傳染病防治：化膿性腦膜炎

傳染病防治：化膿性腦膜炎化膿性腦膜炎是由化膿性細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。(一)病原學(xué)多數(shù)化膿性球菌均可引起化膿性腦膜炎，以肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌及流感桿菌最常見(jiàn)，其次有葡萄球菌、腸道革蘭陰性桿菌（大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、沙門菌屬等）及厭氧菌等。腦膜炎奈瑟菌僅存在于人體，可自帶菌者咽部、病人的血液、腦脊液和皮膚瘀點(diǎn)中檢出。系革蘭染色陰性雙球菌，能產(chǎn)生毒力較強(qiáng)的內(nèi)毒素。肺炎鏈球菌為革蘭陽(yáng)性有莢膜的雙球菌，已知有86種血清型，其中18種血清型可引起伴菌血癥的肺炎鏈球菌肺炎，6種莢膜型（1、2、4、7、8、14）分別可單獨(dú)引起嚴(yán)重感染。兒童以1、6、14和19型為主。國(guó)內(nèi)引起腦膜炎的肺炎球菌對(duì)青霉素不敏感或耐藥的菌株增多。流感桿菌系革蘭陰性短小桿菌，本菌分為a、b、c、d、e、f6個(gè)型，其中b型莢膜株的致病力最強(qiáng)，菌體有莢膜，表面有纖毛，從而增強(qiáng)了對(duì)黏膜的黏附力。本菌進(jìn)入呼吸道黏膜上皮，并可侵入血流繁殖，侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(二)流行病學(xué)1.季節(jié)：流腦有嚴(yán)格的季節(jié)性，冬春季為多見(jiàn)，流感桿菌腦膜炎亦以冬春兩季為多：肺炎球菌腦膜炎全年均可發(fā)病，但冬春二季的發(fā)病率較高;腮腺炎病毒腦膜炎亦然;夏秋季節(jié)則以腸道病毒腦膜炎為多見(jiàn)。2.家族中發(fā)病情況：若兄弟姐妹中有二人同時(shí)發(fā)病。則多見(jiàn)為流腦及流感桿菌腦膜炎。3.醫(yī)院內(nèi)獲得感染的化膿性腦膜炎：主要為耐藥程度高的革蘭陰性桿菌如肺炎桿菌、沙雷菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌，以及耐藥性葡萄球菌及厭氧菌等。4.細(xì)菌入侵途徑病原菌可通過(guò)下列途徑達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(1)腦膜旁鄰近器官的感染或其它部位的感染：①腦膜炎患者伴鼻竇炎時(shí)，其致病菌可為肺炎雙球菌，金葡菌及溶血性鏈球菌；②中耳炎：在急慢性中耳炎時(shí)，致病菌可破壞骨壁或經(jīng)血行侵入蛛網(wǎng)膜下腔，病原菌以肺炎雙球菌，變形桿菌及大腸桿菌為主；③上呼吸道感染：腦膜炎雙球菌可先引起鼻咽部感染繼而入血；④肺炎：在肺炎球菌和金葡菌腦膜炎中，以肺炎為入侵途徑者占半數(shù)左右；⑤敗血癥：金葡菌敗血癥可并發(fā)金葡菌腦膜炎，據(jù)統(tǒng)計(jì)并發(fā)率可達(dá)38％，革蘭陰性菌敗血癥也可并發(fā)腦膜炎；⑥皮膚癤腫：可為金葡菌腦膜炎的主要原發(fā)灶。(2)顱外傷：腦外傷所致的鼻漏常引起復(fù)發(fā)性腦膜炎,其病原菌80％為肺炎雙球菌，其它常見(jiàn)菌為革蘭陰性桿菌及金葡菌。此外，顱外傷可使額骨骨折，在蹬骨、蝸窗、前庭窗、耳咽管等處發(fā)生裂縫?？膳c蛛網(wǎng)膜下腔相通，出現(xiàn)腦脊液耳漏，其的致腦膜炎的病原與鼻漏相似。(3)神經(jīng)外科手術(shù)后：約有50％的革蘭陰性桿菌腦膜炎發(fā)生于顱腦手術(shù)后。(4)腰椎穿刺污染：病原菌以金葡菌及銅綠假單胞菌為多見(jiàn)。(三)發(fā)病機(jī)制與病理病原體進(jìn)入機(jī)體后是否入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，取決于機(jī)體的免疫狀態(tài)及細(xì)菌的毒力兩方面因素。在機(jī)體防御功能正常、細(xì)菌毒力弱的情況下，存在于一些部位的細(xì)菌僅處于寄居或帶菌狀態(tài)而并不致??；當(dāng)人體免疫力明顯下降或細(xì)菌毒力強(qiáng)時(shí)，細(xì)菌可自不同途徑入侵腦膜而致病?；撔阅X膜炎最初病理現(xiàn)象是血腦屏障的破壞。細(xì)菌在血流中繁殖時(shí)，或用抗生素治療后，細(xì)菌溶解，釋放大量細(xì)菌活性產(chǎn)物，如細(xì)胞壁、內(nèi)毒素和磷酸壁等。這些物質(zhì)刺激腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF-ａ、IL-1?。TNF-ａ和IL-1?在誘發(fā)炎癥反應(yīng)中起協(xié)同作用，可活化腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CD18促白細(xì)胞黏附受體，使白細(xì)胞黏附于血管壁，釋放蛋白溶解酶，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，導(dǎo)致血腦屏障滲透性增高，使白血球和血漿大量進(jìn)入腦脊液中。另外，這些細(xì)胞因子可激活花生四烯代謝產(chǎn)物如前列腺素，并可產(chǎn)生血小板活化因子（PAF），從而使血腦屏障滲透性進(jìn)一步增加及腦內(nèi)血栓形成。上述炎癥介質(zhì)及其細(xì)胞相互作用的結(jié)果，引起蛛網(wǎng)膜下隙的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓增高以及腦內(nèi)細(xì)胞功能和代謝紊亂等一系列病理生理改變。(四)臨床表現(xiàn)各種細(xì)菌所致的化膿性腦膜炎(簡(jiǎn)稱化腦)，有相似的臨床表現(xiàn)，可歸納為感染、顱內(nèi)壓增高和腦膜刺激征三方面。臨床表現(xiàn)很大程度取決于年齡，年長(zhǎng)兒及成人可出現(xiàn)典型表現(xiàn)。常見(jiàn)病原菌引起的化膿性腦膜炎的臨床特點(diǎn)：1.流行性腦膜炎(簡(jiǎn)稱“流腦”)多發(fā)于冬春季,通常3,4月為高峰。任何年齡可被感染,但嬰幼兒易感。起病急,以發(fā)熱、頭痛、嘔吐、皮膚粘膜瘀點(diǎn)和腦膜刺激征為主要臨床表現(xiàn)。少數(shù)病例起病急驟、病情兇險(xiǎn),有的以全身瘀點(diǎn)瘀斑和嚴(yán)重的循環(huán)衰竭為主(敗血癥休克型);有的以腦實(shí)質(zhì)損害為主,迅速出現(xiàn)驚厥、昏迷、呼吸衰竭(腦膜腦炎型);其死亡率很高。瘀點(diǎn)與腦脊液涂片及培養(yǎng)陽(yáng)性率較高，可超50%。2.肺炎鏈球菌腦膜炎（簡(jiǎn)稱“肺腦”)發(fā)病率僅次于流行性腦脊髓膜炎，多見(jiàn)于1歲以下的嬰兒（占80%）和老年人，冬春季較多，常繼發(fā)于肺炎、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、敗血癥或顱腦外傷。其炎癥滲出物多分布于大腦頂部表面，故早期頸項(xiàng)強(qiáng)直不明顯。由于滲出物中纖維蛋白較多，易致粘連和包裹性膿腫。硬膜下積液或積膿、腦膿腫、腦積水等并發(fā)癥較其他化膿性腦膜炎多見(jiàn)?；颊咭话悴∏檩^重，病程多遷延和反復(fù)，腦脊液涂片及培養(yǎng)陽(yáng)性率較高。3.流感桿菌腦膜炎主要由b型流感桿菌引起，多見(jiàn)于出生3個(gè)月至3歲小兒，秋季較多，多數(shù)起病急，突然高熱、嘔吐、驚厥；部分起病稍慢，先有明顯的呼吸道感染，經(jīng)數(shù)日或數(shù)周后才出現(xiàn)腦膜炎表現(xiàn)。偶見(jiàn)皮疹，常并發(fā)硬膜下積液，亦可伴會(huì)厭炎、關(guān)節(jié)炎、蜂窩織炎及肺炎。易發(fā)生輕度貧血。腦脊液涂片常見(jiàn)極短小的革蘭陰性桿菌。4.葡萄球菌腦膜炎主要有金黃色葡萄球菌引起，各年齡組均可患病，但以新生兒及年長(zhǎng)兒多見(jiàn)。多發(fā)生與夏季。常先有化膿性病灶如新生兒臍炎、膿皰瘡、蜂窩織炎、敗血癥等。常為金黃色葡萄球菌膿毒敗血癥的遷徒病灶之一。病程中可見(jiàn)蕁麻疹、猩紅熱樣皮疹和小膿皰。腦脊液成膿性、混濁、易凝固，涂片見(jiàn)成堆革蘭陽(yáng)性球菌。血及腦脊液見(jiàn)可獲陽(yáng)性結(jié)果。5.大腸埃希菌腦膜炎多見(jiàn)于出生3個(gè)月內(nèi)嬰兒，特別是新生兒及早產(chǎn)兒。本菌主要來(lái)自母親產(chǎn)道、嬰兒腸道及臍部等。此外、脊拄裂、尿布皮炎、中耳炎亦可為侵入門戶。年長(zhǎng)兒患病時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查背部中線皮膚有無(wú)交通竇道。腦脊液除化膿性改變外，常有臭味。預(yù)后差，病死率高。(五)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象白細(xì)胞明顯增高，可達(dá)（20～40）×109/L，以中性粒細(xì)胞為主，可達(dá)0.80～0.90。嚴(yán)重者白細(xì)胞總數(shù)可減少。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種重要的急性時(shí)相蛋白，細(xì)菌感染時(shí)CRP濃度升高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌腦膜炎的腦脊液和血清CRP含量均高于革蘭陽(yáng)性菌腦膜炎，可作為輔助檢查方法。2.腦脊液檢查壓力增加，外觀混濁或膿樣。白細(xì)胞數(shù)明顯增加，達(dá)1000×106/L以上，高者達(dá)數(shù)萬(wàn)，以中性粒細(xì)胞為主。蛋白明顯增加，糖及氯化物早期可正常，晚期降低。腦脊液涂片及培養(yǎng)可找到病原菌。對(duì)初次腰椎穿刺腦脊液正常的可疑者，可再次復(fù)查。3.細(xì)菌學(xué)檢查(1)涂片檢查腦脊液沉淀涂片用革蘭染色?？烧业讲≡?2)細(xì)菌培養(yǎng)取鼻咽拭、血及腦脊液培養(yǎng)可獲得病原菌。血培養(yǎng)陽(yáng)性率為40%～50%。對(duì)腦脊液常規(guī)陰性者，有時(shí)培養(yǎng)也可獲致病菌。4.特殊檢查(1)腦脊液病原菌的抗原檢測(cè)常用方法有對(duì)流免疫電泳、乳膠凝集法、血凝抑制試驗(yàn)、RIA、熒光抗體測(cè)定及ELISA等，能較快檢出腦脊液中各致病菌相應(yīng)的抗原。(2)聚合酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)適用于腦脊液革蘭染色、細(xì)菌抗原檢測(cè)及培養(yǎng)為陰性的腦膜炎病人，以PCR檢測(cè)致病菌特有的基因片段,但有假陽(yáng)性。(3)鱟溶解物試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)內(nèi)毒素可間接證實(shí)革蘭陰性菌的存在。(4)腦脊液酶學(xué)檢測(cè)腦脊液中含有多種酶，可以鑒別化膿性腦膜炎與病毒性腦膜炎，磷酸己糖異構(gòu)酶（PHI）和乳酸脫氫酶（LDH）在化膿性腦膜炎時(shí)升高，PHI較LDH敏感。(六)預(yù)后目前，發(fā)達(dá)國(guó)家的化膿性腦膜炎患兒成活率有了明顯改善，總死亡率低于10％，腦膜炎球菌腦膜炎低于5％，但是持續(xù)性后遺癥的發(fā)生率仍沒(méi)有明顯下降，約10％到≥30％。(七)治療化膿性腦膜炎的治療主要包括抗菌、對(duì)癥及支持治療。1.抗感染素治療:治療原則是：①選用對(duì)病原菌作用強(qiáng)的抗菌藥物。②在腦脊液中濃度高的品種。③足夠的療程,能快速殺菌達(dá)到無(wú)菌化?？筛鶕?jù)致病菌種類盡量選擇抗菌作用強(qiáng)的抗菌藥物，再根據(jù)藥物透過(guò)血腦屏障的能力(表)選用在腦脊液中濃度高(明顯高于細(xì)菌最低抑菌濃度MIC)的抗菌藥物。表常用抗菌藥物的腦膜通透性易透入炎癥時(shí)可達(dá)有效濃度炎癥時(shí)可達(dá)一定濃度腦脊液中濃度低于MIC基本不能透入氯霉素SD甲硝唑異煙肼利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺氟康唑氟胞嘧啶青霉素哌拉西林頭孢呋辛頭孢他啶拉氧頭孢美羅培南磷霉素氧氟沙星氨芐西林頭孢噻肟頭孢曲松氨曲南培氟沙星環(huán)丙沙星頭孢哌酮阿米卡星慶大霉素妥布霉素奈替米星紅霉素酮康唑（>800mg/dl）兩性霉素B多粘菌素類林可霉素類酮康唑伊曲康唑阿奇霉素克拉霉素鞘內(nèi)給藥應(yīng)盡量避免，給藥不當(dāng)常因藥物在腦脊液中濃度過(guò)高而導(dǎo)致驚厥、昏迷等嚴(yán)重不良反應(yīng),甚至死亡。療程因不同病原菌而異。流行性腦脊髓膜炎的療程一般為5～7d；流感桿菌腦膜炎的療程不少于10d（熱退后至少繼續(xù)7d）；肺炎球菌腦膜炎在熱退至正常后繼續(xù)用藥10～14d；革蘭陰性桿菌腦膜炎由于復(fù)發(fā)率高，療程至少4周；繼發(fā)于心內(nèi)膜炎的鏈球菌腦膜炎則需4～6W;CSF中細(xì)胞數(shù)及各項(xiàng)生化指標(biāo)需恢復(fù)正常，CSF細(xì)菌涂片及培養(yǎng)均需轉(zhuǎn)陰。各種細(xì)菌性腦膜炎的的病原治療方案不同。⑴流腦國(guó)內(nèi)大多數(shù)地區(qū)以青霉素作為首選藥物，氨芐西林亦可作為替換藥物。頭孢噻肟、頭孢曲松等的腦膜通透性好，亦是治療流腦的有效藥物。⑵肺炎球菌腦膜炎肺炎球菌對(duì)青霉素一般仍敏感。但本病的炎癥反應(yīng)劇烈，常在腦組織中形成粘連，造成腦積水或失語(yǔ)、偏癱等后遺癥，病死率高達(dá)28％左右。近已發(fā)現(xiàn)肺炎球菌的耐藥株，青霉素的MIC達(dá)1～2mg/L，國(guó)外報(bào)道耐藥率為20％，臨床工作中應(yīng)對(duì)此引起警惕。如分離菌株對(duì)青霉素不敏感，應(yīng)選用頭孢曲松或萬(wàn)古霉素。⑶流感桿菌腦膜炎國(guó)內(nèi)大多采用氨芐西林或氯霉素作為首選藥物，也可采用孢噻肟或頭孢曲松，在臨床實(shí)踐中均已取得良好療效。⑷.葡萄球菌腦膜炎、大腸埃希菌腦膜炎等的病原治療可分別選用萬(wàn)古霉素、頭孢曲松等敏感抗生素。2.對(duì)癥支持療法高熱時(shí)用物理或退熱劑降溫；驚厥者可給地西泮（安定）每次0.2～0.3mg/kg（最大劑量不超過(guò)10mg），緩慢靜脈注射，或用苯巴比妥鈉負(fù)荷劑量10～20mg/kg，12h后給維持量每天4～5mg/kg，肌內(nèi)注射。此外，有休克或顱內(nèi)壓增高時(shí)，應(yīng)積極采用抗休克及降顱內(nèi)壓處理。保證足夠的熱量與液體量，對(duì)意識(shí)障礙及嘔吐的患者應(yīng)暫禁食，宜靜脈補(bǔ)液，并精確紀(jì)錄24h出入水量，細(xì)致檢查有無(wú)異常的抗利尿激素分泌。如有液體潴留，必須限制液體量每天30～40ml/kg。當(dāng)血鈉達(dá)140mmol/L時(shí)，液體量可逐漸增加到每天60～70ml/k。對(duì)年幼、體弱或營(yíng)養(yǎng)不良者，可補(bǔ)充血漿或少量鮮血。3.糖皮質(zhì)激素目前認(rèn)為激素作為抗炎物質(zhì)在化膿性腦膜炎時(shí)可減少細(xì)胞因子釋放，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓和血腦屏障的作用。一般輕型病例不用，重癥病人或腦膜易于粘連的病例,如肺炎球菌腦膜炎在有效抗生素應(yīng)用的同時(shí)給藥。(八)預(yù)防1.化膿性腦膜炎再發(fā)的原因多與免疫功能低下、先天畸形及后天損傷有關(guān)，必須及時(shí)治療。2.藥物預(yù)防肺炎鏈球菌腦膜炎的藥物預(yù)防可試用利福平，劑量10mg/kg，每天2次。服用2d,但鼻咽部細(xì)菌清除率僅70%。預(yù)防流腦可服SD或環(huán)丙沙星等。3.免疫預(yù)防(1)流行腦膜炎的免疫預(yù)防:A群、C群為主的流腦預(yù)防注射多糖菌苗,保護(hù)率高,超過(guò)90%。（2）肺炎鏈球菌腦膜炎的免疫預(yù)防：目前有23價(jià)肺炎鏈球菌疫苗推薦適用