生物制劑治療成人炎癥性腸病

2022生物制劑治療成人炎癥性腸病摘要多種生物制劑已被批準用于治療炎癥性腸病(IBD)。但由于缺乏比較生物制劑間療效和安全性的頭對頭的隨機對照研究，以及缺乏準確預測生物制劑療效的方法，臨床醫(yī)生常存在如何選擇生物制劑的困惑。本文參考目前已有的臨床研究證據(jù)，再結(jié)合國際主流意見和我國的應(yīng)用經(jīng)驗，提出IBD治療過程中生物制劑選擇和轉(zhuǎn)換的建議，供同行參考。20多年前，首個生物制劑抗腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-a單克隆抗體(以下簡稱單抗)即英夫利西單抗(infliximab，IFX)被批準用于克羅恩病(Crohn，sdisease,CD)的治療，開啟了炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)生物制劑治療的新時代，其后不斷有新的抗TNFa單抗、不同靶點的生物制劑和低分子藥物被批準用于CD和(或)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecoliti，sUC)的治療。這些獲批藥物的III期臨床試驗結(jié)果見表1和2。我國目前已批準IFX、阿達木單抗(adalimumab，ADA)及維得利珠單抗(vedolizumab，VDZ)治療CD和UC，烏司奴單抗(ustekinumab，UST)治療CD，本刊2021年刊登了規(guī)范使用這些生物制劑的專家建議意見［1］。目前尚無共識指導如何合理選擇生物制劑治療IBD,主要因為缺乏比較生物制劑療效和安全性的頭對頭的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrialRCT）研究，更缺乏對生物制劑療效預測因素的研究。本文參考目前已有的臨床研究證據(jù)，對這些藥物的療效和安全性進行分析比較，再結(jié)合國際主流意見和我國的應(yīng)用經(jīng)驗，提出IBD治療過程中生物制劑選擇和轉(zhuǎn)換的建議，供臨床參考。切：捐U成"p韋甘、吟耳:fJL咬IFMitlt-tif日同.土?時同Cil<*尸司庫普葉用甘用用1耳1ns偵?電Nyxajfljoji,dHM.：i；KhT1g!#!WK*MJ3910?湖JM.fi8MWT1洶1"IF打此**句*/焊MuDIZH41^nKuiraiinaOftl5UM3*iJHIHMXO?I<24.001￥1史KVTE'E)t^uwrrrniifv!2112)n妹炸M-3MftCFIYIIKI|HUIZ\,fi|J>.FUIM：1WJ1M2WI就鼻更MVJ7Jh喝m-2KLI145-14IH-LXm*2是羽曲rf器哼神耳牯世的L物耕村和底仲ml推4.i/iii4號埼版映整rfiftl^i里1:眉上.毒白康|點）ItK—A狹.』rw*a.?-i-或ItWi巾牯“、If同身礙卻*11m整fl-用iJO標柄u心&MTl1“好M引;T[4BJH2MWTIW岳頃?JL9!.TK.Ull瑕1幅*更?；*IfJ?.]厚LITRI]EW&E司IMJTJUsiLiiimSwuhivWi瀏樸HDI5J5-2UHI*】七⑶Hl<sit5.1biMtsii.作5/康*31141JiW52win與際—/蝴孫蜀圳S1.61妙舊U-MPil1胡牌鳥封靛川茵權(quán)IjjJ.1。ESIfT.￥K>^JIftiii3]^!M.011KINElA嶇上21J&441inuRMTAITiNkimiin1AWd瞄IMHItflliIIJi?ucrm卜，zm%氏，i*mijhiie.*?tirb|.小n尹裂摩E=j率jnirr』IM玷tLa-TAlilIsulwJ"5」1贏51§j一、生物制劑使用的指征（一）CD生物制劑適用于對糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療療效不佳和（或）不能耐受的中重度CD患者［1］。一般根據(jù)克羅恩病活動指數(shù)（Crohn'sdiseaseactivityindeCDAI），把HarveyBradshaw簡化CDAI>8分或BestCDAI>220分定義為中重度CD［2］。但是，CDAI主要反映某個時間段CD的疾病活動程度，不能真實全面地反映疾病嚴重程度。因此，IBD研究國際組織（IOIBD）提出IBD總體疾病嚴重指數(shù)（overalldiseaseseverityindex），其評估結(jié)果與疾病遠期預后（疾病相關(guān)并發(fā)癥、外科手術(shù)切除、對生存質(zhì)量的影響）密切相關(guān)［3］。根據(jù)腸道結(jié)構(gòu)損傷、炎癥負荷和對生存質(zhì)量的影響程度，IBD總體疾病嚴重指數(shù)中不良預后的高危因素如下（按影響程度由高到低排序）：內(nèi)鏡或影像學所見腸黏膜存在深或大的潰瘍、診治時合并瘦管和（或）肛周膿腫、腸切除史（特別是小腸切除＞40cm）、存在腸造、廣泛腸道病變（回腸累及〉40cm或全結(jié)腸）、每周至少排10次爛便、診治時存在腸狹窄、C反應(yīng)蛋白（Creactiveprotein，CRP）顯著升高、生物制劑和（或）免疫抑制劑對癥狀改善欠佳、低蛋白血癥、存在肛管直腸的相關(guān)癥狀、貧血、每天腹痛、近1年使用糖皮質(zhì)激素治療。具有上述高危因素者可視為CD高危患者。對CD高危患者，特別是總體疾病嚴重指數(shù)高者，宜早期使用生物制劑治療［45］。近期一項納入25項RCT研究共6168例CD患者的Meta分析結(jié)果顯示，生物制劑對短病程（＜18個月）的CD患者誘導緩解率顯著高于長病程者，提示早期生物制劑治療CD的療效可能更好［6］。對于輕中度CD患者，建議先采取傳統(tǒng)治療［糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑］，其中治療失敗或復發(fā)頻繁并存在客觀炎癥活動證據(jù)者，可考慮采用生物制劑治療［4］。（二）UC生物制劑適用于對傳統(tǒng)治療［糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑］療效不佳和（或）不能耐受的中重度UC患者［1］。一般把改良Mayo評分總分*分并內(nèi)鏡評分》2分定義為中重度UC。根據(jù)Truelove和Witts標準，急性重度潰瘍性結(jié)腸炎（acutesevereIcerativecolitisASUC）是指住院UC患者血便*次/d,并伴至少1種全身毒性表現(xiàn)［心率＞90次/min、體溫＞37.8°C、血紅蛋白＜105g/L、紅細胞沉降率erythrocytesedimentationrate,ESR）＞30mm/1h］［2］。對可能需要結(jié)腸切除的高危UC患者，可考慮盡早使用生物制劑［7］。其高危因素包括廣泛性結(jié)腸炎、腸黏膜深潰瘍、年齡＜40歲、炎癥指標（CRP和ESR）明顯升高、起病需要糖皮質(zhì)激素治療。美國胃腸病學會（AmericanGastroenterologicalssociation,AGA）指南認可此觀點［8］，但歐洲克羅恩病及結(jié)腸炎組織（ECCO）指南有提及卻未明確推薦［9］,在臨床實踐中應(yīng)如何把握尚需進一步探討。ASUC患者經(jīng)3-5d足量糖皮質(zhì)激素靜脈用藥無效時，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療。IFX與環(huán)孢素作為轉(zhuǎn)換治療的藥物，療效相似［78］。二、各種生物制劑療效比較（一）CD1.誘導和維持腸道CD臨床緩解：目前尚無比較各種生物制劑療效的頭對頭的RCT研究結(jié)果發(fā)表，主要借助針對安慰劑對照的RCT研究結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)Meta分析，進行生物制劑間的療效比較，并以開發(fā)與評估(gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE)框架對證據(jù)質(zhì)量進行評價［10］。AGA對各種生物制劑療效的分析有一定代表性［10］。在一線生物制劑(先前未使用過生物制劑)誘導腸道CD臨床緩解方面，分析8項RCT研究共1458例CD患者的結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，IFX可能優(yōu)于UST(OR=2.14，95%CI:0.89一5.15)和VDZ(OR=2.20，95%CI:0.79~6.07)(低質(zhì)量證據(jù))，不能確定ADA是否優(yōu)于UST和VDZ，UST和VDZ間療效差異無顯著統(tǒng)計學意義。在二線生物制劑(先前使用過抗TNF制劑)誘導腸道CD臨床緩解方面，分析6項RCT研究共1606例CD患者的結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，ADA、UST和VDZ均比安慰劑有效(證據(jù)質(zhì)量分別為中、中和低)，以及ADA和UST療效可能優(yōu)于VDZ，但由于證據(jù)質(zhì)量非常低，3種生物制劑間的療效差異尚不確定。在生物制劑維持臨床緩解方面，ADA的療效可能優(yōu)于UST(OR=2.19，95%CI:1.15一4.16)和VDZ(OR=1.96，95%CI:0.93一3.85)(低質(zhì)量證據(jù))，其他生物制劑之間療效差異不能確定。其他一些關(guān)于生物制劑治療CD療效的研究需要我們關(guān)注。一項尚未正式發(fā)表的、比較UST與ADA作為一線生物制劑治療中重度CD的頭對頭的隨機雙盲雙模擬對照研究（SEASVUE研究）結(jié)果顯示，兩種生物制劑的8周誘導臨床緩解率相似（50.3%比47.7%），52周臨床緩解率和無激素臨床緩解率的差異均無顯著統(tǒng)計學意義（65.9%比61.0%，P=0.417；60.7%比57.4%，P=0.485）。此研究將首次為證明UST作為一線生物制劑具有與ADA相同療效提供較高質(zhì)量證據(jù)。另一項研究比較IFX與UST作為一線生物制劑治療CD的療效，對2項RCT研究（420例）進行事后分析，結(jié)果顯示兩種生物制劑的6周臨床緩解率（44.9%比37.9%，校正OR=1.22,95%CI:0.79~1.89）和臨床應(yīng)答率（58.4%比54.9%，校正OR=1.25，95%CI:0.82~1.90）差異均無統(tǒng)計學意義，該研究結(jié)果提示，IFX與UST作為一線生物制劑治療時的起效速度相似[11]。關(guān)于VDZ與抗TNF制劑作為一線生物制劑治療CD的療效的比較，一項回顧性研究（EVOLVE研究）收集2017年9月至2018年12月間美國、加拿大和希臘的連續(xù)性CD病例進行分析，其中采用VDZ治療215例，抗TNF制劑治療266例，結(jié)果顯示兩種生物制劑治療24周的臨床緩解率差異無統(tǒng)計學意義（76.6%比68.5%，P=0.10）[12]。另外，還有不少真實世界的大樣本觀察性研究比較了UST與VDZ作為二線生物制劑治療抗TNF制劑無效的CD的療效。一項回顧性研究納入239例抗TNF制劑治療無效的CD患者，結(jié)果提示UST治療48周的臨床緩解率顯著高于VDZ（54.4%比38.3%，OR=1.92，95%CI:09~3.39）[13];另一項前瞻性登記研究納入203例抗TNF制劑治療無效的CD患者，結(jié)果提示UST治療52周的無激素臨床緩解并炎癥指標緩解率顯著高于VDZ（23%比10%，OR=2.74，95%CI：1.23~6.09）［14］。VDZ療效預測模型的研究提示，VDZ對既往使用過抗TNF制劑、有并發(fā)癥的CD患者療效欠佳［15］。從療效角度總體來說，根據(jù)目前的臨床證據(jù)，當選擇一線生物制劑時，可選擇IFX和ADA，初步證據(jù)顯示UST可作為并列選擇，而選擇VDZ作為一線生物制劑治療CD的證據(jù)質(zhì)量較低。對抗TNF制劑原發(fā)性失效者，首選UST治療；繼發(fā)性失效者，推薦ADA（最好參考IFX谷濃度和抗藥抗體）或UST治療。VDZ可用于抗TNF制劑原發(fā)或繼發(fā)性失效且無并發(fā)癥的中度CD［5］。一般來說，采用誘導緩解的藥物來維持CD緩解。2.其他臨床情況的治療：（1）瘦管型CD:目前僅有IFX治療CD瘦管的RCT研究，結(jié)果顯示IFX誘導和維持瘦管愈合率顯著高于安慰劑［1617］。其他生物制劑治療CD瘦管的RCT研究，主要來源于針對生物制劑治療CD的RCT研究的事后亞組分析。UST誘導和維持瘦管愈合率高于安慰劑，ADA或VDZ維持瘦管愈合率高于安慰劑，但證據(jù)等級均較低［10］。上述研究中的絕大多數(shù)CD瘦管為肛瘦。法國的回顧性多中心研究（BioLAP研究）提示UST對肛瘦有一定療效［18］。該研究中99%患者先前接受過抗TNF制劑治療。活動性肛瘦患者在UST治療后6個月的肛瘦愈合率為38.5%(57/148),非活動性肛瘦患者在治療后平均48周的隨訪期內(nèi)肛瘦復發(fā)率為22.0%(13/59)。同時，BioLAP研究也總結(jié)了VDZ治療肛瘦的療效，顯示VDZ對肛瘦治療價值有限［19］。68%患者在平均33周隨訪期內(nèi)因肛瘦或腸道癥狀無改善、發(fā)生不良反應(yīng)等停藥，活動性肛瘦患者在VDZ治療6個月的肛瘦愈合率為22.5%(23/102),非活動性肛瘦患者在治療后平均39周的隨訪期內(nèi)肛瘦復發(fā)率為30.6%(15/49)。最近一項比較VDZ常規(guī)劑量和增加劑量(第10周增加1次給藥)治療肛瘦的隨機雙盲對照研究［20］，其中79%的患者曾接受過抗TNF制劑治療，結(jié)果顯示，30周肛瘦的總體愈合率為42.9%(12/28)，兩組間的肛瘦愈合率差異無統(tǒng)計學意義。該研究認為VDZ對肛痿治療效果與抗TNF制劑相近，但該研究無安慰劑對照，且92%患者基線均有肛瘦掛線，對研究結(jié)論的可信度有影響?？傮w來說，對CD肛瘦，中度證據(jù)支持IFX誘導和維持緩解，低度證據(jù)支持UST誘導和維持緩解，低度證據(jù)支持ADA維持緩解，尚需進一步研究結(jié)果支持ADA和VDZ誘導緩解［10］。(2)IBD的腸外表現(xiàn)：除一項IFX治療壞疽性膿皮病隨機雙盲安慰劑對照研究［21］之外，目前生物制劑治療IBD腸外表現(xiàn)(extraintestinalmanifestations，EIM)的療效證據(jù)均來自治療IBD的RCT事后分析或觀察性研究?，F(xiàn)已有文獻分別系統(tǒng)綜述了抗TNF制劑［22］、UST［23］和VDZ［24］治療腸外表現(xiàn)的療效。近期發(fā)表的一篇生物制劑治療腸外表現(xiàn)的評估及使用建議的文獻可作為重要參考［25］。治療與IBD腸道炎癥活動性相關(guān)的腸外表現(xiàn)主要在于控制腸道IBD炎癥活動。可能對腸外表現(xiàn)發(fā)揮針對性作用的生物制劑包括：①抗TNF制劑：對皮膚、關(guān)節(jié)及眼的腸外表現(xiàn)均有效。要強調(diào)的是，已有充足證據(jù)證明抗TNF制劑治療中軸關(guān)節(jié)炎及壞疽性膿皮病的療效，同時其對伴發(fā)的類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的療效早已得到風濕科認可。②UST:對外周關(guān)節(jié)炎或外周關(guān)節(jié)痛有效，特別適用于銀屑病關(guān)節(jié)炎，但不適用于中軸關(guān)節(jié)炎；對皮膚腸外表現(xiàn)（結(jié)節(jié)紅斑和壞疽性膿皮病）可能有效；對葡萄膜炎的療效尚待進一步證實。③VDZ:目前無足夠證據(jù)支持其對腸外表現(xiàn)有針對性療效。隨著VDZ對腸道炎癥活動性的控制，與IBD腸道炎癥活動性密切相關(guān)的腸外表現(xiàn)可能因此而改善，有報道其對外周關(guān)節(jié)炎或外周關(guān)節(jié)痛有效，但尚待進一步研究。（二）中重度UC目前只有一項VDZ與ADA的頭對頭RCT研究（VARSITY研究）比較生物制劑治療中重度UC的療效，結(jié)果顯示，VDZ治療52周的臨床緩解率和黏膜愈合率顯著高于ADA（31.3%比22.5%，95%CI:5-15.0，P=0.6;39.7%比27.7%，95%CI:5.3一18.5，P<0.1），而無激素臨床緩解率間差異無統(tǒng)計學意義；進一步行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩組間只有未接受過抗TNF制劑的UC患者療效差異無統(tǒng)計學意義［26］。在各種生物制劑治療UC的療效比較方面，近期發(fā)表的一篇網(wǎng)絡(luò)Meta分析文獻有一定代表性［27］。文獻納入了采用一線生物制劑治療的15項RCT（3747例）研究，分析結(jié)果顯示，臨床緩解率和黏膜愈合率的累積排序概率圖下面積（surfaceunderthecumulativerankingcurve，SUCRA）分別為：IFX0.95和0.95，VDZ0.76和0.63，托法替尼0.56和0.47,UST0.49和0.44,ADA0.32和0.35,其中IFX排在最高位。中度證據(jù)支持IFX誘導UC臨床緩解率優(yōu)于ADA，但其他生物制劑間的療效差異無統(tǒng)計學意義。文獻還納入采用二線生物制劑治療的7項RCT（1580例）研究，分析結(jié)果顯示，臨床緩解率和黏膜愈合率的SUCRA分別為：托法替尼0.91和0.87，UST0.83和0.87，VDZ0.34和0.48，ADA0.26和0.15，其中托法替尼和UST排在高位。中度證據(jù)支持托法替尼和UST誘導UC臨床緩解優(yōu)于ADA及VDZ。各種生物制劑間維持臨床緩解的療效差異有顯著統(tǒng)計學意義。已有不少VDZ治療中重度UC的真實世界的研究報道。一項比較一線生物制劑治療中重度UC療效的研究（EVOLVE研究），納入376例采用VDZ治療和221例采用抗TNF制劑治療的UC患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示，兩種生物制劑治療24周的臨床緩解率和黏膜愈合率差異無統(tǒng)計學意義(65.9%比48.6%,P=0.09;86.6%比80.6%,P=0.66)［12］。近期發(fā)表的另一項多中心回顧性研究納入454例采用VDZ治療和268例采用抗TNF制劑治療的UC患者進行分析，結(jié)果顯示，VDZ的無激素深度緩解率顯著高于抗TNF制劑(HR=2.819,95%CI:1.496~5.310);VDZ作為一線生物制劑的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于抗TNF制劑(HR=0.192,95%CI:0.049-0.754)［28］。一項澳大利亞的全國性登記研究報道各種生物制劑長期維持治療情況，在中重度UC患者中，VDZ的長期維持治療比例顯著高于抗TNF制劑(HR=1.67,95%CI:1.27一2.18,PV0.1),長期維持用藥與既往未使用過生物制劑相關(guān)［29］。另一項療效預測模型的研究結(jié)果顯示，VDZ療效與既往是否使用過生物制劑和起始用藥時內(nèi)鏡的嚴重程度相關(guān)［30］。從療效角度總體來說，根據(jù)目前臨床證據(jù)，推薦IFX和VDZ作為一線生物制劑治療中重度UC，急性重度UC應(yīng)使用IFX治療，VDZ和IFX的療效均優(yōu)于ADA,但ADA用藥方便，對于病情較輕者，仍可作為供選擇的藥物［89］。對抗TNF制劑原發(fā)或繼發(fā)失效者,AGA及ECCO推薦UST或托法替尼治療，療效優(yōu)于ADA或VDZ［89］,但目前這兩種藥物在我國均未獲批為UC適應(yīng)證藥物。在這種情況下可選擇VDZ治療，尤其對于UC病情較輕者［30］。對于VDZ治療無效者，可換用IFX,但尚缺乏足夠證據(jù)。一般來說，采用誘導緩解的藥物來維持UC緩解。三、各種生物制劑的安全性比較各種生物制劑安全性的證據(jù)主要源于RCT、觀察性研究及上市后的登記研究，目前已有較多相關(guān)的系統(tǒng)分析［31］和述評［32］。機會感染和嚴重感染抗TNF制劑：抗TNF制劑有增加機會感染和嚴重感染的風險，尤其可能激活潛伏結(jié)核感染、增加新發(fā)結(jié)核感染和激活乙型肝炎病毒感染。一項納入22項RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，抗TNF制劑組的機會感染率高于安慰劑組(0.9%比0.3%,RR=2.05,95%CI:10-3.85),其中結(jié)核感染率顯著增高(RR=2.52,95%CI:0.62-10.21)［33］。美國一項持續(xù)13年的登記研究(TREAT研究)結(jié)果顯示，IFX治療CD的嚴重感染率顯著高于非生物制劑組(2.15/1人年比0.86/1人年)［34］。法國的一項全國性隊列研究納入190694例IBD患者，根據(jù)治療藥物分成未接受巰嘌吟類藥物及抗TNF制劑組、巰嘌吟類藥物組、抗TNF制劑單藥組和抗TNF制劑與巰嘌吟類藥物聯(lián)合治療組，其嚴重感染率分別為8.4、10.5、18.9、22.4/10人年，其中抗TNF制劑單藥組高于巰嘌吟類藥物組(HR=1.71)、聯(lián)合治療組高于抗TNF制劑單藥組(HR=1.23);4組患者的機會感染率分別為0.4、1.7、2.1、4.1/10人年，雖然抗TNF制劑單藥組的總體機會感染率沒有顯著高于巰嘌吟類藥物組，但結(jié)核感染卻顯著增加(HR=1.98),聯(lián)合治療組的機會感染率高于抗TNF制劑單藥組(HR=1.96)［35］。疾病活動度、病程、合用激素和老年患者是IBD應(yīng)用抗TNF制劑發(fā)生機會感染和嚴重感染的危險因素［31］。VDZ:一項納入6個臨床研究共2830例IBD患者隨訪5年的Meta分析結(jié)果顯示，VDZ的嚴重感染率與安慰劑相似(4.3/1人年比8/1人年)，無患者出現(xiàn)乙型肝炎病毒激活，艱難梭菌感染及結(jié)核分支桿菌感染發(fā)生率在VDZ治療組很低，分別為0.4、0.1/1人年，但在安慰劑組中無人感染［36］。一項基于2家美國和1家法國保險公司數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計研究共納入VDZ組8768例和抗TNF制劑組26656例IBD患者，兩組的總嚴重感染率差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.95，95%CI:0.79一1.13)，但VDZ治療UC的嚴重感染率低于抗TNF制劑(HR=0.68，95%CI:0.50-0.93)，而在CD患者中無明顯差異［37］。UST：UST最早用于銀屑病的治療°PSOLAR登記研究分析美國12093例銀屑病患者，UST、IFX和其他生物制劑組的嚴重感染率分別為0.93、2.91和1.91/1人年，IFX與其他生物制劑合用后與UST組比較，前者的嚴重感染率顯著高于后者(HR=1.96，P<0.1)［38］。一項來自結(jié)核病高發(fā)的韓國的研究結(jié)果顯示，UST治療銀屑病的結(jié)核病發(fā)生率與普通人群無顯著差異［39］。但UST治療銀屑病的劑量為治療IBD的一半，因此其治療IBD的安全性仍有待更多和更長期的研究確認。近期發(fā)表的UST治療CD的IMUNITI研究顯示，UST治療后隨訪5年，其嚴重感染率與安慰劑無顯著差異（3.9/1人年比3.4/1人年），僅1例發(fā)生活動性結(jié)核［40］。一篇觀察性研究的系統(tǒng)綜述提示，UST治療的嚴重感染率為5.6%,且無結(jié)核感染報道［41］?？傮w來說，與抗TNF制劑比較，UST治療的患者發(fā)生機會感染和嚴重感染（包括潛伏結(jié)核激活或新發(fā)結(jié)核）的概率更低，但由于其臨床使用時間尚短，需進一步研究證實。VDZ的作用有腸道特異性，理論上不會增加其他系統(tǒng)及全身機會感染的風險，臨床證據(jù)也顯示其感染風險低于抗TNF制劑，該藥可能是目前感染風險最低的生物制劑，但對腸道感染特別是艱難梭菌感染的風險尚待進一步研究。（二）惡性腫瘤1.抗TNF制劑：既往研究認為淋巴瘤的發(fā)生風險與聯(lián)用巰嘌吟類藥物有關(guān)，尚不清楚抗TNF制劑是否會增加淋巴瘤的風險［42］。近年發(fā)表在JAMA的一項法國全國性隊列研究隨訪189289例IBD患者，平均隨訪時間6.7年，發(fā)現(xiàn)單用巰嘌吟類藥物者和單用抗TNF制劑者與未使用這兩種藥物者比較，淋巴瘤發(fā)生風險均有增加，增加量雖少但有統(tǒng)計學意義；聯(lián)用抗TNF制劑與巰嘌吟類藥物的IBD患者的淋巴瘤風險高于單用巰嘌吟類藥物者（校正HR=2.35，95%CI：1.31一22,P<0.1）和單用抗TNF制劑者（校正HR=2.53,95%CI:35一4.77,P<0.1）［43］。抗TNF制劑可能不增加非黑色素瘤皮膚癌的風險，但可能增加黑色素瘤風險，這一結(jié)論在風濕性疾病的研究中尚未得到證實［3132］。UST和VDZ:在治療銀屑病的PSOLAR研究中，未觀察到UST會增加惡性腫瘤的發(fā)生風險［38］。目前也未在IBD研究中發(fā)現(xiàn)UST和VDZ會增加惡性腫瘤發(fā)生風險，但因臨床應(yīng)用時間尚短，有待進一步研究。（三）對妊娠的影響妊娠期使用IFX、ADA、VDZ和UST的風險級別均被美國食品和藥物管理局（FDA）評定為B級（低風