1），即細胞內(nèi)染色體數(shù)目為47。三體型—21三體非整倍體改變的機制染色體不分離（non-disjunction）受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離染色體丟失（chromosomelose）減數(shù)分裂中染色體不分離

a減數(shù)分裂I同源染色體不分離；b減數(shù)分裂II姐妹染色單體不分離

四、染色體結(jié)構(gòu)畸形及其產(chǎn)生的機制缺失（deletion）末端缺失、中間缺失。重復(fù)（duplication）倒位（inversion）臂內(nèi)倒位、臂間倒位。易位（translocation）相互易位、羅伯遜易位、插入易位。環(huán)狀染色體（ringchromosome）雙著絲粒染色體（dicentricchromosome）等臂染色體（isochromosome）插入（insertion）缺失

a：末端缺失；b：中間缺失倒位

a：臂內(nèi)倒位染色體圖解；b：臂間倒位染色體圖解染色體相互易位圖解羅伯遜易位環(huán)狀染色體雙著絲粒染色體等臂染色體

A：短臂等臂染色體；B：長臂等臂染色體缺失（deletion）重復(fù)（duplication）倒位（inversion）易位（translocation）環(huán)狀染色體（ringchromosome）等臂染色體（isochromosome）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述第二節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和環(huán)節(jié)第三節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述一、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念細胞通訊（cellcommunication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：

指外界信號（如光、電、化學(xué)分子）與細胞表面受體作用，通過影響細胞內(nèi)信使水平的變化，進而引起細胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。

細胞間隙連接：

—電興奮傳遞

細胞通訊主要有三種方式

膜表面分子接觸通訊：

—粘附分子

細胞通訊主要有三種方式

化學(xué)通訊

細胞通訊主要有三種方式

有距離的細胞:

內(nèi)分泌；旁分泌；自分泌；突觸信號傳遞(50nm)二、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細胞對信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的終止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的調(diào)節(jié)信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)（一）細胞對信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)

細胞信號分子：生物細胞所接受的信號既可以是物理信號（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號，但是在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學(xué)信號。依產(chǎn)生和作用方式，細胞信號分子可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等四類。

受體：指能識別特定信號（配體）并引起生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)。細胞受體包括核受體和膜受體。膜受體占受體的大多數(shù)，主要有：

G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteincoupledreceptor，GPCR）家族受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）家族黏附分子細胞表面受體的三種類型（二）細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路

受體接受的信號傳到細胞內(nèi)，可啟動細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一系列信號分子和有序的酶促級聯(lián)反應(yīng)，它們像接力棒似的逐個傳遞并放大信號，最后傳至效應(yīng)器，產(chǎn)生一系列反應(yīng)。

腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

受體酪氨酸蛋白激酶通路

非受體酪氨酸蛋白激酶通路

核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例

——GPCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例

Gs：刺激性G蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）途徑Gi：抑制性G蛋白，抑制AC途徑Gq：激活PLCβ，IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑1.通過Gs，激活A(yù)C，并引發(fā)cAMP-PKA（蛋白激酶A）途徑β腎上腺素能受體胰高血糖素受體激活Gs增加AC活性cAMP

PKA

使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達促進心肌鈣轉(zhuǎn)運心肌收縮性增強增加肝臟糖原分解進入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄2.通過Gi，抑制AC活性，致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng)3.通過Gq蛋白，激活PLCβ，產(chǎn)生雙信使DAG和IP34.G蛋白-其他磷脂酶途徑5.激活MAPK家族成員的信號通路6.PI-3K-PKB通路7.離子通道途徑（三）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的終止細胞信號在產(chǎn)生、傳遞并導(dǎo)致細胞反應(yīng)后，必須及時終止，否則會引起細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的障礙并導(dǎo)致細胞功能紊亂。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被反復(fù)使用，所以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在被激活后要迅速恢復(fù)原來的狀態(tài)，以接受下一個信號。信號終止可發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個環(huán)節(jié)

第一信使的配體很快降解或被重吸收

與配體結(jié)合的受體被內(nèi)吞而失活

與G蛋白結(jié)合的GTP被水解（交換）成GDP而失活

被蛋白激酶磷酸化而激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸而失活

生成的第二信使被降解（四）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的調(diào)節(jié)通過配體調(diào)節(jié)通過G蛋白調(diào)節(jié)通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)1，通過配體調(diào)節(jié)

配體與受體結(jié)合可導(dǎo)致受體激活，這種激活或通過變構(gòu)調(diào)節(jié)，或通過非共價健調(diào)節(jié)。三磷酸肌醇（IP3）能激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上作為Ca2+通道的IP3受體，使Ca2+通道開放，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+濃度增高。2，通過G蛋白調(diào)節(jié)G蛋白分子開關(guān)3，通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族酶的激活機制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)（五）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)第二節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和環(huán)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因生物學(xué)因素

通過Toll樣受體介導(dǎo)

在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用

干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病

霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量增加，導(dǎo)致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔，引起嚴重腹瀉和脫水。腸腔GsCTACcAMP↑↑

↑Cl-H2ONa+劇烈腹瀉脫水休克理化因素

體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點

機械刺激

電離輻射遺傳因素染色體異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變失活性突變功能獲得性突變遺傳因素顯性負性作用組成型激活突變遺傳因素

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變：突變可發(fā)生于結(jié)構(gòu)基因，也可發(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變：由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因表達障礙使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白生成減少，或蛋白產(chǎn)物不能完成正確的組裝或定位，或它們的降解增多，都可造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白缺失或數(shù)量減少。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變：發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能區(qū)域的突變可以導(dǎo)致其功能的異常。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

失活性突變使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能減弱或喪失，如促甲狀腺激素受體（TSHR）的失活性突變，使甲狀腺細胞對TSH不敏感，引起TSH抵抗征。某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用。這種作用被稱為顯性負性作用（dominantnegativeeffect)。具有顯性負性作用的突變體被稱為顯性負性突變體（dominantnegativemutant)。

功能獲得性突變（constitutivelyactivatedmutation）某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力，稱組成型激活突變，如TSHR的失活性突變可使患者甲狀腺細胞釋放甲狀腺素增多而引起甲亢。免疫學(xué)因素

抗受體抗體的產(chǎn)生在某些內(nèi)外因素的作用下，大多數(shù)信號分子使機體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，從而阻斷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；有些也可模擬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用，使特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，導(dǎo)致自身免疫性疾病。

抗受體抗體的類型

刺激型抗體：模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細胞功能亢進。如甲狀腺亢進。

阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細胞功能低下。如重癥肌無力。刺激型抗體刺激性抗體刺激性抗體模擬TSH的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼阻斷型抗體重癥肌無力因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。Ach運動神經(jīng)末梢Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗n-乙酰膽堿（Ach）受體抗體受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。內(nèi)環(huán)境因素

內(nèi)環(huán)境紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可通過相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致細胞功能代謝的變化以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。嚴重的內(nèi)環(huán)境紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，使神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞因子、炎癥介質(zhì)等大量釋放，導(dǎo)致某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活和某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，使機體功能和代謝發(fā)生紊亂。二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)

無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應(yīng)，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。ADHV2

受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當ADH與受體結(jié)合時激活GsAC活性PKA使微絲微管磷酸化促進位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側(cè)膜管腔內(nèi)水進入細胞腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮按逆流倍增機制尿量減少V2RGsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O編碼V2受體的基因突變多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低ADH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致ADH分泌減少ADH-V2受體變異腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常集合管上皮細胞對ADH的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥中樞性尿崩癥第三節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病一、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷激素抵抗征GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P

低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解受體親和力調(diào)節(jié)（受體磷酸化與脫磷酸化）胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常

受體合成減少

受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸

受體TPK活性降低，如甘氨酸1008突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū)

TPK結(jié)構(gòu)異常2.自身免疫性胰島素受體異常

血液中存在抗胰島素受體的抗體二、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活肢端肥大癥和巨人癥

分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30%-40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。三、多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

在許多疾病過程中，細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不僅可發(fā)生在某一信息分子或單一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，也可先后或同時涉及多個信息分子并影響多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡，促進疾病的發(fā)生與發(fā)展，稱為多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙性疾?。╠isordersofmultiplesignalmolecularsduringdisease）。腫瘤1.促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強⑴生長因子產(chǎn)生增多：多種腫瘤組織能分泌生長因子⑵受體的改變①某些生長因子受體表達異常增多：如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達②突變使受體組成型激活：如多種腫瘤組織中證實有RTK的組成型激活⑶細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變：如小G蛋白Ras的基因突變使Ras自身GTP酶活性下降，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活，導(dǎo)致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失腫瘤應(yīng)激

(stress)第一節(jié)概述

一、應(yīng)激的概念二、應(yīng)激原一、應(yīng)激的概念應(yīng)激是指機體在受到內(nèi)外環(huán)境因素刺激時所出現(xiàn)的(以交感-腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)及其所引起相應(yīng)靶器官功能代謝變化為主的)全身性非特異性防御性反應(yīng).能引起應(yīng)激反應(yīng)的刺激因素稱為應(yīng)激原(stressor)。二、應(yīng)激原1、能引起應(yīng)激反應(yīng)的刺激因素稱為應(yīng)激原(stressor)。2、應(yīng)激原的種類：（1）外環(huán)境因素：熱、冷、低氧、病原微生物等。（2）內(nèi)環(huán)境因素：自穩(wěn)態(tài)失衡，如酸堿失衡、水、電介質(zhì)失衡等。（3）心理、社會因素：緊張、憤怒、焦慮、恐懼等。第二節(jié)應(yīng)激的全身性反應(yīng)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸反應(yīng)全身適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)藍斑—交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)基本組織單元主要中樞效應(yīng)主要外周效應(yīng)與下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸的聯(lián)系中樞效應(yīng)：興奮、警覺、緊張、焦慮等情緒反應(yīng)這與上述腦區(qū)中去甲腎上腺素的釋放有關(guān)。與下丘腦室旁核分泌CRH的神經(jīng)元之間有直接纖維聯(lián)系，前者釋放去甲腎上腺素后，刺激室旁核神經(jīng)元上的β—腎上腺素能受體而使CRH釋放增多，從而啟動下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能。藍斑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激最敏感的部位杏仁復(fù)合體、海馬、邊緣皮質(zhì)及新皮質(zhì)，是應(yīng)激時情緒變化，學(xué)習記憶及行為改變的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。外周效應(yīng)：為血漿中腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺等兒茶酚胺濃度的迅速升高。釋放與合成增強。腎上腺髓質(zhì)中酪氨酸羥化酶多巴胺β-羥化酶苯乙醇胺N—甲基轉(zhuǎn)移酶基因表達增加5.防御代償意義(1)對心血管的興奮作用：(2)對呼吸的影響：支氣管擴張，肺泡通氣增加。(3)對代謝的影響：胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加，糖原分解增加，血糖升高，并促進脂肪動員，使血漿中游離脂肪酸增加，(4)對其它激素分泌的影響：ACTH、生長激素、腎素、促紅細胞生成素及甲狀腺素等的分泌，廣泛動員。應(yīng)激原藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺↑胰島素分泌↓葡萄糖利用↓胰高血糖素↑糖原分解↑生長激素分泌↑脂肪分解↑應(yīng)激性高血糖應(yīng)激性糖尿血漿脂肪酸及酮體↑維持血壓,保證心腦重要器官的血供給SAS↑血管加壓素心跳加快收縮力↑應(yīng)激原小動脈收縮外周阻力↑高血壓微循灌注↓壓力↓組織液入血維持血量血管緊張素醛固酮↑腎小A內(nèi)壓↓腎素↑血管緊張素原水鈉重吸收↑水鈉潴留6.對機體的不利影響(1)腹腔內(nèi)臟血管的持續(xù)收縮，胃腸粘膜的糜爛、潰瘍、出血。(2)高血壓的重要機制之一。(3)血小板數(shù)目增多及粘附聚集性增強，也可使白細胞數(shù)及纖維蛋白原濃度升高，從而增加血液粘滯度，促進血栓形成。(4)心肌耗氧量增加，導(dǎo)致心肌相對缺血。

第二節(jié)應(yīng)激的全身性反應(yīng)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸反應(yīng)全身適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)下丘腦-垂體—腎上腺皮質(zhì)基本組織單元主要中樞效應(yīng)主要外周效應(yīng)下丘腦室旁核與邊緣系統(tǒng)的杏仁復(fù)合體、海馬等有廣泛聯(lián)系外周效應(yīng)：應(yīng)激時GC分泌量迅速增加中樞效應(yīng)：抑郁、焦慮及厭食等情緒反應(yīng)，學(xué)習與記憶能力下降這些效應(yīng)主要由CRH分泌增多引起。

CRH還可促進內(nèi)啡肽的釋放，并促進藍斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活性，使HPA軸與藍斑—交感—腎上腺髓質(zhì)軸發(fā)揮交互作用。4.防御代償意義①促進蛋白質(zhì)分解及糖原異生，補充肝糖原儲備。②保證兒茶酚胺及胰高血糖素的脂肪動員作用。③維持循環(huán)系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應(yīng)性。④穩(wěn)定細胞膜及溶酶體膜。⑤具有強大的抗炎作用。

5.對機體的不利影響(1)免疫反應(yīng)受抑(2)生長發(fā)育遲緩(3)性腺軸受抑

(4)甲狀腺受抑(5)行為改變

(三)其它激素應(yīng)激時會導(dǎo)致多方面的神經(jīng)內(nèi)分泌變化。升高的有：β—內(nèi)啡肽，ADH，醛固酮，胰高血糖素，催乳素等；降低的有：胰島素，TRH，TSH，T4，T3，GnRH，LH，及FSH等；急性增多，慢性減少：生長激素。第二節(jié)應(yīng)激的全身性反應(yīng)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸反應(yīng)全身適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)(四)全身適應(yīng)綜合征Selye，全身適應(yīng)綜合征(GAS)。GAS可分為三個時期：1.警覺期2.抵抗期3.衰竭期機體防御機制的快速動員期神經(jīng)—內(nèi)分泌改變以交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主，并伴有腎上腺皮質(zhì)GC的分泌增多。這些變化的病理生理意義在于使機體處于“應(yīng)戰(zhàn)狀態(tài)”，有利于機體進行格斗或逃避。本期持續(xù)時間較短。適應(yīng)階段以交感-腎上腺髓質(zhì)興奮為主的反應(yīng)將逐步消退腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多：代謝率增高，炎癥免疫反應(yīng)減弱胸腺、淋巴組織縮小。防御機制被耗竭，GR的數(shù)目及親和力可下降，內(nèi)環(huán)境嚴重失調(diào)，相繼出現(xiàn)一個或多個器官衰竭，最后歸于死亡。第二節(jié)應(yīng)激的全身性反應(yīng)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸反應(yīng)全身適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)二、急性期反應(yīng)急性期反應(yīng)，這些蛋白質(zhì)被稱為急性期蛋白（APP)；APP主要由肝臟產(chǎn)生，單核-巨噬細胞，血管內(nèi)皮細胞，成纖維細胞及多形核白細胞亦可產(chǎn)生少量。關(guān)于應(yīng)激時APP產(chǎn)生的機制炎癥、感染等應(yīng)激狀態(tài)單核-巨噬細胞NFκB被激活進入核內(nèi)細胞因子及炎癥介質(zhì)基因5’端調(diào)控區(qū)的κB序列結(jié)合而啟動這些基因的轉(zhuǎn)錄血漿細胞因子及炎癥介質(zhì)增多刺激肝細胞與其它細胞產(chǎn)生及釋放APP血漿APP增多APP生物學(xué)功能：1.抑制蛋白酶活化:

2.清除異物和壞死組織

3.抑制自由基產(chǎn)生

4.其它作用

第三節(jié)應(yīng)激的細胞反應(yīng)特異性的細胞反應(yīng)非特異性的細胞反應(yīng)熱休克反應(yīng)(HSR)熱休克蛋白(HSP)。HSP又稱為應(yīng)激蛋白(SP)。HSP的基因表達熱休克因子(heatshockfactor，HSF)熱休克元件(heatshockelement，HSE)：HSP基因5’端的誘導(dǎo)型啟動子幾乎所有HSP基因5’端的啟動子區(qū)，都含有HSE。HSP是一個具有多個成員的大家族根據(jù)其分子量的大小可將其分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小分子HSP、HSP10、泛素等多個亞家族，每個亞家族可含有1個或多個成員。名稱分子量定位可能的功能HSP110110000胞漿/核熱耐受HSP90家族90000

HSP90

胞漿糖皮質(zhì)激素受體，維持蛋白質(zhì)的無活性狀態(tài)，幫助其轉(zhuǎn)運Grp94

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幫助分泌蛋白質(zhì)的折疊HSP70家族70000

HSC70

胞漿幫助新生蛋白質(zhì)的成熟和移位Grp78(Bip)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幫助新生蛋白質(zhì)的成熟Grp75

線粒體幫助新生蛋白質(zhì)的移位HSP6060000線粒體幫助新生蛋白質(zhì)折疊低分子量HSP20000～30000胞漿/核細胞骨架肌動蛋白的調(diào)節(jié)者HSP1010000線粒體HSP60的輔助因子泛素(Ubiquitin)8000胞漿/核輔助蛋白的非溶酶體降解HSF1HSP具有下述顯著生物學(xué)特點：1.誘導(dǎo)的非特異性2.存在的廣泛性。3.結(jié)構(gòu)的保守性上述特點表明，HSP是在長期生物進化過程中所保留下來的，具有普遍生物學(xué)意義的一類蛋白質(zhì)。HSP的主要生物學(xué)功能分子伴娘，分子伴侶(Molecularchaperone)折疊(folding)移位(translocation)復(fù)性(renaturation)降解(degradation)：泛素化(ubiquitin)HSP70熱休克轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合HSP47的作用第四節(jié)應(yīng)激時機體代謝功能變化一、代謝變化二、功能變化一、代謝變化應(yīng)激原下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)糖皮質(zhì)激素↑兒茶酚胺↑胰島素分泌↓葡萄糖利用↓胰高血糖素↑糖原分解↑生長激素分泌↑脂肪分解↑負氮平衡應(yīng)激性高血糖應(yīng)激性糖尿血漿脂肪酸及酮體↑促蛋白質(zhì)分解促糖異生二、功能變化1.CNS2.心血管系統(tǒng)3.消化系統(tǒng)4.免疫系統(tǒng)5.血液系統(tǒng)6.泌尿生殖系統(tǒng)消化系統(tǒng)的典型變化為食欲減退，與CRH分泌增多有關(guān)。部分病例可出現(xiàn)進食增加，甚至誘發(fā)肥胖癥，其機制可能與下丘腦中內(nèi)啡肽及單胺類介質(zhì)(如NE、多巴胺及5-羥色胺)水平升高有關(guān)。由于交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的強烈興奮，胃腸血管收縮，血流量減少，可導(dǎo)致胃腸粘膜受損，出現(xiàn)“應(yīng)激性潰瘍”。急性應(yīng)激時，血液凝固性升高應(yīng)激時血液纖溶活性亦可增強還可見多形核白細胞數(shù)目增多應(yīng)激導(dǎo)致血液粘滯性增加，紅細胞沉降率加快等。上述改變具有抗感染及防止出血的作用，但也具促進血栓形成，誘發(fā)DIC等不利影響。單核—吞噬細胞系統(tǒng)對紅細胞的破壞加速有關(guān)。致貧血應(yīng)激時尿少，尿比重升高及尿鈉低。機制是：①交感—腎上腺髓質(zhì)的興奮及腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腎人球小動脈收縮，使腎小球濾過率下降；②醛固酮及抗利尿激素分泌增加，導(dǎo)致腎小管對鈉、水的重吸收增多。似于功能性急性腎衰。如應(yīng)激原強烈且持續(xù)存在，則可導(dǎo)致腎小管壞死。應(yīng)激對下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)及垂體的黃體生成素(LH)的分泌具有抑制作用，從而引起性功能減退，月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，使哺乳期婦女乳汁分泌減少。

維持血壓,保證心腦重要器官的血供給SAS↑血管加壓素心跳加快收縮力↑應(yīng)激原小動脈收縮外周阻力↑高血壓微循灌注↓壓力↓組織液入血維持血量HPA↑血管反應(yīng)性↑GC↑血管緊張素醛固酮↑ADH↑腎小A內(nèi)壓↓腎素↑血管緊張素原水鈉重吸收↑水鈉潴留第五節(jié)應(yīng)激與疾病由應(yīng)激所直接引起的疾病稱為應(yīng)激性疾病以應(yīng)激作為條件或誘因，在應(yīng)激狀態(tài)下加重或加速發(fā)生發(fā)展的疾病稱為應(yīng)激相關(guān)疾病。一、應(yīng)激與軀體疾病二、應(yīng)激與心理精神障礙一、應(yīng)激與軀體疾病應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激與心腦血管疾病高血壓動脈粥樣硬化心肌梗死與猝死應(yīng)激與其它軀體疾病免疫和風濕性疾病老年性癡呆(一)應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激性潰瘍是應(yīng)激時出現(xiàn)的一種胃十二脂腸粘膜的急性損傷，主要由于應(yīng)激時粘膜缺血、糖皮質(zhì)激素增多以及酸中毒等的作用，引起粘膜屏障的結(jié)構(gòu)與功能破壞損害，出現(xiàn)胃、十二指腸粘膜糜爛、潰瘍、出血等臨床表現(xiàn)。

(一)應(yīng)激性潰瘍(一)應(yīng)激性潰瘍SAS粘膜缺血HCO3—產(chǎn)生↓粘膜屏障受損H+返流中和與清除↓應(yīng)激性潰瘍糖皮質(zhì)激素粘液↓蛋白質(zhì)合成減少，分解增加局部酸中毒膽汁酸等返流人胃胃運動亢進上皮細胞氧自由基(二)應(yīng)激與心、腦血管疾病應(yīng)激原高血脂糖尿病動脈粥樣硬化GCGHInACTH等血管緊張素血管加壓素醛固酮ADH鈉水潴留血管反應(yīng)性↑高血壓冠脈痙攣心肌耗氧量↑自由基鈣超載心律失常心梗猝死兒茶酚胺糖皮質(zhì)激素血管收縮(三)應(yīng)激與其它軀體疾病1.免疫和風濕性疾病

分枝桿菌HSP65抗HSP65及T淋巴細胞機體本身的HSP60及其他蛋白質(zhì)分子(如角蛋白及DNA結(jié)合蛋白等)系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕關(guān)節(jié)炎胰島素依賴性糖尿病應(yīng)激(三)應(yīng)激與其它軀體疾病1.免疫和風濕性疾病2.老年性癡呆不溶性β—淀粉樣蛋白β—淀粉樣前體蛋白急性期蛋白HSFβ—淀粉樣前體蛋白基因5’調(diào)控區(qū)的HSEβ-APP表達老年斑二、應(yīng)激與心理、精神障礙應(yīng)激除了引起軀體疾病之外，還與許多功能性精神疾患的發(fā)病有關(guān)。某些應(yīng)激原(特別是社會心理應(yīng)激原)能直接導(dǎo)致精神疾患，或加重病情和加速病程發(fā)展。應(yīng)激所致的心理、精神障礙與邊緣系統(tǒng)(如扣帶皮質(zhì)、海馬、杏仁復(fù)合體)及下丘腦等部位關(guān)系密切。第六節(jié)應(yīng)激的生物學(xué)意義及臨床處理原則一、應(yīng)激的生物學(xué)意義利用HSP這一細胞內(nèi)在的抗損傷機制來保護細胞預(yù)適應(yīng)：缺血預(yù)適應(yīng)，缺氧預(yù)適應(yīng)，高原預(yù)適應(yīng)，藥理學(xué)預(yù)適應(yīng)啟動機體的內(nèi)源性保護機制。二、病理性應(yīng)激的臨床處理原則1.排除應(yīng)激原2.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用3.補充營養(yǎng)4.綜合治療

發(fā)熱

Fever第一節(jié)概述-+調(diào)定點體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱過程散熱過程溫度感受器體核溫度

干擾體溫

體溫調(diào)定點理論：

一、正常的體溫調(diào)節(jié)生理性體溫升高病理性體溫升高發(fā)熱過熱體溫升高----調(diào)節(jié)性體溫升高調(diào)定點上移----被動性體溫升高調(diào)定點未變體溫升高二、發(fā)熱的概念及特點

發(fā)熱（fever）:是指在致熱原的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的溫度調(diào)定點上移，將體溫調(diào)節(jié)到正常值0.5℃以上的一種病理過程。三個基本特點：致熱原作用

體溫調(diào)節(jié)無障礙調(diào)節(jié)性產(chǎn)熱過多，而散熱減少

調(diào)定點上移調(diào)定點正常體溫曲線生理性體溫升高過熱發(fā)熱區(qū)別要點發(fā)熱過熱內(nèi)生性致熱源有無調(diào)定點升高不升高皮溫和體溫關(guān)系反向平行發(fā)熱和過熱的區(qū)別第二節(jié)發(fā)熱的原因和機制發(fā)熱激活物細胞EP體溫中樞調(diào)定點↑皮膚血管收縮骨骼肌緊張散熱↓產(chǎn)熱↑體溫↑其它細胞內(nèi)分泌免疫等一、發(fā)熱激活物(pyrogenicactivator)凡能刺激機體產(chǎn)生致熱性細胞因子的物質(zhì)都稱為發(fā)熱激活物。1.微生物及其產(chǎn)物：2.非微生物發(fā)熱激活物：許多自身免疫性疾病都有頑固的發(fā)熱，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕、皮肌炎等，循環(huán)中持續(xù)存在的抗原—抗體復(fù)合物可能是其主要的發(fā)熱激活物。敏感家兔正常家兔BSA不發(fā)熱發(fā)熱BSA血清尿酸鹽結(jié)晶硅酸鹽結(jié)晶直接刺激被吞噬時激活二氧化釷膠體致熱細胞因子單核吞噬細胞致病病毒多數(shù)為包膜病毒包膜中的脂蛋白。血凝素：流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、流行性乙型腦炎病毒、出血熱病毒等。本膽烷醇酮：可能與某些不明原因的周期性發(fā)熱有關(guān)革蘭陰性菌致熱主成分：LPS，亦稱內(nèi)毒素耐熱性強：160℃干熱2h存在極廣革蘭陽性菌①外毒素：②肽聚糖：胞壁骨架立克次體、衣原體、鉤端螺旋體等致病微生物的胞壁中亦含有LPS發(fā)熱激活物細胞EP體溫中樞調(diào)定點↑皮膚血管收縮骨骼肌緊張散熱↓產(chǎn)熱↑體溫↑其它細胞內(nèi)分泌免疫等二、內(nèi)生性致熱原二、內(nèi)生性致熱原(endogenouspyrogen,EP)是指在發(fā)熱激活物作用下，體內(nèi)細胞合成分泌的作用于體溫中樞引起發(fā)熱的細胞因子。TNF-α、βIL-1IL-6干擾素（IFN)上移體溫調(diào)定點內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生示意圖

三、EP升高體溫中樞“調(diào)定點”的機制發(fā)熱激活物細胞EP體溫中樞調(diào)定點↑皮膚血管收縮骨骼肌緊張散熱↓產(chǎn)熱↑體溫↑其它細胞內(nèi)分泌免疫等2、發(fā)熱的發(fā)生機制及基本環(huán)節(jié)發(fā)熱激活物或外致熱原產(chǎn)EP細胞EPS體溫調(diào)節(jié)中樞PGEcAMP，Na+/Ca2+AVP,a-MSHLipocortin-1調(diào)定點上移骨骼肌緊張皮膚血管收縮產(chǎn)熱增加散熱減少體溫升高（發(fā)熱）1.EP信號進入體溫中樞的途徑

血循環(huán)中的EPs不易透過血腦屏障。(1)通過下丘腦終板血管器(OVLT)：(2)通過迷走神經(jīng)：(3)經(jīng)血腦屏障直接進入CNS：2.EP升高“調(diào)定點”的機制POAH基本中樞脊髓腦干下丘腦大腦邊緣皮層POAH溫度敏感神經(jīng)元CRHcAMPPVN小細胞神經(jīng)元PGE2小膠質(zhì)細胞巨噬細胞COX炎細胞IL-1αTNFαIL-1βIL-6OVLTNa+/Ca2+NOPVN和腹正中視前核是下丘腦參與體溫調(diào)節(jié)和發(fā)熱的最基本神經(jīng)結(jié)構(gòu)POAH溫度敏感神經(jīng)元CRHPVN小細胞神經(jīng)元PGE2小膠質(zhì)細胞巨噬細胞COXPVN大細胞神經(jīng)元AVPαMSHGC炎細胞ACTHIL-1αTNFαIL-1βIL-6腎上腺OVLT3.體溫的負反饋調(diào)節(jié)具極強的解熱作用，其解熱作用比醋氨酚(撲熱息痛)大25000倍。精氨酸加壓素（AVP)：由視上核、室旁核的大細胞神經(jīng)元合成。在下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)纖維和神經(jīng)終端中都證實有AVP的存在，參與抗發(fā)熱。第三節(jié)經(jīng)過、熱型及其熱代謝特點I、體溫上升期II、高峰期III、退熱期37度IIIIII產(chǎn)熱大于散熱產(chǎn)熱-散熱平衡散熱大于產(chǎn)熱一、體溫上升期下丘腦的沖動交感神經(jīng)豎毛肌收縮皮膚血流減少皮膚蒼白冷感受器冷感反射網(wǎng)狀脊髓束紅核脊髓束運動神經(jīng)骨骼肌寒戰(zhàn)雞皮棕色脂肪組織產(chǎn)熱代謝率增高EPS散熱減少體溫升高產(chǎn)熱增加代謝率升高：大約為體溫上升lC，代謝率升高13％。寒戰(zhàn)：使產(chǎn)熱量迅速增加4～5倍。二、高溫持續(xù)期

當體溫上升到與新的調(diào)定點水平相適應(yīng)的高度后，就波動于該高度附近，為高溫持續(xù)期。產(chǎn)熱=散熱此期產(chǎn)熱的增加主要來源于升高的代謝率；發(fā)熱感：血溫升高→使皮膚溫度升高→刺激溫覺感受器。三、體溫下降期

“調(diào)定點”恢復(fù)到正常散熱>產(chǎn)熱血溫仍偏高出汗

熱型：稽留熱弛張熱間歇熱不規(guī)則熱波浪熱波浪熱（周期熱）：數(shù)天內(nèi)逐漸上升至高峰，然后逐漸下降至正?；蛭釥顟B(tài)，數(shù)天后又復(fù)發(fā)，呈波浪狀，可見于布魯菌病、回歸熱、鼠咬熱等。

不規(guī)則熱：發(fā)熱持續(xù)時間不定，熱型變化不規(guī)則，系統(tǒng)性戲斑狼瘡。

間歇熱：體溫突然上升達39℃以上，數(shù)小時合又下降到正常，一天或數(shù)天后又再次升高，如此反復(fù)發(fā)作。間日瘧、三日瘧。

弛張熱：高熱在24小時體溫波動大于1℃，可達2℃或更多，化膿性炎癥、敗血癥等

稽留熱：高熱39~40℃,持續(xù)于高水平，24小時內(nèi)體溫波動不超過1℃。緩發(fā)緩?fù)梭E發(fā)驟退大葉性肺炎傷寒第四節(jié)發(fā)熱時功能和代謝變化一、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響致熱性細胞因子對馬CNS影響示意圖二、免疫系統(tǒng)內(nèi)生性致熱原本身即是一些免疫調(diào)控因子IL-1IL-6IFNTNF發(fā)熱時免疫系統(tǒng)的功能增強。持續(xù)高熱，免疫網(wǎng)絡(luò)平衡關(guān)系紊亂。三、消化系統(tǒng)EPs→下丘腦PGs→中樞直接引起厭食、惡心的感受5—羥色胺(5-HT)→惡心交感神經(jīng)興奮：消化不良，腹脹、便秘，食欲不振、厭食、惡心；唾液分泌減少，口干、口腔異味四、循環(huán)系統(tǒng)1.心率增加：體溫升高1℃，心率平均增加18次／分。2.心輸出量增加：

五、代謝變化體溫升高1℃，基礎(chǔ)代謝率約升高13％組織的明顯消耗，肌肉消瘦與負氮平衡。相對缺氧，血乳酸升高。水蒸發(fā)量明顯加大，注意補充，以免引起脫水。第五節(jié)發(fā)熱的利弊及治療原則一、發(fā)熱的利弊觀發(fā)熱有利有弊。1.有利方面：一定程度的發(fā)熱有利于機體抵抗感染、清除對機體有害的致病因素。2.有害方面：二、發(fā)熱治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)1.病因?qū)W治療2.一般發(fā)熱不必急于用退熱療法3.不利影響占主導(dǎo)地位時應(yīng)及時退熱4.慎用物理降溫5.合理選用退熱藥：

退熱藥機制①抑制致熱性細胞因子生成：如糖皮質(zhì)激素可抑制TNFa、IL-6等的合成。②抑制PGs合成：如環(huán)氧合酶抑制劑消炎痛，乙酰水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥。③促進致冷原的生成：非甾體抗炎藥如乙酰水楊酸，水楊酸鈉等，它們也可能通過增強精氨酸加壓素的釋放發(fā)揮解熱作用。

應(yīng)激Stress第一節(jié)基本概念（Basicconceptsofstress）

■應(yīng)激（Stress）

■應(yīng)激原（Stressor）■應(yīng)激反應(yīng)分類（Classificationofstressresponse）■應(yīng)激意義（Significanceofstress）全身適應(yīng)綜合癥（Generaladaptationsyndrome，GAS）Stress

1．應(yīng)激（Stress）應(yīng)激是指機體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下所出現(xiàn)的全身性的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)稱為應(yīng)激或應(yīng)激反應(yīng)。Stressisdefinedasastateoftensionthatcanleadtodisharmonyorthreatenthehomeostasisofbody.一定強度stimulate特異性反應(yīng)組織壞死化膿酸中毒非特異性適應(yīng)反應(yīng)焦慮恐懼血液重分布心率增加Stress手術(shù)燒傷感染缺氧強光噪音與刺激因素性質(zhì)無直接關(guān)系Stress

2．應(yīng)激原(Stressor)

應(yīng)激原是指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素。

Thestimulioragentsthatinducestressaretermedstressor.Stressor

Psychologicalorsocio-culturalintrinsicfactorofbodyPhysical,chemical,biologicalThreattoselfesteem,relationshipswithotherpeople.Cold,heat,toxins,drugs,bacteria.Homeostasis,disease,cancer.Stress

4．應(yīng)激意義（Significanceofstress）

■如果應(yīng)激有利于機體在緊急狀態(tài)下的戰(zhàn)斗或逃避（Fightorflight），稱為良性應(yīng)激（Eustress）。

■如果應(yīng)激原過于強烈，可以引起病理變化，甚至死亡。稱為劣性應(yīng)激（Distress）。Psychologicalstress

3．應(yīng)激反應(yīng)分類（Classificationofstressresponse）StressresponsePhysicalstressPhysical,chemicalPsychologicalorsocio-culturalStress全身適應(yīng)綜合癥

Generaladaptationsyndrome（GAS）應(yīng)激表現(xiàn)為一個動態(tài)的連續(xù)過程，并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病，稱為全身適應(yīng)綜合癥。

警覺期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage

衰竭期

Exhaustionstage反應(yīng)出現(xiàn)迅速，持續(xù)時間短

以交感

腎上腺髓質(zhì)興奮為主機體處于“臨戰(zhàn)狀態(tài)”保護防御機制的快速動員期交感

腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)逐漸減弱，腎上腺皮質(zhì)激素分泌逐漸增多再度出現(xiàn)警告反應(yīng)期的癥狀；

皮質(zhì)激素分泌持續(xù)增高；

出現(xiàn)明顯的內(nèi)環(huán)境紊亂。機體的防御儲備能力逐漸被消耗機體抵抗能力耗竭CharacteristicSignificanceStress第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)

Stress應(yīng)激原細胞體液反應(yīng)AAP、HSP增加

神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)

CA、