醫(yī)學(xué)知識一β受體阻斷藥

第18章

抗高血壓藥的臨床應(yīng)用第一頁，共四十五頁。第1節(jié)概述

【高血壓】高血壓是以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病【高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)】世界衛(wèi)生組織建議：成人血壓超過140/90mmHg。

第二頁，共四十五頁?！靖哐獕悍诸悺?.原發(fā)性高血壓，約占90%，病因因雖未明,主要是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。2.繼發(fā)性高血壓，約占5%～10%，其血壓的升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變，嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠，或因藥物所致等?！靖哐獕褐委煛吭谶M(jìn)行藥物治療的根底上配合非藥物治療。

第三頁，共四十五頁。一、高血壓形成與調(diào)節(jié)機(jī)制〔一〕正常血壓的形成和影響血壓的因素1.形成血壓的條件：①循環(huán)系統(tǒng)平均充盈壓：其大小與血量和血容量有關(guān)。②心臟射血：心室收縮時所釋放的能量，一局部用于推動血液流動，是血液的動能，另一局部形成對血管壁的側(cè)壓構(gòu)成血流的勢能。③外周阻力：指小動脈和微動脈對血流的阻力。2.生理條件下影響血壓的因素：①心臟每搏輸出量；②心率；③外周阻力第四頁，共四十五頁?！捕硠用}血壓的調(diào)節(jié)1.血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)〔1〕壓力感受性反射：〔2〕化學(xué)感受性反射：主動脈體和頸動脈體存在化學(xué)感受器，對血中氧、二氧化碳、氫離子等濃度敏感?！?〕中樞缺血反響：第五頁，共四十五頁。2.血壓的體液調(diào)節(jié)〔1〕腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)〔2〕精氨酸加壓素〔3〕內(nèi)皮衍生性舒張因子〔4〕內(nèi)皮素〔5〕緩激酞和血管舒張素〔6〕心鈉素3.腎素對血壓的調(diào)節(jié)第六頁，共四十五頁。二、抗高血壓藥的分類及治療目標(biāo)〔一〕抗高血壓藥分類1.利尿藥〔1〕噻嗪類和相關(guān)藥物：氫氯噻嗪、氯噻酮〔2〕袢利尿藥：呋塞米、依他尼酸〔3〕潴鉀利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利、雷米普利3.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥:洛沙坦、纈沙坦4.鈣通道阻滯藥：硝苯地平、氨氯地平第七頁，共四十五頁。5.交感神經(jīng)抑制藥〔1〕中樞性降壓藥：可樂定、α-甲基多巴〔2〕神經(jīng)節(jié)阻滯藥：美加明、咪噻芬〔3〕交感神經(jīng)末梢抑制藥：利血平、胍乙啶〔4〕α受體阻斷藥：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪〔5〕β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾〔6〕α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛6.血管擴(kuò)張藥〔1〕直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉〔2〕鉀通道開放藥：二氮嗪、吡那地爾、米諾地爾〔3〕其他：烏拉地爾第八頁，共四十五頁?！捕晨垢哐獕核幬锏闹委熌繕?biāo)對高血壓患者來說，控制血壓并不是唯一目標(biāo)，更重要的是要降低高血壓患者心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量，延長壽命。高血壓的治療已由80年代的階梯式的選藥方法開展到90年代的個體化給藥方案。第九頁，共四十五頁。第2節(jié)治療高血壓的主要藥物

一、利尿藥是治療高血壓的常用藥，可單獨治療輕度高血壓，也常與與其他降壓藥合并用以治療中、重度高血壓。第十頁，共四十五頁。〔一〕、噻嗪類〔thiazides〕【藥理作用及機(jī)制】1.用藥初期：排鈉利尿，造成體內(nèi)Na＋、水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少而降低血壓。2.長期用藥：①因排鈉降低動脈壁細(xì)胞內(nèi)Na＋的含量，經(jīng)Na＋-Ca2＋交換，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋減少。②降低血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)反響性。③誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)。

第十一頁，共四十五頁?！倔w內(nèi)過程及影響因素】口服生物利用度為60％-90％，tmax1-3h?？诜?h產(chǎn)生效應(yīng)可透過胎盤。大多數(shù)噻嗪類作用持續(xù)時間為12h?！九R床應(yīng)用與評價】1.用于高血壓治療，通常小劑量氫氯噻嗪〔6.25-12.5mg/d〕即可獲得滿意降壓作用。每天最大劑量不超過100mg。2.長期單獨應(yīng)用，應(yīng)與保鉀藥合用。第十二頁，共四十五頁?！静涣挤错憽?.電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥。2.潴留現(xiàn)象：高尿酸血癥、高鈣血癥。3.代謝性變化：高血糖、高脂血癥。4.高敏反響：皮疹、光敏性、發(fā)熱等。5.其他：可增高血尿素氮，加重腎功能不良?！舅幬飫┝颗c用法】多與其他降壓藥合用，12.5-50mg/d，1-2次口服。小于25mg/d，對糖耐量與血脂代謝影響較小。第十三頁，共四十五頁?！捕绸壤蛩幋硭幨沁蝗祝饔脮r間短，利尿作用強(qiáng)，不良反響多，抗高血壓作用于噻嗪類相仿。主要用于高血壓危象時，快速控制血壓；也可用于具有氮質(zhì)血癥的腎功能不全高血壓患者。第十四頁，共四十五頁?！踩充筲浝蛩幊Ｓ玫谋ｂ浝蛩帪槁輧?nèi)酯、氨苯蝶啶，降壓作用與噻嗪類相似。優(yōu)點降壓不引起低血鉀、高血糖與高尿酸血癥，不影響血脂。但可致高血鉀癥，對腎功能受損者不宜使用，常用于對抗其他利尿藥的失鉀作用及發(fā)揮協(xié)同利尿作用。第十五頁，共四十五頁。利尿劑使用本卷須知：1.臨床治療高血壓以噻嗪類利尿藥為主，但長期應(yīng)用易到致電解質(zhì)及血脂代謝紊亂，增加尿酸及血漿腎素活性。高效利尿藥不作為輕癥高血壓的一線藥，而用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。2.由于排Na+是利尿藥降壓的重要原因，因此對于患者一般中度限鈉，每天5～8g。適量補(bǔ)鉀，每天1～3g。3.一般情況下利尿劑使用時，劑量宜小，不宜大，因其降壓效應(yīng)的曲線較平坦，而其副作用與劑量相關(guān)。第十六頁，共四十五頁。二、β受體阻斷藥β受體阻斷藥的種類多，降壓機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反響相似。其主要差異是對心臟β1受體的選擇性，內(nèi)在擬交感活性、生物利用度和體內(nèi)消除速率等。理想的β受體阻斷藥具有以下特點：長效、心臟選擇性、常用劑量即可發(fā)揮療效、具有益的藥代動力學(xué)特征、有血管擴(kuò)張作用、不影響脂質(zhì)代謝。第十七頁，共四十五頁?！舅幚碜饔眉皺C(jī)制】1.抗高血壓作用：降壓作用強(qiáng)于噻嗪類利尿藥。2.降壓作用機(jī)制：〔1〕中樞性作用〔2〕阻斷突觸前膜β受體〔3〕抑制腎素釋放〔4〕降低心輸出量第十八頁，共四十五頁。【臨床應(yīng)用與評價】1.可單獨使用作為降血壓的首選藥。2.對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好。3.對心肌梗死、高血壓伴心絞痛患者療效尤佳。4.優(yōu)點不引起體位性低血壓。5.根據(jù)β受體阻斷藥的藥效及藥代動力學(xué)特性及患者的具體情況選用何種β受體阻斷藥

第十九頁，共四十五頁?！静涣挤错懞头乐巍?.一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。2.心臟抑制作用：嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾現(xiàn)象?？捎卯惐I上腺素或阿托品拮抗3.脂質(zhì)代謝紊亂：長期、大劑量使用時出現(xiàn)。第二十頁，共四十五頁。【藥物】根據(jù)其對β受體選擇性不同分為以下三類：1.β1、β2受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾普萘洛爾〔propranolol，心得安〕1.對β1、β2受體無選擇性，也無內(nèi)在擬交感活性。2.口服吸收好，首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度不高?！?0％-70％在肝臟破壞〕，t1/2為6h。3.常用劑量10-30mg/d，tid。此藥開始的用量要求，每次5－10毫克，1日3次，以后逐漸增加到每日100毫克。但此藥有誘發(fā)支氣管哮喘等副作用。第二十一頁，共四十五頁。納多洛爾〔nadolol〕1.別名萘羥心安，康加多爾。2.對β1、β2受體無選擇性，也無內(nèi)在擬交感活性。對β受體的阻斷作用為普奈洛爾的2-4倍。3.主要呈現(xiàn)心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，血壓降低和血漿腎素活性降低。4.無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度約30％，t1/2為14-24小時，3-4小時后達(dá)血藥濃度峰值。5.不良反響及禁忌證與普萘洛爾相似。腎功能減退者慎用。第二十二頁，共四十五頁。2.β1受體阻斷藥：阿替洛爾、美托洛爾阿替洛爾〔atenolol〕1.對β1受體具有較高的選擇性阻斷作用，無內(nèi)在活性。阻斷β受體作用強(qiáng)度為普奈洛爾的0.5-1倍。2.口服吸收率為46％-62％，首過效應(yīng)僅0％-10％，生物利用度為50％-60％。t1/2為6-8h。3.對β1受體有選擇性阻斷，對β2受體作用較弱，但對哮喘病人仍需慎用。第二十三頁，共四十五頁。美托洛爾〔metoprolol〕1.無內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥，對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較普奈洛爾弱。2.與其他β受體阻斷藥，中斷治療時一般應(yīng)在7-10d內(nèi)逐漸撤銷，尤其對缺血性心臟病患者，驟然停藥可使病情惡化。3.對腎臟沒有保護(hù)作用。長期是使用可使腎功能快速的下降。第二十四頁，共四十五頁。3.α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛拉貝洛爾〔labetalol〕1.拉貝洛爾－對α1和β1受體均有競爭性阻斷作用，其中阻斷β受體的作用較阻斷α1受體強(qiáng)5至10倍。2.本藥降壓作用溫和。對心率減慢作用假設(shè)于普奈洛爾，降壓作用出現(xiàn)較快。使腎血流量增加。3.適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。無嚴(yán)重不良反響。第二十五頁，共四十五頁?？ňS地洛〔carvedilol〕1.選擇性阻斷α1和非選擇性β受體，無內(nèi)在擬交感活性。2.血壓下降主要是外周血管阻力下降所致，對心輸出量及心率影響較小。3.用于輕、中度高血壓，不良反響較少。第二十六頁，共四十五頁。三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〔ACEI〕ACEI是近十年來廣泛地應(yīng)用于臨床的一類新型、平安、有效的降壓藥。1993年世界衛(wèi)生組織正式將其列為一線降壓藥物。因為ACEI降壓程度可與受體阻滯劑相比，接近利尿劑的降壓能力；較受體阻滯劑和利尿劑更能提高患者生存質(zhì)量。第二十七頁，共四十五頁?！舅幬铩靠ㄍ衅绽?、依那普利卡托普利〔captopril〕【藥理作用及機(jī)制】1、ACEI可通過抑制整體ATⅡ形成，對血管、腎發(fā)揮直接作用；并進(jìn)一步影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌而發(fā)生間接作用。2、ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的ATⅡ減少。3、減少緩激肽的降解。第二十八頁，共四十五頁?！舅巹訉W(xué)與影響因素】口服易吸收，空腹服用生物利用度為70%，飯后服用生物利用度減少至30%-40%。半衰期2小時。【臨床應(yīng)用與評價】對決大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。第二十九頁，共四十五頁。降壓優(yōu)點：1.降壓作用強(qiáng)且迅速，適用于各型高血壓。2.可口服短期或長期應(yīng)用均有較強(qiáng)的降壓作用。3.降壓譜較廣，除降低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對其他類型的高血壓都有效。4.能逆轉(zhuǎn)心室的肥厚。5.副作用小，不增快心率，不引起直立性低血壓。6.能改善心功能及腎血流量，不導(dǎo)致水鈉潴留。第三十頁，共四十五頁?！静涣挤错懞头乐巍繎?yīng)用小劑量時〔<37.5mg/d〕，ACEI的不良反響的發(fā)生率很低，劑量過大時，并不會帶來更大的降壓效果，但副反響卻會隨之增加。1.低血壓〔2%〕：見于開始劑量過大時，應(yīng)小量開始使用。2.咳嗽〔5%～20%〕：為刺激性干咳，常在用藥后1周至6個月內(nèi)出現(xiàn)。第三十一頁，共四十五頁。3.高血鉀：可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥，β受體阻斷藥及補(bǔ)鉀的病人。4.對胎兒的影響：對胎兒器官形成的早期〔妊娠第一至第三個月〕無致畸作用，但持續(xù)應(yīng)用可造成胎兒死亡。5.其他：有血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損，久用可因血鋅降低而引起皮疹、味覺及嗅覺缺損、脫發(fā)等，補(bǔ)充鋅可望克服。故腎動脈狹窄者禁用。第三十二頁，共四十五頁。依那普利〔enalapril〕【藥理作用與機(jī)制】依那普利第二代不含巰基的強(qiáng)效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，是轉(zhuǎn)換酶抑制劑的前體藥，活性代謝產(chǎn)物依那普利拉發(fā)揮抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用，比卡托普利強(qiáng)10倍，降壓作用慢而持久。第三十三頁，共四十五頁。【藥動學(xué)與影響因素】口服吸收迅速，生物利用度約60％，不受進(jìn)食影響?！九R床應(yīng)用與評價】適用于各期高血壓病、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。療效與卡托普利相似，但降壓作用強(qiáng)而持久。

第三十四頁，共四十五頁?！静涣挤错懞头乐巍恳虿缓瑤€基副作用小于卡托普利，以咳嗽、頭痛、頭暈較常見，其他尚有低血壓、惡心、腹瀉、肌肉痙攣、血管神經(jīng)性水腫等。偶可引起血紅蛋白減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。第三十五頁，共四十五頁。四血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦〔losartan〕【藥理作用與機(jī)制】1.本品為血管緊張素Ⅱ〔ATⅡ〕受體AT1亞型拮抗藥。ATⅡ受體AT1亞型主要位于血管和心肌組織。2.ATⅡ受體拮抗藥通過阻斷ATⅡ與位于細(xì)胞膜上的ATⅡ受體結(jié)合，松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管、增加腎鹽和水的排泄量、減少血漿容量。3.ATⅡ受體拮抗藥具備ACEI的阻滯AI轉(zhuǎn)換成AⅡ及抑制ACE所介導(dǎo)的降解緩激肽和P物質(zhì)的作用。第三十六頁，共四十五頁?！九R床應(yīng)用與評價】1.進(jìn)食不影響其生物利用度。2.可產(chǎn)生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，其作用和AⅡ作用的降低呈非相關(guān)依賴性，本品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低。3.長期用藥的平安性有待進(jìn)一步觀察。第三十七頁，共四十五頁。五、鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥選擇性阻滯細(xì)胞膜上鈣通道，干擾鈣內(nèi)流；也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道，使鈣貯存減少，使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低，興奮性減弱，導(dǎo)致心肌收縮力降低、血管擴(kuò)張。鈣通道阻滯藥是由一大組不同類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物組成，按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為三類如二氫吡啶類，苯烷胺類，地爾硫桌類。這三類藥物根本作用均為抑制鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，僅作用部位有所側(cè)重而不同。第三十八頁，共四十五頁。二氫吡啶類選擇性作用于血管，抑制鈣離子進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，間接舒張周圍血管和降低外周阻力而發(fā)揮降壓作用，是最常用的治療高血壓藥物，代表藥物為硝苯地平。苯烷胺類，地爾硫桌類對血管選擇性差，不引起顯著的血壓下降，對心臟的竇房結(jié)、房室結(jié)有抑制作用，易導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯，并有負(fù)性肌力作用，適用于心率增快的高血壓病人。

第三十九頁，共四十五頁?！舅幬铩肯醣降仄健瞡ifedipine〕【藥理作用與機(jī)制】作用于血管平滑肌細(xì)胞的L通道，使周圍血管擴(kuò)張，血壓下降。

【臨床應(yīng)用與評價】用于高血壓病或腎性高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效。還可用于治療冠心病，尤以冠狀動脈痙攣引起的心絞痛最佳答案。第四十頁，共四十五頁。非洛地平〔商品名波依定〕是一種對血管有高度選擇性、長效而少負(fù)性肌力作用且具輕微利尿排鈉作用的鈣拮抗