抗生素在炎癥性腸病輔助治療中的研究進(jìn)展

2022抗生素在炎癥性腸病輔助治療中的研究進(jìn)展摘要藥物治療是炎癥性腸病的治療方式，包括5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等主要藥物和抗生素等輔助治療藥物。本文將對(duì)抗生素在炎癥性腸病輔助治療中的作用及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述，以期為抗生素在炎癥性腸病患者中的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)主要包含克羅恩病(Crohnzsdisease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecoliti，sUC),目前IBD的治療藥物主要包括5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑等。除以上藥物外，抗生素在輔助治療IBD中有一定作用［1］。本文闡明抗生素在治療IBD中的作用及相關(guān)機(jī)制，為臨床合理使用抗生素治療IBD提供參考。一、抗生素在治療IBD中的作用抗生素在UC和CD輔助治療中均有一定作用，可以緩解難治性UC和儲(chǔ)袋炎病情，以及用于CD并發(fā)癥的治療等?？股刂委烾C的作用：部分抗生素可以使IBD患者疾病獲得緩解。服阿莫西林、甲硝唑、多西環(huán)素或環(huán)丙沙星治療中重度UC患兒可獲得緩解，還可以緩解糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗以及生物制劑應(yīng)答不充分的UC患兒病情［2］。服萬(wàn)古霉素治療UC合并原發(fā)性硬化性膽管炎可獲得持續(xù)臨床和內(nèi)鏡緩解［3］。服萬(wàn)古霉素或聯(lián)用慶大霉素在難治性極早發(fā)IBD患兒中顯示有效［4］。聯(lián)合使用抗生素（阿莫西林、甲硝唑、多西環(huán)素或環(huán)丙沙星）可以顯著降低兒童難治性UC活動(dòng)指數(shù)評(píng)分［5］。重度UC患者在中毒癥狀明顯時(shí)可考慮靜脈使用廣譜抗菌藥物［6］。盡管這些抗生素對(duì)治療UC有一定的療效，但不應(yīng)因單獨(dú)使用抗生素而延緩其他常規(guī)藥物的使用［7］?；啬c儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)后儲(chǔ)袋炎是指術(shù)后儲(chǔ)袋黏膜產(chǎn)生的炎癥，抗生素（環(huán)丙沙星、甲硝唑）是急性儲(chǔ)袋炎的主要治療藥物，同時(shí)可誘導(dǎo)緩解慢性儲(chǔ)袋炎［8］。推薦使用環(huán)丙沙星或甲硝唑治療2周作為急性儲(chǔ)袋炎的一線治療方式，對(duì)于慢性儲(chǔ)袋炎可考慮抗生素（環(huán)丙沙星、甲硝唑、替硝唑、利福昔明）聯(lián)合服布地奈德或倍氯米松治療［9］。環(huán)丙沙星在減輕臨床癥狀和內(nèi)鏡下緩解方面優(yōu)于甲硝唑，而甲硝唑與布地奈德灌腸兩者在誘導(dǎo)緩解時(shí)同等有效，但利福昔明和安慰劑相比沒(méi)有優(yōu)勢(shì)［10］。這些研究說(shuō)明對(duì)于難治性UC患者，使用廣譜抗生素可以作為一種短期控制疾病活動(dòng)的治療選擇?？股刂委烠D的作用：研究發(fā)現(xiàn)甲硝唑單用以及甲硝唑聯(lián)合阿奇霉素可使CD患兒腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)得到明顯改善［11］。在輕中度CD患兒中，當(dāng)不能獲得營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)，可以考慮聯(lián)合抗生素（阿奇霉素7.5mgkg-1d-1,前4周每周5d,后4周每周3d;甲硝唑20mgkg-1d-1,共8周）進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療［12］。利福昔明可以誘導(dǎo)緩解中度活動(dòng)性CD,且不良反應(yīng)少見(jiàn)［13］?？股兀紫踹?、環(huán)丙沙星）、抗結(jié)核藥物與安慰劑相比，在誘導(dǎo)CD臨床緩解和黏膜愈合方面沒(méi)有效果，目前尚不推薦抗生素用于治療腸道CD［14］。在CD手術(shù)治療患者中，使用抗生素可以降低手術(shù)切感染發(fā)生率，低劑量甲硝唑（250mg，3次/d，治療3個(gè)月）可以降低CD手術(shù)后的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率且有很好的耐受性，表明使用低劑量的抗生素可作為回結(jié)腸切除術(shù)后降低內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率的一個(gè)治療策略［15］。肛痿是CD的一個(gè)常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，其治療方法包括藥物、手術(shù)等，最常見(jiàn)治療藥物包括抗生素和生物制劑。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)，低質(zhì)量的證據(jù)支持抗腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-a單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱"單抗"）聯(lián)合抗生素治療肛痿有效［16］。合并肛痿或肛周膿腫的CD患兒推薦使用甲硝唑或三代頭孢菌素類藥物，抗菌藥物可作為有感染依據(jù)的CD患兒的輔助治療措施［17LCD患兒存在肛痿時(shí)推薦抗TNF-a單抗聯(lián)合抗生素（甲硝唑30mgkg-1d-1，服，2~3次/d;環(huán)丙沙星20mgkg-1d-1，2次/d），以及手術(shù)治療作為初始誘導(dǎo)和維持緩解治療方案［12］。環(huán)丙沙星和甲硝唑等抗生素用于治療腸外痿和肛周膿腫時(shí)，在改善癥狀方面顯示有效，但尚無(wú)試驗(yàn)證明服抗生素可以促進(jìn)肛痿閉合［14］。推薦抗生素用于肛周膿腫，但不應(yīng)單獨(dú)使用抗生素治療復(fù)雜性肛痿和促進(jìn)痿管閉合，環(huán)丙沙星聯(lián)合抗TNF-a單抗可以短期提升抗TNF-a單抗的效果且安全性良好，但對(duì)于長(zhǎng)期肛痿愈合率沒(méi)有影響［14］。對(duì)于妊娠期合并肛周病變的CD患者應(yīng)盡量避免使用喹諾酮類藥物，妊娠早期避免使用甲硝唑，必須使用抗生素時(shí)，可與婦產(chǎn)科、藥劑科醫(yī)生及患者充分溝通后共同制定治療方案。環(huán)丙沙星、甲硝唑可經(jīng)乳汁分泌，哺乳期應(yīng)盡量避免使用，必須使用抗生素進(jìn)行治療時(shí)可改為人工喂養(yǎng)［18］。緩解期CD患者使用抗結(jié)核藥物相比于安慰劑有預(yù)防復(fù)發(fā)的療效，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)卻高于安慰劑，由于該研究樣本量較少，還需進(jìn)一步研究確定抗結(jié)核藥物在緩解期CD患者中維持緩解的作用［19］?，F(xiàn)有證據(jù)提示部分抗生素可用于非妊娠期CD患者的輔助治療，甲硝唑、環(huán)丙沙星或者兩者聯(lián)用可用于治療肛痿和化膿性并發(fā)癥。二、抗生素在治療IBD合并機(jī)會(huì)性感染中的作用IBD患者常合并機(jī)會(huì)性感染，并增加IBD患者再入院、手術(shù)治療及治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)［20LIBD患者合并細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)視情況考慮減停免疫抑制劑，并應(yīng)用敏感抗生素治療［21LIBD患者合并軍團(tuán)菌相關(guān)肺炎時(shí)應(yīng)使用大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類藥物；合并沙門(mén)菌腸炎時(shí)應(yīng)使用氟喹諾酮類藥物或三代頭孢菌素類藥物；合并李斯特菌感染時(shí)應(yīng)使用氨芐西林、阿莫西林或磺胺甲唑-甲氧芐啶進(jìn)行治療［20］。接受免疫抑制治療的IBD患者疾病加劇時(shí)應(yīng)篩查梭狀芽孢桿菌感染，IBD患者合并梭狀芽孢桿菌感染時(shí)可選用萬(wàn)古霉素或甲硝唑，服萬(wàn)古霉素或非達(dá)霉素10d在治療非重癥梭狀芽孢桿菌感染時(shí)同等有效，聯(lián)用萬(wàn)古霉素和甲硝唑相比于單用甲硝唑可以降低患者住院時(shí)間和再次住院率［20］。而對(duì)于重癥梭狀芽孢桿菌感染，應(yīng)使用服萬(wàn)古霉素聯(lián)合靜脈使用甲硝唑治療10d,對(duì)于梭狀芽孢桿菌復(fù)發(fā)可使用服萬(wàn)古霉素、非達(dá)霉素或糞菌移植等［20］。對(duì)于使用2種或3種免疫抑制劑聯(lián)合治療的IBD患者可以考慮預(yù)防性使用磺胺甲唑-甲氧芐啶［20］。IBD患者容易合并結(jié)核分枝桿菌感染，IBD患者在接受生物制劑、長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療前應(yīng)通過(guò)病史詢問(wèn)以及胸部X線或CT等影像學(xué)檢查、皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)及寸干擾素釋放試驗(yàn)來(lái)篩查結(jié)核感染［22］。如果患者有潛在結(jié)核感染證據(jù)，在接受生物制劑以及其他小分子藥物治療前應(yīng)預(yù)防性抗結(jié)核治療，而一旦診斷為活動(dòng)性結(jié)核感染，則應(yīng)立即停用抗TNF-a單抗并啟動(dòng)規(guī)范抗結(jié)核治療［20］。研究顯示克拉霉素、氯苯酚嗪、利福布丁治療CD合并副結(jié)核分枝桿菌有效，說(shuō)明抗生素在治療IBD患者合并結(jié)核感染時(shí)起著重要作用［23］。在IBD患者合并機(jī)會(huì)性感染時(shí)應(yīng)該及時(shí)使用合理的抗生素進(jìn)行治療。三、抗生素治療IBD的可能機(jī)制抗生素在輔助治療IBD時(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕腸道炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、影響細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮治療作用?？股乜梢哉{(diào)節(jié)腸道菌群：腸道菌群在維持正常機(jī)體功能中發(fā)揮重要作用，IBD患者腸道細(xì)菌多樣性和豐度都較正常減少［24,25］。在未使用過(guò)抗生素的情況下，IBD患者腸道黏膜組織和血液樣本中細(xì)菌數(shù)量增加。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)作用于遺傳易感宿主誘發(fā)異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體固有免疫及適應(yīng)性免疫失調(diào)從而導(dǎo)致腸道炎癥產(chǎn)生，抗生素可以通過(guò)改變IBD患者腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮治療作用［26］。抗生素可以通過(guò)減少腸道細(xì)菌和真菌數(shù)量、改變腸道微生物組成來(lái)支持有益菌生長(zhǎng)、抑制腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、減少細(xì)菌組織侵襲和微膿腫形成來(lái)影響IBD進(jìn)程［7,26］?？股乜梢詼p輕腸道炎癥反應(yīng)：抗生素可以減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生來(lái)減輕腸道炎癥反應(yīng)。孕甾烷X受體是一個(gè)管理多種外來(lái)物質(zhì)解毒的主要基因，對(duì)于維持腸道的完整性至關(guān)重要，抗生素可通過(guò)孕甾烷X受體來(lái)維持腸屏障功能從而起到抗炎作用［27］。利福昔明和甲硝唑可以減輕狗腸道炎癥反應(yīng)并改善癥狀［28］。體外研究顯示利福昔明可減少細(xì)菌黏附、活化孕甾烷X受體來(lái)拮抗TNF-a對(duì)腸道上皮細(xì)胞的作用，從而抑制核因子&B介導(dǎo)的促炎炎性介質(zhì)產(chǎn)生、誘導(dǎo)解毒基因表達(dá)并抑制細(xì)菌移位到腸系膜淋巴結(jié)［27］。甲硝唑可通過(guò)減少結(jié)腸羰基蛋白的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗氧化作用并增加結(jié)腸黏液層厚度［29］。抗生素可以調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)：抗生素可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能在治療IBD中發(fā)揮作用。在小鼠結(jié)腸炎模型中，小劑量青霉素可以抑制腸道組織促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukinIL)17的表達(dá)，減少小腸黏膜中Th17細(xì)胞數(shù)量［30］。米諾環(huán)素可以通過(guò)其抗菌和免疫調(diào)節(jié)特性發(fā)揮抗炎作用，減少促炎細(xì)胞因子(TNF-a、IL-10、IL-2)、趨化因子(MIP-2、MCP-1)、黏附分子（ICAM-1）以及iNOS和MMP-9酶的表達(dá)來(lái)改善腸道免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腸道損傷修復(fù)和預(yù)防結(jié)腸炎復(fù)發(fā)［31］。研究顯示克拉霉素、利福布丁、氯苯酚嗪組成的復(fù)合制劑可以降低促炎細(xì)胞因子TNF-a、IL-6的表達(dá)水平，同時(shí)使抗炎細(xì)胞因子IL-10顯著提升，增加還原型谷胱甘肽活性從而減少氧化應(yīng)激并減少T細(xì)胞增殖來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［32］。在原發(fā)性硬化性膽管炎合并IBD患兒中，服萬(wàn)古霉素增加外周血TGF-。水平和CD4+FoxP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量，而不改變Th1或Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生模式，即萬(wàn)古霉素可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮治療作用［33］。通過(guò)糾正腸道菌群紊亂和缺陷微生物的代謝功能來(lái)修復(fù)受損免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性是IBD新的治療策略［34］?？股乜梢杂绊懠?xì)胞信號(hào)通路：抗生素可能通過(guò)影響細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞屏障功能并抑制IBD相關(guān)腫瘤的發(fā)生。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗菌肽A可以減少大腸桿菌黏附于豬空腸上皮細(xì)胞并下降TNF-a、IL-6、IL-8mRNA表達(dá)水平，提升跨上皮電阻值并減少空腸上皮細(xì)胞細(xì)胞旁穿透性［35］。該研究還提示抗菌肽A可通過(guò)下調(diào)絲裂原活化的蛋白激酶（和）或細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)豬腸上皮細(xì)胞屏障功能。此外，IBD是結(jié)腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，通過(guò)結(jié)腸炎小鼠模型研究顯示抗生素（萬(wàn)古霉素、新霉素、甲硝唑、環(huán)丙沙星）可以通過(guò)抑制慢性炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的DNA異常甲基化從而抑制腫瘤發(fā)生［36］。四、抗生素治療IBD的爭(zhēng)議盡管抗生素在輔助治療IBD中起著重要作用，但也存在著一些爭(zhēng)議。通過(guò)觀察性的隊(duì)列研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)，盡管在急性加重的IBD住院患者中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)用抗生素（環(huán)丙沙星、甲硝唑或兩者聯(lián)用）相比于單獨(dú)靜脈使用糖皮質(zhì)激素可以降低UC患者藥物轉(zhuǎn)換治療率，但I(xiàn)BD患者住院時(shí)間、手術(shù)治療需要、短期和隨訪1年的住院率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示抗生素的作用有限［37］。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)抗生素（甲硝唑、環(huán)丙沙星）暴露IBD患者疾病活動(dòng)度更高，C-反應(yīng)蛋白水平以及激素、生物制劑使用率更高，提示疾病程度更嚴(yán)重且癥狀控制不佳，但尚不確定是否為因果關(guān)系［38］。IBD患者使用抗生素治療后容易引起腸道菌群失調(diào)，還存在導(dǎo)致抗生素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)［26］。使用抗生素治療時(shí)還需要注意到藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如環(huán)丙沙星可以導(dǎo)致光敏性、肌腱炎、抑制胎兒和兒童軟骨的生長(zhǎng)等，長(zhǎng)期大劑量使用甲硝唑可能導(dǎo)致永久性周圍神經(jīng)病變等［39］。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示抗生素（環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、利福昔明、磺胺甲惡唑）相比于安慰劑對(duì)于誘導(dǎo)緩解和改善CD患者癥狀有一定作用，但中高質(zhì)量的證據(jù)提示使用這些抗生素帶來(lái)的益處在活動(dòng)性CD中非常有限，高質(zhì)量的證據(jù)提示使用抗生素與安慰劑相比，未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［40］。另外，抗生素在預(yù)防CD復(fù)發(fā)中的作用尚不確定。關(guān)于抗生素在CD維持緩解中的利弊目前還沒(méi)有確切結(jié)論，還需要更多研究來(lái)確定抗生素在治療CD中的獲益與風(fēng)險(xiǎn)［40LIBD患者使用抗生素應(yīng)該個(gè)體