兒童進(jìn)行性假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良的治療

2022年兒童進(jìn)行性假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良的治療1概況進(jìn)行性假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良是由于X染色體p21.2-p21.1上的DMD基因變異導(dǎo)致其編碼的Dystrophin蛋白功能障礙所致的一種嚴(yán)重的X連鎖隱性遺傳肌肉病。依據(jù)其疾病發(fā)展及臨床癥狀可分杜氏型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy，DMD，OMIM#3102)以及貝克型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Beckermusculardystrophy，BMD，OMIM#3376)。DMD患兒因Dystrophin蛋白缺失，起病年齡早，四肢呈進(jìn)行性肌力減退及肌肉萎縮，未經(jīng)治療的DMD患兒多在青春期早期失去行走能力，中位死亡年齡在25歲左右。DMD患兒需要多學(xué)科、多系統(tǒng)管理，其治療包括藥物治療、運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)、呼吸系統(tǒng)及心臟疾病治療、外科矯形、營(yíng)養(yǎng)管理、心理關(guān)懷以及晚期的支持治療。近年來，DMD疾病修正治療進(jìn)展迅速，包括外顯子跳躍、針對(duì)無義突變的通讀、迷你蛋白基因轉(zhuǎn)導(dǎo)以及基因編輯等治療手段，其中已有部分藥物，如Eteplirsen、Golodirsen、ViltolarsenTranslarna等在少數(shù)國(guó)家批準(zhǔn)上市。此外還有許多藥物正在臨床試驗(yàn)階段。但是目前由于疾病修正治療可及性的問題，臨床上對(duì)DMD治療的常規(guī)藥物仍是糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)。目前GC在國(guó)際上DMD治療中的應(yīng)用逐年遞增，數(shù)據(jù)顯示在美國(guó)GC應(yīng)用從1991年19.6%增長(zhǎng)至25年44.1%[1L2017年歐洲TREAR-NMD項(xiàng)目研究結(jié)果顯示GC在歐洲D(zhuǎn)MD群體中應(yīng)用已逾50%［2］。盡管關(guān)于GC的規(guī)范應(yīng)用已在國(guó)內(nèi)多個(gè)指南與共識(shí)中提出，然而國(guó)內(nèi)只有不足40%的醫(yī)生會(huì)給DMD患兒處方GC，其中只有23%的醫(yī)師應(yīng)用GC符合共識(shí)規(guī)范［3］。因此，為規(guī)范國(guó)內(nèi)兒科醫(yī)師應(yīng)用GC治療DMD，本文依據(jù)國(guó)內(nèi)外最新指南及共識(shí)就常見問題提出相關(guān)建議［4-8］。1.1流行病學(xué)DMD/BMD患兒男性多見，在男性新生兒中DMD發(fā)病率為1/9337?1/3599，國(guó)內(nèi)為1/4560，BMD發(fā)病率為1/2500?1/27778［5，9］。有癥狀的女性攜帶者為1/10?1/450［10］。國(guó)內(nèi)無明顯地域差異。1.2臨床特點(diǎn)DMD患兒Dystrophin蛋白完全或嚴(yán)重缺失，癥狀重。根據(jù)其自然病史特點(diǎn)，可將DMD的病情進(jìn)展分為5個(gè)階段，依次是癥狀前期、早期獨(dú)走期、晚期獨(dú)走期、早期不能獨(dú)走期以及晚期不能獨(dú)走期［6］。在癥狀前期大多數(shù)患兒主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲，一般沒有明顯步態(tài)異常，可有腓腸肌肥大，血清肌酸激酶(serumcreatinekinase，sCK)多高于正常值10?20倍以上。部分患兒可單純因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常、肌酶增高或陽(yáng)性家族史而被早期診斷。多數(shù)患兒于3?4歲(一般在5歲前)開始出現(xiàn)肢體無力，進(jìn)入早期獨(dú)走期，其四肢肌群以近端起始逐漸萎縮，行走姿勢(shì)異常，呈鴨步、踮腳，仍可爬樓梯，腰椎出現(xiàn)前凸，sCK在此階段可達(dá)峰值。7歲左右患兒病情進(jìn)展加速，進(jìn)入晚期獨(dú)走期，跑步、爬樓梯等運(yùn)動(dòng)功能逐步喪失，部分患兒可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)攣縮甚至髓關(guān)節(jié)的半脫位或脫位。當(dāng)患兒下肢肌力進(jìn)一步下降時(shí)，開始進(jìn)入早期不能獨(dú)走期，大部分在9?10歲（少數(shù)可于8歲前）喪失獨(dú)立行走能力，但仍可保留獨(dú)坐、扶站或短距離扶走等運(yùn)動(dòng)能力，并開始出現(xiàn)漸進(jìn)性脊柱側(cè)彎，腓腸肌逐漸萎縮。此階段可無明顯心臟癥狀，但輔助檢查超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像（MRI）可提示心臟結(jié)構(gòu)及功能異常。在晚期不能獨(dú)走期階段（通常在14?15歲后）患兒開始失去獨(dú)坐能力，雙上肢活動(dòng)逐漸受限，并出現(xiàn)心肌病以及呼吸功能障礙、夜間低通氣、睡眠呼吸紊亂等，往往因肺部感染而誘發(fā)呼吸系統(tǒng)和（或）心臟循環(huán)系統(tǒng)衰竭，最終死亡。此外，DMD患兒可合并非進(jìn)行性認(rèn)知障礙，如智力障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、學(xué)習(xí)困難和注意缺陷多動(dòng)障礙等。BMD患兒仍保留少量Dystrophin蛋白表達(dá)或表達(dá)功能異常蛋白，與DMD相比起病年齡晚，多在5?15歲出現(xiàn)癥狀，臨床受累程度相對(duì)較輕。BMD患兒運(yùn)功功能倒退較為緩慢，一般在青春期仍能保持獨(dú)立行走能力。心臟受累是BMD患兒主要臨床表現(xiàn)，絕大部分患者存活年齡超過50歲。女性攜帶者常無臨床癥狀，部分?jǐn)y帶者可由于X染色體雙等位基因純合突變或非隨機(jī)失活等機(jī)制而出現(xiàn)癥狀。其癥狀一般較輕微，與BMD患兒相類似，53%的女性攜帶者有sCK升高；27%會(huì)出現(xiàn)心肌受累，表現(xiàn)為左心室擴(kuò)張或擴(kuò)張型心肌??；19%可出現(xiàn)上肢及肩胛帶肌為主的輕中度肌無力[11-12]。2GC治療DMD的建議GC治療的意義GC可以有效延緩運(yùn)動(dòng)功能喪失，降低脊柱側(cè)彎風(fēng)險(xiǎn)，穩(wěn)定肺功能、延遲心肌病進(jìn)展和提高生存率。GC適應(yīng)證及應(yīng)用時(shí)機(jī)GC治療DMD為超說明書用藥，治療前應(yīng)結(jié)合患兒年齡，充分評(píng)估其肌肉功能、潛在風(fēng)險(xiǎn)以及目前運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平，并與患兒家長(zhǎng)充分溝通及簽署知情同意書。對(duì)于年齡小于2歲或運(yùn)動(dòng)發(fā)育仍在進(jìn)步的患兒，不建議使用GC治療。若無明顯禁忌證，早期獨(dú)走期患兒經(jīng)評(píng)估如已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期或倒退期，與家長(zhǎng)充分溝通后建議應(yīng)開始使用GC治療。近期部分研究結(jié)果提示［13］，早期使用GC可延遲運(yùn)動(dòng)功能減退，因而少數(shù)臨床醫(yī)師會(huì)在患兒3歲時(shí)開始使用GC，但其有效性尚未確定。對(duì)于病程進(jìn)入中晚期已經(jīng)喪失行走能力的患兒，GC使用的獲益尚無確切定論。有研究顯示［2，8，14］，GC可預(yù)防脊柱側(cè)彎及穩(wěn)定心肺功能，但患兒合并嚴(yán)重肺部疾病或心力衰竭時(shí)，使用GC可能會(huì)帶來更多副反應(yīng)，因而需要診治醫(yī)生進(jìn)行充分的個(gè)體化評(píng)估。對(duì)于BMD患兒，其運(yùn)動(dòng)發(fā)育雖然較正常兒童緩慢，但仍有持續(xù)進(jìn)步。盡管有研究報(bào)道了GC在BMD患兒中可能有維持肌肉功能、延長(zhǎng)行走時(shí)間及保護(hù)心肺功能的作用，但其結(jié)果需更多高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)［15-16］。考慮到GC在BMD患兒中獲益與風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，因而暫不建議BMD患兒使用GC。GC使用種類國(guó)內(nèi)外指南對(duì)GC使用的種類尚無明確推薦，大多數(shù)以使用醋酸潑尼松為主。地夫可特(Deflazcort)是一種新型糖皮質(zhì)激素，屬于甲潑尼龍的衍生物，2017年2月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，成為第二個(gè)被批準(zhǔn)治療DMD的藥物。較常用的醋酸潑尼松而言，其所導(dǎo)致的不良反應(yīng)更小，特別在體重控制方面，但有增加白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。然而，地夫可特費(fèi)用較高，增加了DMD患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且尚未在國(guó)內(nèi)上市，目前國(guó)內(nèi)使用并不廣泛。此外，目前有一種GC的替代物Vamorolone，與GC結(jié)合在同一受體上，可以改變其下游活性，具有與GC相同的抑制肌肉細(xì)胞炎癥作用，同時(shí)可以減輕GC所產(chǎn)生的副反應(yīng)［17］，目前尚在臨床試驗(yàn)IIb階段，有一定的應(yīng)用前景。GC使用劑量推薦醋酸潑尼松(或醋酸潑尼松龍)使用劑量為0.75mg/(kgd)，地夫可特的等效劑量為0.9mg/(kgd)。對(duì)于不能獨(dú)立行走患兒，醋酸潑尼松劑量應(yīng)減為0.3?0.6mg/(kgd)。應(yīng)用GC時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患兒不良反應(yīng)以及評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)。如無明顯不良反應(yīng)，醋酸潑尼松最大劑量可達(dá)30mg/d(地夫可特36mg/d)。如使用GC后出現(xiàn)不耐受和嚴(yán)重不良反應(yīng)，用量減少25%?33%，并于1個(gè)月后再重新評(píng)估。重新評(píng)估后，如仍無法耐受，用量可再減少25%［醋酸潑尼松最小有效劑量為0.3mg/(kgd)］。如仍無法耐受甚至準(zhǔn)備停用激素，可考慮改用間歇療法，即醋酸潑尼松0.75mg/(kgd)，使用10d停10或20d。如主要不良反應(yīng)為體重增加或行為異常，可考慮周末療法，即周六、周日各服用醋酸潑尼松5mg/(kgd)。間歇療法和周末療法不作為常規(guī)推薦。GC使用療程及減停使用GC應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持，不能隨意減停，同時(shí)注意補(bǔ)充鈣劑、維生素D及鉀，與家長(zhǎng)充分溝通并進(jìn)行衛(wèi)生宣教，控制患兒飲食并適量運(yùn)動(dòng)。長(zhǎng)期使用GC會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制。因此患兒如需停用時(shí)，要逐漸減停，避免出現(xiàn)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全或腎上腺危象。GC減停應(yīng)遵循PJNicholoff激素減停協(xié)議［18］：每2周減量20%~25%；減量至接近生理劑量時(shí)［醋酸潑尼松3mg/(m2d)，地夫可特3.6mg/(kgd)］時(shí)改為服用氫化可的松12mg/(kgd),分3次服用；接著每2周減量20%?25%至氫化可的松2.5mg隔日一次，維持2周后減停；在停用GC的3個(gè)月后進(jìn)行ACTH刺激試驗(yàn)，如皮質(zhì)醇峰值＜20nmol/L，則應(yīng)在遭遇應(yīng)激事件(如嚴(yán)重疾病、重大創(chuàng)傷及手術(shù))時(shí)使用應(yīng)激劑量的氫化可的松［30?50mg/(kgd),嚴(yán)重應(yīng)激事件時(shí)可增加至1mg/(kgd)］，并在1?2月內(nèi)重新評(píng)估；在未行ACTH刺激試驗(yàn)期間，遭遇應(yīng)激事件時(shí)應(yīng)使用應(yīng)激劑量的氫化可的松。2.6不良事件和處理原則使用GC超過6?18個(gè)月最常見不良反應(yīng)為肥胖、多毛及庫(kù)欣面容，其他潛在不良反應(yīng)包括：痤瘡、矮小、青春期延遲、異常行為、免疫和下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、高血壓、糖耐量降低、胃腸道功能異常、白內(nèi)障、青光眼、骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高以及肌紅蛋白尿等。GC治療前應(yīng)完成兒童計(jì)劃免疫接種，特別是水痘疫苗、麻疹疫苗等減毒活疫苗，同時(shí)應(yīng)排除潛在結(jié)核感染。當(dāng)患兒使用大劑量GC(醋酸潑尼松20mg/d或等效GC)時(shí)，應(yīng)避免接種活病毒疫苗及減毒活疫苗。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)上述不良反應(yīng)，指導(dǎo)家長(zhǎng)參與管理，控制飲食，以優(yōu)質(zhì)蛋白為主，避免高碳水化合物及高脂肪飲食，積極控制體重。如患兒體重難以控制，可以考慮改用地夫可特以降低GC帶來的體重增加風(fēng)險(xiǎn)；合理適量運(yùn)動(dòng)，避免高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；減少每日鹽