氨基苷類抗生素-四環(huán)素氯霉素

第34章氨基苷類及多粘菌素類抗生素目標(biāo)要求

掌握：氨基苷類抗生素的共性；鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星的作用特點了解：其他氨基苷類藥物的作用特點第一節(jié)氨基苷類抗生素天然來源

鏈霉素Streptomycin

慶大霉素Gentamycin

妥布霉素Tobramycin

卡那霉素Kanamycin……半合成品

阿米卡星Amikacin

奈替米星Netilmicin共同特點1.抗菌譜廣：G－菌和結(jié)核桿菌2.機制：抑制蛋白質(zhì)合成3.口服難吸收，體內(nèi)過程相似4.不良反應(yīng)相同5.存在交叉耐藥一、氨基苷類抗生素的共同特點（一）抗菌作用及機制

G－菌：

※對各種G－桿菌有強大殺滅作用（綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素最強）。

對G－球菌（如淋球菌、腦膜炎球菌）的作用較差。某些G＋菌：有殺菌作用（如慶大霉素對金葡菌）?！Y(jié)核桿菌：對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。抗菌機制：一、抑制細菌蛋白質(zhì)合成（全過程）1.抑制70S始動復(fù)合物的形成；

2.選擇性地與30S亞基上靶蛋白（P10）結(jié)合，導(dǎo)致異常的無功能的蛋白質(zhì)合成；3.阻止肽鏈釋放二、使細菌胞膜通透性增加：使菌體內(nèi)K+、ATP、酶等外漏，導(dǎo)致細菌死亡氨基苷類氨基苷類氨基苷類大環(huán)內(nèi)酯類︱抑制細菌蛋白質(zhì)合成︱（二）體內(nèi)過程

1.胃腸道吸收極少（<1%）。

im吸收迅速且完全。

2.分布于細胞外液，腎皮質(zhì)內(nèi)及內(nèi)耳外淋巴液濃度高

3.在體內(nèi)不被代謝，約90%以原形排出，（三）耐藥性1.產(chǎn)生鈍化酶（modifyingenzyme）存在交叉耐藥性

2.改變膜通透性

3.靶位的修飾

(細胞核糖體30S亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中一個氨基酸被取代)（四）臨床應(yīng)用1.用于敏感需氧G-桿菌所致的全身感染（如腦膜炎、呼吸道感染、尿路感染、燒創(chuàng)傷感染、骨關(guān)節(jié)感染）2.單獨應(yīng)用療效欠佳，與廣譜半合成青霉素、第三代頭孢菌素及氟喹諾酮類聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用。（五）不良反應(yīng)與注意事項1.耳毒性前庭功能損害：有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙。聽神經(jīng)損害：表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退/耳聾。

鏈霉素以前庭功能損害為主；卡那霉素、阿米卡星主要為聽神經(jīng)損害；妥布霉素二方面均有損壞?！锉苊馀c高效利尿藥或其他耳毒性藥物合用

2.腎毒性損害腎小管，尤近曲小管上皮細胞溶酶體破裂，線粒體損害等。出現(xiàn)蛋白尿、管形尿、血尿，嚴(yán)重時無尿、氮質(zhì)血癥和腎衰。

腎毒性順序：新霉素＞妥布霉素＞阿米卡星、慶大霉素、奈替米星＞鏈霉素。

★年老、劑量過高以及與其他具有腎毒性藥物合用時容易發(fā)生腎功能損害。3.神經(jīng)肌肉阻斷作用

與用藥劑量和途徑有關(guān)，大劑量腹膜內(nèi)或靜滴速度過快多見。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。機制可能是藥物與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放所致。

奈替米星＞新霉素＞鏈霉素＞卡那霉素或阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素。嚴(yán)重時用鈣劑或新斯的明靜注搶救。

★避免合用肌松藥、全麻藥，血鈣過低或重癥肌無力者禁用或慎用4.過敏反應(yīng)（少見）

常見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻。過敏休克，尤其鏈霉素發(fā)生率僅次于青霉素G。5.其他轉(zhuǎn)氨酶升高，周圍神經(jīng)炎，血小板下降及貧血二、主要的氨基苷類抗生素

鏈霉素（Streptomycin）

1.鏈霉素是繼青霉素之后發(fā)現(xiàn)的一個具有重要意義的抗生素

2.最先用于臨床的氨基苷類藥物

3.在我國目前仍是治療肺結(jié)核病的一線藥【藥理作用】1.對多數(shù)G-桿菌有強大抗菌作用，

鼠疫~、布氏~、流感~、大腸~、肺炎~、痢疾~等2.某些G＋菌：金葡菌3.對結(jié)核分枝桿菌作用最強，是最早的一線抗結(jié)核藥，治療多重耐藥的結(jié)核病?！倔w內(nèi)過程】1.po不吸收，im吸收快，主要分布細胞外液.2.大部分經(jīng)腎排泄。

★腎功減退的患者和年老患者應(yīng)調(diào)整劑量【臨床應(yīng)用】結(jié)核?。菏笠吲c兔熱?。烘溍顾厥走x布氏桿菌?。烘溍顾兀沫h(huán)素感染性心內(nèi)膜炎：青＋鏈草綠色鏈球菌引起腸球菌引起溶血性鏈球菌※【不良反應(yīng)】1.耳毒性

前庭功能障礙：多見，嚴(yán)重者持續(xù)較久。耳蝸損害：少，發(fā)生遲（用藥數(shù)月或停藥后）2.變態(tài)反應(yīng)：

皮疹、發(fā)熱過敏性休克：發(fā)生率低，但死亡率高?！静涣挤磻?yīng)】3.神經(jīng)肌肉阻滯作用

呼吸無力甚至呼吸肌麻痹，用鈣劑和新斯的明救治。4.腎臟損害

較少見，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿以及腎功能減退。5.其他：頭暈、面部及四肢麻木等。慶大霉素（Gentamycin）

【藥理作用】1.多數(shù)需氧G-桿菌尤其對沙雷菌屬作用更強，是氨基苷類中的首選2.與青霉素等抗生素合用，協(xié)同治療嚴(yán)重的肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌感染。機制：抑制蛋白質(zhì)合成多個位點?！倔w內(nèi)過程】水溶液穩(wěn)定。口服不吸收，經(jīng)肌內(nèi)或靜脈滴注給藥。主要經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)膽汁入腸，膽汁中藥物濃度可達血藥濃度的60%～80%。t1/2約3h。

【臨床應(yīng)用】1.嚴(yán)重G－桿菌的感染：如敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、腦膜炎等是首選藥

2.綠膿桿菌感染：慶大＋羧芐西林3.耐青霉素和耐頭孢菌素的金葡菌感染【不良反應(yīng)】1.前庭神經(jīng)功能損害：較鏈霉素少見。2.耳蝸損害：較少，但仍可出現(xiàn)不可逆耳聾，尤其是兒童，可引起遲發(fā)性耳聾。3.腎臟損害：多見，及時停藥多可逆。4.過敏反應(yīng)：偶見過敏性休克。

抗菌作用

對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌作用是慶大霉素的4倍，殺菌作用是2倍；對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的2-5倍，且對慶大霉素耐藥菌株仍有效。

妥布霉素（Tobramycin）臨床應(yīng)用1.治療各種嚴(yán)重的G－桿菌感染，常不作首選藥。2.治療抗慶大霉素的綠膿桿菌感染所引起的敗血癥、骨髓炎、肺炎等：羧芐西林＋妥布霉素。不良反應(yīng)較慶大霉素輕?？敲顾兀╧anamycin）抗菌譜與鏈霉素相似。作用稍強于鏈霉素。不良反應(yīng)有耳毒性及腎臟損害（較嚴(yán)重）易耐藥?，F(xiàn)較少應(yīng)用。阿米卡星（Tmikacin，丁胺卡那霉素）1.抗菌譜本類藥物中最廣。2.突出優(yōu)點:對許多腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故常首選治療一些氨基苷類耐藥菌株所致感染。3.當(dāng)粒細胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并嚴(yán)重G-桿菌感染時，與β-內(nèi)酰胺類合用的效果要比單用阿米卡星更好。4.不良反應(yīng)輕：耳毒性＞慶大霉素，腎毒性<慶大霉素。第二節(jié)多粘菌素類抗生素抗菌作用

多數(shù)G-桿菌尤銅綠假單胞菌殺菌藥

作用機制

多粘菌素游離氨基＋

G-菌膜磷脂磷酸根－→膜通透性↑臨床應(yīng)用

其他抗生素治療無效的局部銅綠假單胞菌感染腸道感染或術(shù)前準(zhǔn)備不良反應(yīng)

腎毒性---常見神經(jīng)肌肉阻滯---必須用人工呼吸機搶救（非競爭性拮抗）過敏反應(yīng)氨基苷類

氨基苷類殺菌劑，抑制菌體蛋白質(zhì)；

對抗陰性桿菌靈，鏈卡還治結(jié)核病；

耳腎毒性最嚴(yán)重，控制劑量定慎用。

鏈霉素

鏈霉素，易抗藥，迅速持久程度高。

一般感染已少用，配伍用藥增療效。

聯(lián)合異煙肼，治療結(jié)核??；

配合青霉素，心內(nèi)膜炎停；

合用四環(huán)素，治療布氏?。?/p>

伍

用

SD，

鼠疫兔熱病。

第35章四環(huán)素類和氯霉素類目標(biāo)要求掌握：四環(huán)素和氯霉素的主要抗菌譜、作用特點及作用機制、用途及不良反應(yīng)及防治了解：其他四環(huán)素類抗生素的作用特點第一節(jié)四環(huán)素類抗生素

結(jié)構(gòu)：分類：天然四環(huán)素類四環(huán)素土霉素金霉素地美環(huán)素半人工合成四環(huán)素類 多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素一、短效四環(huán)素類抗生素四環(huán)素（tetracycline）（少用）【抗菌作用】G+菌G-菌厭氧菌支原體衣原體立克次氏體螺旋體放線菌阿米巴對綠膿桿菌、病毒、真菌無效低濃→抑菌高濃→殺菌一、短效四環(huán)素類抗生素【抗菌機制】1.與30S亞基A位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成2.增加細胞膜通透性【體內(nèi)過程】

口服易吸收，可與多價陽離子形成絡(luò)合，影響吸收。廣泛分布于各組織中，能沉積牙和骨組織中。一、短效四環(huán)素類抗生素【臨床應(yīng)用】

1.作為首選的感染立克次氏體→斑疹傷寒、羌蟲病 支原體→肺炎、非特異性尿道炎衣原體感染螺旋體感染2.作為次選的感染百日咳、痢疾、泌尿道感染、膽道感染[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)：

常見。早期為直接刺激，后期是由于對腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。iv可致靜脈炎。2.二重感染（菌群交替癥）

概念：長期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機大量繁殖，造成新的感染稱之。

常見①真菌感染。如鵝口瘡等。②是難辨梭菌引起的假膜性腸炎，即由細菌產(chǎn)生一種毒性較強的外毒素，引起腸壁壞死，體液滲出，劇烈腹瀉，導(dǎo)致脫水或休克，危及生命。須立即停藥，并選用萬古霉素或甲硝唑治療。

3.影響骨、牙的生長

四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。

其他：長期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性；偶見過敏反應(yīng)。四環(huán)素牙二、中效四環(huán)素類抗生素美他環(huán)素(metacycline)

抗菌活性較四環(huán)素強 對耐四環(huán)素、土霉素的菌株仍有效三、長效四環(huán)素類抗生素多西環(huán)素

(deoxycycline,強力霉素)

●抗菌譜、作用機制與四環(huán)素相似，作為首選

●口服吸收快而完全，少受食物影響，分布廣，腦脊液中可達有效濃度●臨床用于呼吸道、泌尿道和膽道感染

●常見胃腸反應(yīng)三、長效四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素(minocycline)長效、高效

在此類藥物中作用最強抗麻風(fēng)分枝桿菌口服易吸收，排泄慢治療尿路感染、呼吸道感染、膽道感染可逆性前庭反應(yīng)-----運動失調(diào)第二節(jié)氯霉素類抗生素氯霉素(chloramphenicol)抗菌譜：廣譜

G+、G-、厭氧菌、立克次體、支原體、衣原體作用機制：50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成耐藥機制：產(chǎn)生乙?；D(zhuǎn)移酶細菌細胞膜滲透性降低體內(nèi)過程

腦脊液中濃度高主要經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝臨床應(yīng)用

傷寒、副傷寒、立克次體病-----首選與青霉素合用----耳源性腦膿腫（混合感染）不良反應(yīng)①抑制骨髓造血系統(tǒng)

a.可逆性血細胞減少

b.不可逆性再生障