中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南

2022中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南（最全版）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的自身免疫病。隨著診治水平的提高，SLE患者的存活率已顯著升高，但妊娠仍是SLE患者面臨的重要挑戰(zhàn)之一。加強(qiáng)SLE患者生殖與妊娠管理、規(guī)范SLE患者圍妊娠期監(jiān)測(cè)與治療已迫在眉睫。本指南由國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組、中國(guó)風(fēng)濕免疫病相關(guān)生殖及妊娠研究委員會(huì)聯(lián)合發(fā)起，以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，經(jīng)過(guò)多輪臨床、方法學(xué)專(zhuān)家論證及遴選，最終形成13條亟待解決的臨床問(wèn)題，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專(zhuān)家意見(jiàn)給出指南推薦意見(jiàn)，旨在提高SLE患者妊娠成功率，降低母嬰病死率。1.SLE患者如何做孕前準(zhǔn)備推薦意見(jiàn)1.1：SLE患者應(yīng)在符合妊娠條件且完成孕前咨詢(xún)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，按計(jì)劃備孕（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）盡管隨著診治水平的提高，SLE患者妊娠成功率日益增高，但與健康女性比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎風(fēng)險(xiǎn)，仍屬于高危妊娠；計(jì)劃內(nèi)妊娠、孕前全面細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及危險(xiǎn)分層是成功妊娠的關(guān)鍵。計(jì)劃妊娠的SLE患者妊娠期間疾病復(fù)發(fā)率低，即使出現(xiàn)疾病活動(dòng)，亦以輕度活動(dòng)為主，活產(chǎn)率較高，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較低。美國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究(PROMISSE)隨訪385例病情穩(wěn)定的SLE患者，不良妊娠發(fā)生率為19.0%(95%CI15.2%~23.2%)，胎兒死亡率4%，新生兒死亡率1%，早產(chǎn)率9%；妊娠中期、晚期出現(xiàn)重度狼瘡活動(dòng)的發(fā)生率分別為2.5%和3.0%。我國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究隨訪了130例按計(jì)劃妊娠的SLE患者，妊娠期間38例(29.2%)出現(xiàn)SLE活動(dòng)，其中30例(78.9%)輕度活動(dòng)，5例(13.2%)中度活動(dòng)，3例(7.9%)重度活動(dòng)，40例(30.8%，包括28例早產(chǎn))發(fā)生1種或1種以上不良妊娠結(jié)局。所有育齡期SLE患者無(wú)論有無(wú)生育需求，在計(jì)劃妊娠前均應(yīng)采取嚴(yán)格的避孕措施，以避免非計(jì)劃妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)、工具避孕、服避孕藥及皮下埋植避孕藥等。所有SLE患者均可選擇工具避孕，通常單獨(dú)工具避孕達(dá)不到嚴(yán)格避孕的效果，應(yīng)配合其他避孕措施共同使用。多項(xiàng)SLE相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的前瞻性研究顯示，病情穩(wěn)定的SLE患者服用含雌孕激素的復(fù)合服避孕藥并不增加SLE病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，迄今為止，尚無(wú)證據(jù)顯示單純含孕激素的避孕藥和IUD能增加SLE病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但抗磷脂抗體(APLs)陽(yáng)性、腎病綜合征及既往有血栓病史的患者不建議服含雌激素成分的避孕藥。推薦意見(jiàn)1.2：有生育需求的SLE患者行孕前咨詢(xún)及妊娠風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括妊娠風(fēng)險(xiǎn)、分析不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素、妊娠期用藥及適當(dāng)?shù)娜焉镉?jì)劃等(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù))每一位有生育需求的SLE患者均應(yīng)常規(guī)接受孕前咨詢(xún)及妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(表2)。通過(guò)全面細(xì)致的評(píng)估，制訂個(gè)體化妊娠監(jiān)測(cè)計(jì)劃及恰當(dāng)?shù)念A(yù)防策略，可顯著降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)°PROMISSE研究已證實(shí)，SLE妊娠相關(guān)胎兒和孕婦不良事件的主要危險(xiǎn)因素包括SLE病情活動(dòng)或復(fù)燃、既往狼瘡腎炎病史、服大劑量糖皮質(zhì)激素、孕前6個(gè)月病情活動(dòng)及APLs陽(yáng)性等。SLE患者的妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容除了對(duì)所有孕婦均常規(guī)需要了解的內(nèi)容外，亦應(yīng)包括如下內(nèi)容：（1）SLE病情活動(dòng)度：根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠疾病活動(dòng)指數(shù)（systemiclupuserythematosuspregnancydiseaseactivityindex，SLEPDAI）和醫(yī)師對(duì)病情整體評(píng)估（physicianglobalassessment，PGA）評(píng)估SLE病情活動(dòng)度；（2）臟器損害：主要包括狼瘡腎炎、血液系統(tǒng)、心臟損害、肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)病變、神經(jīng)精神性狼瘡等重要臟器損害。狼瘡腎炎是導(dǎo)致SLE妊娠期并發(fā)癥顯著增加的重要危險(xiǎn)因素，孕前應(yīng)行全面評(píng)估，包括尿常規(guī)、尿沉渣、24h尿蛋白定量、血清肌酐水平及腎小球?yàn)V過(guò)率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4）自身抗體：SLE患者孕前檢查應(yīng)包括抗心磷脂抗體（ACL）、抗02糖蛋白I（02GPI）抗體、狼瘡抗凝物（LAC）、抗SSA抗體和抗SSB抗體等;APLs顯著增加SLE患者早期反復(fù)流產(chǎn)、中晚期胎死宮內(nèi)、子癇前期及子癇、HELLP綜合征等各種病理妊娠風(fēng)險(xiǎn)；抗SSA抗體和抗SSB抗體用于評(píng)估妊娠期胎兒發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)異常與傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)；（5）當(dāng)前用藥：參考多個(gè)風(fēng)濕免疫患者妊娠期安全用藥指南建議，備孕期間可用的藥物包括小劑量糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌吟、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司），建議糖皮質(zhì)激素用量小于醋酸潑尼松15mg/d或等效劑量的非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素；備孕期間需停用的藥物包括甲氨蝶吟、來(lái)氟米特、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、沙利度胺（見(jiàn)推薦意見(jiàn)4）。表2SLE患者孕前咨詢(xún)及妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容項(xiàng)目?jī)?nèi)容一般狀況年齡、體重指數(shù)、吸煙與飲酒史合并癥高血壓、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺疾病既往妊娠史需關(guān)注胎兒并發(fā)癥（包括胚胎停育、早期流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、新生兒狼瘡病史）及孕婦并發(fā)癥（妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、HELLP綜合征、SLE復(fù)發(fā)）既往血栓事件包括動(dòng)靜脈血栓史、心臟瓣膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變等SLE疾病活動(dòng)度包括既往及目前疾病活動(dòng)度，以及近期有無(wú)復(fù)發(fā)及頻率，目前器官損害情況，特別是腎、心、、肺及神經(jīng)系統(tǒng)等常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、尿沉渣、24h尿蛋白總量、心電圖、超聲心動(dòng)圖血清學(xué)指標(biāo)抗雙鏈DNA抗體滴度、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平自身抗體狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗02糖蛋白I抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等目前用藥糖皮質(zhì)激素推薦用量為醋酸潑尼松＜15mg/d或等效劑量的非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素，可服用免疫抑制劑包括（羥）氯喹、硫唑嘌吟、環(huán)孢素A、他克莫司，備孕期間禁用藥物包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、沙利度胺注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者孕前咨詢(xún)的另一項(xiàng)重要內(nèi)容為向SLE患者及其家屬充分告知妊娠的風(fēng)險(xiǎn)及潛在的妊娠相關(guān)并發(fā)癥，根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果充分告知可能發(fā)生的不良事件，并了解患者及其家屬的需求與期望。推薦意見(jiàn)1.3:病情穩(wěn)定的SLE患者應(yīng)在符合輔助生殖技術(shù)（ART）指征的情況下，考慮使用ART受孕（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議合并APLs陽(yáng)性的SLE患者，在ART治療的同時(shí)接受低分子肝素抗凝和/或小劑量阿司匹林治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）SLE疾病本身通常不影響患者的生育能力，但受孕時(shí)年齡較大、藥物暴露、環(huán)境因素及重要器官損害等多種因素導(dǎo)致SLE患者的生育能力衰減。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)納入46項(xiàng)研究4704例SLE患者，結(jié)果顯示，接受環(huán)磷酰胺治療及其累積劑量是SLE患者發(fā)生卵巢早衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著現(xiàn)代ART的不斷進(jìn)步和推廣應(yīng)用，低生育能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE相關(guān)ART的研究顯示，ART帶給低生育能力的SLE患者成功妊娠的獲益高于風(fēng)險(xiǎn)°ART最常用的操作是體外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransferIVF-ET），SLE患者行ART的適應(yīng)證包括：（1）符合不育癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者；（2）符合IVF-ET的指征：配子運(yùn)輸障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、排卵障礙、男方因素、免疫因素、不明原因。選擇符合ART適應(yīng)證的SLE患者行IVF-ET是相對(duì)安全和有效的。一項(xiàng)探討SLE患者接受IVF-ET治療轉(zhuǎn)歸的回顧性研究，納入了37例SLE［包括8例伴有APLs陽(yáng)性，4例繼發(fā)抗磷脂綜合征（APS），10例原發(fā)性APS患者］女性，接受97次IVF-ET治療，8例在體外受精（IVF）周期內(nèi)或之后發(fā)生并發(fā)癥（8%），4例SLE復(fù)發(fā)，4例發(fā)生血栓栓塞事件。IVF-ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平明顯高于生理狀態(tài)，可能會(huì)誘發(fā)SLE活動(dòng)及增加動(dòng)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議在IVF期間，對(duì)APLs陽(yáng)性但不滿足26年悉尼修訂APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的患者使用預(yù)防劑量的低分子肝素治療，對(duì)符合APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的患者建議行治療量的低分子肝素治療，在刺激卵巢時(shí)開(kāi)始使用，取卵前24h~36h停用，取卵后繼續(xù)使用。若未發(fā)生妊娠，抗凝治療一直持續(xù)至血清雌二醇水平恢復(fù)或接近生理狀態(tài)。2.SLE患者如何選擇妊娠時(shí)機(jī)推薦意見(jiàn)2：SLE患者在同時(shí)滿足下述條件時(shí)方可考慮妊娠：SLE病情穩(wěn)定》6個(gè)月、服潑尼松＜15mg/d（或等效劑量的非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素）、停用可能致畸藥物（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、雷公藤等）至所需時(shí)間、24h尿蛋白定量＜0.5g且無(wú)重要臟器損害。不推薦有如下任意情況者妊娠：肺動(dòng)脈高壓、重度限制性肺疾?。廴缬昧Ψ位盍浚‵VC）<1L］、嚴(yán)重心力衰竭、慢性腎衰竭［血肌酐》247pmol/L］、既往嚴(yán)重的子癇或子癇前期以及難以控制的HELLP綜合征導(dǎo)致胎兒丟失、既往6個(gè)月曾出現(xiàn)SLE病情活動(dòng)、卒中（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）關(guān)于SLE妊娠的最佳時(shí)機(jī)、禁忌證目前并無(wú)高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，主要基于臨床觀察研究結(jié)果與臨床專(zhuān)家共識(shí)。SLE患者在妊娠前需維持疾病處于緩解期一定的時(shí)間，從而降低妊娠期病情活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。通常SLE病情穩(wěn)定、無(wú)臟器功能不全，且藥物劑量穩(wěn)定6個(gè)月以上即可妊娠，但最佳穩(wěn)定時(shí)長(zhǎng)仍存在一些爭(zhēng)議。EULAR建議，根據(jù)SLE患者臟器損害程度等因素決定備孕前需病情穩(wěn)定6~12個(gè)月。預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素是妊娠前6個(gè)月內(nèi)SLE病情活動(dòng)。PROMISSE研究納入了384例SLE妊娠患者，分析妊娠期間及產(chǎn)后SLE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素顯示，妊娠前病情緩解是避免妊娠期SLE病情活動(dòng)的重要因素。妊娠前SLE緩解至少6個(gè)月的患者，較妊娠前6個(gè)月內(nèi)處于疾病活動(dòng)者，足月分娩率（76.47%比23.08%）和嬰兒活產(chǎn)率（80.39%比30.77%）均明顯升高，發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期/子癇（9.80%比15.38%）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。亦有多項(xiàng)SLE相關(guān)妊娠轉(zhuǎn)歸的研究分別證實(shí)，妊娠前SLE病情活動(dòng)使患者在妊娠期間早產(chǎn)（OR=2.75，95%CI1.62~4.92）、子癇前期（OR=4.3，95%CI1.2~15.48）、FGR（OR=2.48，95%CI1.25~4.92）等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高。但由于不同研究中SLE病情活動(dòng)的定義略有差別，專(zhuān)家推薦參考PROMISSE研究定義，SLE病情活動(dòng)主要基于SLEPDAI和PGA判斷。在臨床實(shí)踐中，SLE患者出現(xiàn)如下情況中的任何一種情況均提示病情活動(dòng)：（1）原有臟器損害加重；（2）新發(fā)臟器受損；（3）需要增加糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑劑量和種類(lèi)控制SLE病情。活動(dòng)性狼瘡腎炎是預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。妊娠期間出現(xiàn)活動(dòng)性狼瘡腎炎者，其狼瘡病情惡化、胎兒丟失、子癇前期或子癇、早產(chǎn)、FGR等不良妊娠發(fā)生率均明顯升高。肺動(dòng)脈高壓（PAH）盡管在SLE患者中發(fā)生率較低，但預(yù)后極差，妊娠期病死率顯著升高。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，納入13項(xiàng)研究272例妊娠合并PAH者，其中結(jié)締組織病相關(guān)PAH17例，孕產(chǎn)婦病死率12%，主要死因?yàn)橛倚乃ソ?、心源性猝死、肺?dòng)脈高壓危象、子癇前期和感染。近年來(lái)，盡管對(duì)PAH的深入認(rèn)識(shí)及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，妊娠合并PAH的病死率有所降低，但仍在5%~23%，且妊娠期并發(fā)癥多，因此建議合并PAH者避免妊娠。SLE患者妊娠前合并晚期腎?。勐阅I臟?。–KD）IV~V期］將增加腎功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，有可能導(dǎo)致患者在妊娠期或產(chǎn)后需接受腎臟替代治療。SLE患者合并嚴(yán)重肺間質(zhì)病變將導(dǎo)致肺活量顯著降低，當(dāng)用力肺活量＜1L時(shí)發(fā)生妊娠期不良事件顯著增加，基于臨床共識(shí)建議，當(dāng)用力肺活量＜1L時(shí)，建議患者避免妊娠或考慮終止妊娠。心力衰竭失代償期顯著增加孕婦死亡風(fēng)險(xiǎn)，英國(guó)一項(xiàng)調(diào)查孕產(chǎn)婦死因的研究結(jié)果顯示，心源性因素是最常見(jiàn)死因，占20%。3.如何制訂SLE患者的妊娠期隨訪計(jì)劃推薦意見(jiàn)3:SLE患者一旦確定妊娠后，由風(fēng)濕免疫科、產(chǎn)科等相關(guān)科室醫(yī)師共同根據(jù)患者的個(gè)體情況制訂妊娠期隨診計(jì)劃，密切監(jiān)測(cè)患者病情變化及胎兒生長(zhǎng)、發(fā)育情況（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）鑒于SLE患者妊娠期間病情的復(fù)雜多變性，由風(fēng)濕免疫科醫(yī)師主導(dǎo)的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)更有利于SLE妊娠管理，增加活產(chǎn)率，降低妊娠丟失率，根據(jù)不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)分層制訂個(gè)體化隨訪計(jì)劃（表3），可顯著降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。表3SLE患者妊娠期隨訪計(jì)劃表孕周訪視頻次風(fēng)濕免疫科產(chǎn)科孕4~10周查血常規(guī)、肝腎功能、凝血、補(bǔ)體、甲狀腺功能、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗磷脂抗體譜、尿常規(guī)+沉渣、24h尿蛋白定量、心電圖、超聲心動(dòng)圖查艾滋病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、剛地弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒。行早孕超聲檢查確認(rèn)妊娠，建立產(chǎn)科檔案，確認(rèn)預(yù)產(chǎn)期，測(cè)量基線血壓、體重孕1016周SLE妊娠病情評(píng)估量表孕11~14周行妊娠期母體血清學(xué)篩查或無(wú)創(chuàng)胎兒游離DNA檢測(cè)及超聲頸后透明帶掃描檢測(cè)孕16~28周孕16~28周每4周1次SLE妊娠病情評(píng)估量孕24~28周篩查妊表，抗表，抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性者，條

件允許情況下，建議

孕16周始每1~2周

超聲監(jiān)測(cè)胎兒心臟，

評(píng)估其有無(wú)異常娠期糖尿病，記錄胎

心率，孕18~24周

行彩色多普勒超聲篩查胎兒畸形孕28~34周每孕28~34周每2周1次SLE妊娠病情評(píng)估量每2周行彩色多普勒表 超聲檢查，評(píng)估胎兒孕34周至每周1次SLE妊娠病情評(píng)估量臍動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈、分娩表分娩表 胎兒靜脈導(dǎo)管、胎兒大腦中動(dòng)脈，篩查胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，根據(jù)母親（高血壓、抗凝治療情況）和胎兒情況決定分娩方式，進(jìn)行臨產(chǎn)和分娩準(zhǔn)備相關(guān)教育分娩后至產(chǎn)后6個(gè)月分娩后至產(chǎn)后6個(gè)月每1一3個(gè)月SLE病情活動(dòng)評(píng)估量1次表，靜脈血栓預(yù)防哺乳宣傳教育，產(chǎn)后

康復(fù)鍛煉注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持SLE患者的最佳妊娠期監(jiān)測(cè)頻率。多項(xiàng)SLE研究均建議，SLE患者在確定妊娠后，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況考慮整個(gè)妊娠期間的隨診頻率。推薦妊娠28周前每4周隨診1次，自第28周始每2周隨診1次。但由于患者在孕28周后病情變化較快，因此隨診間隔應(yīng)由風(fēng)濕免疫科、產(chǎn)科醫(yī)師根據(jù)具體情況確定。在明確妊娠后，需行胎兒彩色多普勒超聲檢查，明確胎兒的確切胎齡。產(chǎn)科隨訪內(nèi)容包括常規(guī)產(chǎn)科檢查、血壓監(jiān)測(cè)、胎心監(jiān)測(cè)，在妊娠16周后定期行胎兒彩色多普勒超聲檢查，以監(jiān)測(cè)胎兒的生長(zhǎng)情況及是否發(fā)生畸形。如出現(xiàn)FGR或子癇前期表現(xiàn)，則應(yīng)縮短隨診間隔；在妊娠28周后，每2周行1次臍帶動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查，監(jiān)測(cè)胎兒血供情況；自妊娠28周始，原則上應(yīng)每2周進(jìn)行1次胎兒監(jiān)測(cè)。如有異常，可每周行臍帶動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查和胎兒監(jiān)測(cè)。如抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性，在條件允許情況下，從妊娠16周始定期行胎兒超聲心動(dòng)圖檢查，監(jiān)測(cè)胎兒心臟結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)情況（見(jiàn)推薦意見(jiàn)7）。4.妊娠期SLE患者如何應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹及免疫抑制劑等藥物推薦意見(jiàn)4：根據(jù)病情活動(dòng)度和臟器損害程度，選擇服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌吟、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑單用或聯(lián)用以控制妊娠期SLE患者的病情、治療疾病復(fù)發(fā)與進(jìn)展（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；根據(jù)病情，盡可能使用能夠控制疾病所需的最低劑量的非含氟糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；若無(wú)禁忌或不耐受，建議在妊娠期全程持續(xù)服用羥氯喹（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。不推薦妊娠期應(yīng)用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶吟、來(lái)氟米特等藥物（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）大多數(shù)SLE患者在妊娠期間需要使用藥物來(lái)維持病情穩(wěn)定，病情的良好控制對(duì)SLE患者和胎兒的結(jié)局至關(guān)重要。由于一些藥物在備孕期和妊娠期的使用存在安全性擔(dān)憂，因此需慎重選擇（表4）。表4系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠期和哺乳期的藥物使用藥物孕前妊娠期哺乳期糖皮質(zhì)激素可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)；在妊娠期應(yīng)維持最小有效劑量可用，應(yīng)維持最小有效劑量；如劑量大于每日20mg，需在服藥后4h內(nèi)避免哺乳，并將乳汁棄去，減少嬰兒暴露羥氯喹可用現(xiàn)有證據(jù)未提示少量進(jìn)入乳汁，但硫唑嘌吟可用增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊并未損害嬰兒娠期全程均可使用現(xiàn)有證據(jù)未提示可用增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用，最大劑量2環(huán)孢素Amgkg-id-i可用現(xiàn)有證據(jù)未提示可用增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用最小有效劑量他克莫司可用現(xiàn)有證據(jù)未提示可用增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用最小有效劑量甲氨蝶吟環(huán)磷酰胺孕前需停用至少3個(gè)月存在明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，孕前需停用3存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁避免應(yīng)用用存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁避免應(yīng)用用個(gè)月嗎替麥考存在明確致畸風(fēng)存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁避免應(yīng)用酚酯險(xiǎn)，孕前需停用3用個(gè)月來(lái)氟米特避免應(yīng)用存在明確致畸風(fēng)存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁來(lái)氟米特避免應(yīng)用險(xiǎn)，由于可經(jīng)肝腸用循環(huán)再吸收入血，建議應(yīng)用消膽胺清除（8g，3次/d，連續(xù)11d）后停用6個(gè)月柳氮磺吡可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，每日最大劑量2g，需補(bǔ)充葉酸每日5柳氮磺吡可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，每日最大劑量2g，需補(bǔ)充葉酸每日5mg哺乳期可用，每日

最大劑量2g，需

補(bǔ)充葉酸每日5

mg，避免嬰兒葉

酸缺乏；由于早產(chǎn)

兒可能存在葡萄

糖-6-磷酸脫氫酶

缺乏癥，或有明確

葡萄糖-6-磷酸脫

氫酶缺乏癥的新

生兒，建議避免使靜脈注射可用可用可用人免疫球蛋白利妥昔單抗可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，特殊情況下孕早期可使用；孕中晚期避免使用，以防導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞缺乏等風(fēng)險(xiǎn)避免應(yīng)用貝利尤單可用現(xiàn)有證據(jù)未提示避免應(yīng)用抗增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，但由于證據(jù)有限，建議妊娠期停用糖皮質(zhì)激素是控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物，對(duì)患者和胎兒的良好妊娠結(jié)局至關(guān)重要，有證據(jù)支持在妊娠期使用糖皮質(zhì)激素是安全的。胎盤(pán)中11阮羥類(lèi)固醇脫氫酶可降解不含氟的糖皮質(zhì)激素，因此，醋酸潑尼松劑量小于20mg/d時(shí)基本不進(jìn)入胎兒循環(huán)。由于糖皮質(zhì)激素有增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染等風(fēng)險(xiǎn)，并有可能導(dǎo)致FGR、胎膜早破等，因此，應(yīng)盡量使用最小的可控制病情的劑量，建議維持劑量為潑尼松＜15mg/d（或等效的其他不含氟的糖皮質(zhì)激素）。對(duì)孕前病情穩(wěn)定的SLE患者妊娠期間無(wú)必要額外增加糖皮質(zhì)激素的劑量?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，為防止妊娠期SLE復(fù)發(fā)預(yù)防性加用糖皮質(zhì)激素或增加糖皮質(zhì)激素劑量并無(wú)獲益。羥氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活動(dòng)度及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善妊娠結(jié)局，并在預(yù)防子癇前期及新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯方面發(fā)揮作用，且對(duì)新生兒無(wú)明確不良影響。一項(xiàng)美國(guó)和加拿大共同組織的免疫性疾病相關(guān)妊娠的前瞻性注冊(cè)研究，納入873例自身免疫病妊娠女性，其中279例妊娠期應(yīng)用羥氯喹，結(jié)果顯示，使用羥氯喹并未顯著增加結(jié)構(gòu)性出生缺陷及其他不良事件。SLE患者妊娠期間使用硫唑嘌吟和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）未發(fā)現(xiàn)其致胎兒畸形，同時(shí)可降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，有助于控制病情并改善胎兒結(jié)局，如病情需要，可考慮使用。由于有致畸的可能，女性SLE患者在備孕期應(yīng)停用沙利度胺、甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特等藥物，強(qiáng)烈建議在孕前一定時(shí)間內(nèi)停用這些藥物，其中沙利度胺、甲氨蝶吟和嗎替麥考酚酯應(yīng)停用3個(gè)月，環(huán)磷酰胺應(yīng)停用6個(gè)月。來(lái)氟米特可經(jīng)肝腸循環(huán)被再吸收，停藥后2年方可自然消除，因此建議應(yīng)用螯合劑消膽胺清除（8g，3次/d，連續(xù)11d）后停藥6個(gè)月方可備孕。一項(xiàng)納入81例乳腺癌患者孕中晚期接受包含環(huán)磷酰胺的化療方案治療的研究顯示，環(huán)磷酰胺并未顯著增加胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)，在SLE病情重度活動(dòng)或危及生命且常規(guī)治療效果不佳時(shí)，需與患者及其家屬充分溝通后方可考慮應(yīng)用。目前用于SLE治療的生物靶向藥物，包括貝利尤單抗、泰它西普和利妥昔單抗的妊娠期安全性數(shù)據(jù)有限，因此妊娠期間應(yīng)盡量避免應(yīng)用，僅當(dāng)對(duì)患者的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，在仔細(xì)權(quán)衡利弊后方可考慮應(yīng)用。男性SLE患者在備孕期推薦使用的藥物包括羥氯喹和硫唑嘌吟；基于男性SLE患者小樣本研究顯示，條件允許時(shí)繼續(xù)應(yīng)用甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、柳氮磺吡啶、來(lái)氟米特、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和非甾體抗炎藥。盡管柳氮磺吡啶可能會(huì)可逆性影響精子數(shù)量和質(zhì)量，但目前尚無(wú)數(shù)據(jù)提示存在致畸效應(yīng)。如出現(xiàn)受孕困難，建議行精子分析。男性備孕前環(huán)磷酰胺至少停用12周，沙利度胺至少停用4周。盡管利妥昔單抗、貝利尤單抗、泰它西普等生物制劑在男性生殖方面無(wú)相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，但考慮到男性精子IgG濃度僅為外周血IgG濃度的10%，且母親接受上述藥物治療時(shí)并未發(fā)現(xiàn)明確的致畸效應(yīng)，因此在臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊下可考慮繼續(xù)使用。5.如何處理SLE患者妊娠期出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展推薦意見(jiàn)5.1：SLE患者妊娠期出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)疾病與臟器損害嚴(yán)重程度進(jìn)行分層治療（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。妊娠過(guò)程中出現(xiàn)輕度活動(dòng)者可考慮予中等劑量非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；中重度活動(dòng)者可考慮使用大劑量非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療，必要時(shí)聯(lián)合妊娠期可用的免疫抑制劑治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）多項(xiàng)SLE妊娠期評(píng)估病情活動(dòng)的研究均已證實(shí)，SLE患者妊娠期及產(chǎn)后3個(gè)月病情復(fù)發(fā)比例明顯增加，復(fù)發(fā)率為25%~65%，顯著高于非妊娠期SLE患者。一項(xiàng)納入37項(xiàng)研究共計(jì)1842例SLE患者的2751次妊娠的系統(tǒng)分析顯示，妊娠期SLE復(fù)發(fā)率為25.6%,妊娠使SLE疾病活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.59，95%CI1.27~1.96）。SLE復(fù)發(fā)可以發(fā)生在妊娠的任何時(shí)期，大多數(shù)病情復(fù)發(fā)為輕度，表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎、輕度貧血、輕度血小板減少、少量尿蛋白、補(bǔ)體輕度減低等。孕前病情控制穩(wěn)定的情況下，妊娠期間SLE病情重度活動(dòng)發(fā)生率明顯減低，且妊娠期全程應(yīng)用羥氯喹能降低疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。SLE患者妊娠期出現(xiàn)病情活動(dòng)，應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官類(lèi)型和嚴(yán)重程度制訂個(gè)體化糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療方案。病情輕度活動(dòng)者，推薦使用小劑量非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素（潑尼松＜20mg/d），可聯(lián)用免疫抑制劑，以減少糖皮質(zhì)激素妊娠期累積使用劑量，降低發(fā)生長(zhǎng)期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。病情中重度活動(dòng)者，推薦使用相當(dāng)于潑尼松1mgkg-1d-1的非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療，同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑治療。與糖皮質(zhì)激素常規(guī)治療劑量比，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可使疾病快速獲得控制，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著升高。使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑時(shí)應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度、妊娠周數(shù)等對(duì)劑量酌情調(diào)整。相當(dāng)于潑尼松＞10mg/d的糖皮質(zhì)激素劑量可增加早產(chǎn)、胎膜早破和FGR的風(fēng)險(xiǎn)，病情控制后應(yīng)盡快將糖皮質(zhì)激素減至最小有效劑量。靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）是妊娠期可以選擇應(yīng)用的治療方案，可部分改善SLE患者血液系統(tǒng)及腎臟損害。推薦意見(jiàn)5.2：SLE患者妊娠期出現(xiàn)狼瘡腎炎復(fù)發(fā)，應(yīng)與妊娠期高血壓、子癇前期及子癇進(jìn)行鑒別（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；輕度狼瘡腎炎者可考慮予中等劑量非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；中重度活動(dòng)者可考慮使用大劑量非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素沖擊治療，必要時(shí)聯(lián)合妊娠期可用的免疫抑制劑（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）狼瘡腎炎是SLE患者最常見(jiàn)的臟器損害之一，妊娠期間發(fā)生狼瘡腎炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，既往存在狼瘡腎炎者妊娠期間狼瘡腎炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=2.66，95%CI1.51~4.70）。一項(xiàng)納入81例SLE合并狼瘡腎炎者的111次妊娠的研究分析顯示，妊娠期及產(chǎn)后狼瘡腎炎復(fù)發(fā)率約為30%。另一項(xiàng)研究顯示，妊娠期復(fù)發(fā)的SLE患者中75%者合并狼瘡腎炎。健康人妊娠期由于腎血流增加亦可能出現(xiàn)少量蛋白尿；SLE患者妊娠期尿蛋白升高可能存在多種原因，需仔細(xì)鑒別。由于妊娠中晚期發(fā)生的子癇前期/子癇與狼瘡腎炎復(fù)發(fā)均可表現(xiàn)為尿蛋白升高、下肢水腫、高血壓及腎功能受損等，因此狼瘡腎炎復(fù)發(fā)與子癇前期的鑒別診斷極具挑戰(zhàn)性，甚至只有在終止妊娠或依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療后的治療反應(yīng)才能獲得結(jié)論。補(bǔ)體C3減低、抗雙鏈DNA抗體水平升高、活動(dòng)性尿沉渣及其他SLE活動(dòng)性表現(xiàn)，如皮疹、關(guān)節(jié)炎及血液系統(tǒng)表現(xiàn)等有助于提示狼瘡腎炎活動(dòng)，同時(shí)亦需警惕狼瘡腎炎復(fù)發(fā)與子癇前期兩者同時(shí)存在的可能性。輕度狼瘡腎炎活動(dòng)者可考慮應(yīng)用相當(dāng)于潑尼松＜0.5mgkg-1d-1的非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素；對(duì)中重度狼瘡腎炎活動(dòng)者，可大劑量服或靜脈輸注糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療及IVIG，同時(shí)可予。受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑控制血壓，由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致不可逆性的胎兒腎功能受損、胎兒丟失及潛在的致畸作用，因此妊娠期禁用。如妊娠接近足月，在治療狼瘡腎炎的同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)血壓及子癇前期相關(guān)癥狀，必要時(shí)終止妊娠以緩解潛在子癇前期的可能，并盡早啟動(dòng)狼瘡腎炎治療。推薦意見(jiàn)5.3：SLE患者妊娠期出現(xiàn)血小板減少時(shí)，建議結(jié)合血小板減少程度與相關(guān)臨床表現(xiàn)、孕齡、SLE病情活動(dòng)度及既往藥物治療史綜合判斷后予以治療，可考慮使用非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素、IVIG、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和硫唑嘌吟等（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）血小板減少是SLE患者妊娠期疾病復(fù)發(fā)的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于SLE相關(guān)血小板減少的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠期血小板減少發(fā)生率為23%~54%，且可發(fā)生于妊娠的各個(gè)時(shí)期，包括產(chǎn)后。SLE患者妊娠期發(fā)生血小板減少的病因非常復(fù)雜，常見(jiàn)病因包括SLE病情活動(dòng)、血栓性微血管病、妊娠期高血壓性疾?。ㄗ影B前期/子癇、HELLP綜合征）、感染及藥物因素等。外周血涂片有助于明確因血小板聚集導(dǎo)致的假性血小板減少及有無(wú)外周破碎紅細(xì)胞等血栓性微血管病性表現(xiàn)；必要時(shí)可完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，有助于明確骨髓造血異常情況；來(lái)自CSTAR的SLE多中心前瞻性注冊(cè)研究數(shù)據(jù)表明，SLE患者白細(xì)胞減少、狼瘡腎炎、低補(bǔ)體血癥和SLEDAI評(píng)分升高為SLE相關(guān)血小板減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于SLE合并血小板減少的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)顯示，SLE患者APLs陽(yáng)性或合并APS患者發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=2.48，95%CI2.10~2.93）。妊娠合并子癇前期、HELLP綜合征，血小板減少發(fā)生率為5%~21%不同原因所致的SLE患者血小板減少的處理原則不同，應(yīng)仔細(xì)鑒別后酌情處理。值得注意的是，SLE相關(guān)血小板減少的治療目標(biāo)是，維持安全水平的血小板計(jì)數(shù)以防止發(fā)生出血，而不是使血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。當(dāng)前SLE相關(guān)血小板減少的治療策略缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及公認(rèn)的專(zhuān)家共識(shí)/指南指導(dǎo)，臨床中主要參考免疫相關(guān)血小板減少癥的診治指南，糖皮質(zhì)激素、IVIG可作為一線治療；IVIG推薦用法為4mgkg-1d-1，3~5d，如有必要，1一2周后可重復(fù)應(yīng)用。對(duì)重度血小板減低合并嚴(yán)重、危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮靜脈甲潑尼龍沖擊治療，對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴(lài)或抵抗者，可考慮應(yīng)用重組人血小板生成素、或聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）、硫唑嘌吟等妊娠期可應(yīng)用的免疫抑制劑。通常血小板計(jì)數(shù)＞50XX09/L時(shí)，經(jīng)陰道分娩是安全的；在SLE患者臨近分娩需硬膜外麻醉下行剖宮產(chǎn)時(shí)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案治療后，如血小板計(jì)數(shù)仍低于手術(shù)指征，可考慮術(shù)前輸注血小板。推薦意見(jiàn)5.4：SLE患者妊娠期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓（PAH）或原有PAH加重時(shí)，建議在孕22周前終止妊娠（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；如繼續(xù)妊娠，建議轉(zhuǎn)至專(zhuān)業(yè)的肺動(dòng)脈高壓診治中心進(jìn)行評(píng)估、治療和密切隨訪，可考慮給予前列環(huán)素類(lèi)似物和/或磷酸二酯酶5抑制劑治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）部分SLE患者妊娠期間出現(xiàn)新發(fā)PAH，具體發(fā)病機(jī)制未明。妊娠期間孕酮和雌激素水平升高，導(dǎo)致肺血流顯著增加，使得右心負(fù)荷明顯增加。妊娠后期心臟整體負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重，分娩期不斷升高的腹腔壓力及應(yīng)激狀態(tài)使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生急劇改變，每一次宮縮導(dǎo)致3~5ml血液從胎盤(pán)回至體循環(huán)；胎兒娩出后腹腔壓力驟減導(dǎo)致每搏輸出量和心輸出量顯著增加，因此圍產(chǎn)期極易發(fā)生心源性休克。因此對(duì)妊娠期新發(fā)PAH者，建在孕22周前終止妊娠，如患者堅(jiān)持妊娠，必須轉(zhuǎn)至有豐富診治經(jīng)驗(yàn)的肺動(dòng)脈高壓診治中心進(jìn)行全面評(píng)估和密切隨訪。妊娠期可應(yīng)用PAH靶向治療藥物，包括磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非、他達(dá)拉非）和前列環(huán)素類(lèi)似物（伊洛前列素、曲前列尼爾）。內(nèi)皮素受體拮抗劑、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等因有明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，不建議妊娠期應(yīng)用。如何處理合并APLs陽(yáng)性的SLE患者的妊娠推薦意見(jiàn)6:APLs陽(yáng)性的SLE患者妊娠期應(yīng)根據(jù)既往有無(wú)病理妊娠史、血栓史及APLs陽(yáng)性類(lèi)型進(jìn)行分層，制訂個(gè)體化的治療方案，推薦使用低劑量阿司匹林和/或低分子肝素進(jìn)行治療（強(qiáng)推薦，高等質(zhì)量證據(jù)）；若無(wú)禁忌或不耐受，推薦妊娠期全程服用羥氯喹（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）APLs主要包括ACL、抗02糖蛋白I抗體和LAC；約30%的SLE患者合并APLs陽(yáng)性，部分患者出現(xiàn)持續(xù)中高滴度的APLs且合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、孕＞10周的妊娠丟失、子癇或子癇前期等病理妊娠，稱(chēng)為產(chǎn)科APS。多項(xiàng)關(guān)于APS相關(guān)妊娠轉(zhuǎn)歸的研究均證實(shí)，APLs持續(xù)陽(yáng)性者妊娠期各類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著升高，但經(jīng)妥善管理、規(guī)范治療，能顯著改善妊娠結(jié)局。根據(jù)26年國(guó)際血栓止血學(xué)會(huì)提出的APS悉尼修訂分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，確定與APLs相關(guān)的病理妊娠主要包括三種：（1）1次或多次無(wú)法解釋的形態(tài)正常的胎齡》10周胎兒死亡，必須經(jīng)超聲檢查或?qū)μ褐苯芋w檢表明胎兒形態(tài)學(xué)正常；（2）在妊娠34周前，因重度子癇、子癇前期或嚴(yán)重胎盤(pán)功能不全所致1次或多次形態(tài)正常的早產(chǎn)；（3）連續(xù)3次或3次以上無(wú)法解釋的胎齡＜10周的自然流產(chǎn)，但需除外母親生殖系統(tǒng)解剖異常、激素水平異常，因胎兒、母親或父親染色體異常等因素所致。臨床中有部分患者具有標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，但臨床表現(xiàn)未達(dá)到26年悉尼修訂的APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，如連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)、3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)、晚發(fā)型子癇前期、胎盤(pán)早剝、或晚期早產(chǎn)等。這些患者存在再次出現(xiàn)病理妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)用產(chǎn)科APS的標(biāo)準(zhǔn)治療（阿司匹林聯(lián)合低分子肝素）可以改善妊娠結(jié)局，被歸為非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS。多項(xiàng)APS患者妊娠期干預(yù)的研究均證實(shí)，阿司匹林和/或肝素在APLs陽(yáng)性患者妊娠期間應(yīng)用能顯著改善妊娠結(jié)局。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析評(píng)價(jià)了11項(xiàng)1672例持續(xù)APLs陽(yáng)性的女性患者，其中包括9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和2項(xiàng)半隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，妊娠期接受阿司匹林和肝素（普通肝素、低分子肝素）治療與安慰劑或單用阿司匹林治療比，能顯著提高活產(chǎn)率（RR=1.27，95%CI1.09~1.49），且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及致畸作用。參考多項(xiàng)國(guó)際產(chǎn)科APS診治指南建議，根據(jù)產(chǎn)科臨床表現(xiàn)不同，以及既往有無(wú)血栓病史和APLs類(lèi)型進(jìn)行分層，制訂APLs陽(yáng)性者的個(gè)體化治療策略。（1）既往無(wú)血栓病史的早期反復(fù)流產(chǎn)或晚期妊娠丟失的APLs陽(yáng)性SLE患者：建議在嘗試受孕時(shí)開(kāi)始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療（50~1mg/d），并在證實(shí)宮內(nèi)孕后開(kāi)始預(yù)防劑量的低分子肝素治療。APS患者小樣本的研究顯示，與單用阿司匹林比，肝素聯(lián)合阿司匹林能顯著降低妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)，并增加新生兒活產(chǎn)率。（2）既往無(wú)血栓病史但出現(xiàn)胎盤(pán)功能不全相關(guān)早產(chǎn)的APS患者：建議阿司匹林治療（50~1mg/d），孕早期開(kāi)始，并持續(xù)整個(gè)孕期，建議同時(shí)聯(lián)用預(yù)防劑量低分子肝素治療。當(dāng)阿司匹林治療失敗或當(dāng)胎盤(pán)檢查提示大量蛻膜細(xì)胞炎癥或血管病變和/或血栓形成時(shí)，建議阿司匹林聯(lián)合治療劑量低分子肝素抗凝治療。（3）既往有血栓病史的APS患者:在妊娠期應(yīng)接受治療劑量低分子肝素抗凝治療。如合并病理妊娠史，建議在妊娠期采用治療劑量低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療。（4）臨床無(wú)相關(guān)表現(xiàn)的APLs陽(yáng)性SLE患者：如何處理尚缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床研究證據(jù)，建議單用阿司匹林治療（50~1mg/d）。（5）難治性產(chǎn)科APS患者：通常指經(jīng)過(guò)規(guī)范的阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療仍發(fā)生不良妊娠結(jié)局的APS患者，目前尚無(wú)高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床研究證實(shí)有效的二線治療方案。建議在妊娠前開(kāi)始使用阿司匹林和羥氯喹聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，在妊娠期前3個(gè)月可考慮加用小劑量（＜10mg/d）潑尼松或同等劑量的非含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素。有限的APS妊娠轉(zhuǎn)歸的研究結(jié)果顯示，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白、治療性血漿置換可能為有效的治療手段，但尚需大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究證實(shí)。已證實(shí)，大劑量糖皮質(zhì)激素和其他細(xì)胞毒性藥物（例如環(huán)孢素A等）等對(duì)該類(lèi)人群無(wú)效，且在一些患者中出現(xiàn)副作用。如何識(shí)別和防治SLE患者的胎兒心臟損害推薦意見(jiàn)7:對(duì)血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性的SLE患者，建議從孕16周始每2周進(jìn)行1次胎兒超聲心動(dòng)圖檢查直至孕26~28周，以期盡早發(fā)現(xiàn)胎兒心臟損害（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。如無(wú)禁忌，推薦孕前開(kāi)始使用羥氯喹以預(yù)防胎兒發(fā)生心臟異常（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。若胎兒出現(xiàn)心律失常、瓣膜受損、心肌病或心內(nèi)膜彈力纖維增生，建議服地塞米松治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）妊娠16周始，抗SSA抗體和/或抗SSB抗體可通過(guò)胎盤(pán)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式穿透胎盤(pán)屏障，發(fā)生抗體介導(dǎo)的胎兒心臟損害，不僅限于心臟沖動(dòng)形成和傳導(dǎo)異常，亦可影響胎兒心肌、心內(nèi)膜和心臟瓣膜，可表現(xiàn)為心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、擴(kuò)張型心肌病和瓣膜損害［81,82］。胎兒超聲心動(dòng)圖能早期識(shí)別并診斷胎兒心臟損害。小樣本CTD相關(guān)不良妊娠的觀察性研究證實(shí)，羥氯喹能在一定程度上預(yù)防CHB發(fā)生，但針對(duì)CHB的有效性治療方案仍存在爭(zhēng)議，需根據(jù)病情及權(quán)衡利弊后制訂治療方案?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害不僅限于SLE、干燥綜合征妊娠患者，亦可見(jiàn)于臨床無(wú)癥狀的這些自身抗體攜帶者。通?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性者首次妊娠發(fā)生胎兒心臟損害的概率為1%~2%，合并甲狀腺功能減低者更易出現(xiàn)，發(fā)生過(guò)妊娠期胎兒心臟損害的女性，后續(xù)妊娠期間再次發(fā)生胎兒心臟損害的發(fā)生率顯著增至17%~19%?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害包括心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、瓣膜損害、擴(kuò)張型心肌病等。最常見(jiàn)表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯，其中III度房室傳導(dǎo)阻滯預(yù)后不良，10%~29%的胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡，63%~93%的胎兒出生后需植入永久性心臟起搏器。心室率＜55次/min是胎兒預(yù)后嚴(yán)重不良的關(guān)鍵因素，胎兒水腫、心胸比例增加、主動(dòng)脈瓣反流和主動(dòng)脈流速減低亦與不良預(yù)后相關(guān)。部分I度和II度房室傳導(dǎo)阻滯治療后可恢復(fù)，部分可進(jìn)展至III度房室傳導(dǎo)阻滯。其他心律失常包括竇性或房性心動(dòng)過(guò)緩、QT間期延長(zhǎng)（》440ms）、預(yù)激綜合征等。心內(nèi)膜彈力纖維增生癥可單獨(dú)發(fā)生，亦可合并房室傳導(dǎo)阻滯，單純輕微心內(nèi)膜彈力纖維增生一般預(yù)后良好，超聲表現(xiàn)為腱索、瓣膜和心房壁等部位回聲增強(qiáng)；重度心內(nèi)膜彈力纖維增生、或合并心律失?；驍U(kuò)張型心肌病則預(yù)后不良。遲發(fā)性擴(kuò)張型心肌病見(jiàn)于約10%的房室傳導(dǎo)阻滯患兒，亦可單獨(dú)發(fā)生?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性孕婦的胎兒均應(yīng)視為發(fā)生心臟異常的高危胎兒，主動(dòng)進(jìn)行篩查、早期識(shí)別以期及時(shí)干預(yù)已獲得大部分臨床醫(yī)生的認(rèn)同。胎兒超聲心動(dòng)圖是目前最常用且有效的篩查方式。通常推薦對(duì)抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性的孕婦，自妊娠16周起常規(guī)行胎兒心臟超聲心動(dòng)圖檢查，每2周1次，直至26~28周。側(cè)重采用頻譜多普勒測(cè)量房室傳導(dǎo)時(shí)間，即AV間期，如AV間期＞140ms則提示可能出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常，可考慮給予干預(yù)或密切監(jiān)測(cè)，隨訪間隔縮短至每周行超聲心動(dòng)圖檢查;如AV間期＞150ms則可診斷為I度房室傳導(dǎo)阻滯，需積極治療，以免進(jìn)展至I度房室傳導(dǎo)阻滯。同時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查亦可對(duì)胎兒心腔大小、心室功能、瓣膜功能等進(jìn)行評(píng)價(jià)。孕前開(kāi)始服用羥氯喹可降低抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性相關(guān)胎兒心臟損害的發(fā)生率及再發(fā)生率。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究納入了257例抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性，且既往發(fā)生過(guò)NLS心臟異常（如房室傳導(dǎo)阻滯）的孕婦（40例應(yīng)用羥氯喹，217例未應(yīng)用羥氯喹），結(jié)果顯示，在應(yīng)用羥氯喹組和未應(yīng)用羥氯喹組NLS心臟表現(xiàn)（II度、III度房室傳導(dǎo)阻滯或心肌?。┑陌l(fā)生率分別為7.5%和21.1%，應(yīng)用羥氯喹組新生兒病死率為0，而未應(yīng)用羥氯喹組NLS心臟事件病死率為22%。多因素分析顯示，羥氯喹應(yīng)用可明顯降低新生兒心臟異常的再發(fā)生率（OR=0.23，95%CI0.06~0.92）。一項(xiàng)多中心前瞻性開(kāi)放性單臂研究納入了54例既往曾有胎兒心臟損害病史的患者，再次妊娠10周前開(kāi)始服用羥氯喹每日4mg，僅有4例（7.4%）出現(xiàn)II度或I度房室傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)輕度心內(nèi)膜彈力纖維增生癥?；诖隧?xiàng)研究，建議對(duì)既往發(fā)生胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的SLE患者，再次妊娠期間應(yīng)預(yù)防性使用羥氯喹。對(duì)胎兒房室傳導(dǎo)阻滯低風(fēng)險(xiǎn)的SLE患者是否預(yù)防性加用羥氯喹有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對(duì)新發(fā)現(xiàn)的胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的有效治療目前仍存爭(zhēng)議，包括地塞米松、血漿置換、IVIG、。受體激動(dòng)劑、利妥昔單抗、免疫抑制劑等均有個(gè)案報(bào)告，但療效尚待證實(shí)。地塞米松由于不能被胎盤(pán)110羥類(lèi)固醇脫氫酶滅活，在胎兒體內(nèi)有較好的生物活性和抗炎作用，因此部分專(zhuān)家推薦使用。一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放性非隨機(jī)對(duì)照研究（PRIDE）納入了30例接受地塞米松治療的患者（房室傳導(dǎo)阻滯I度22例，I度6例，I度2例）和10例未接受地塞米松治療的患者（房室傳導(dǎo)阻滯I度9例，I度1例），結(jié)果顯示，所有I度房室傳導(dǎo)阻滯均不可逆，胎兒最終死亡或植入永久性心臟起搏器。即使接受地塞米松治療，I度和I度房室傳導(dǎo)阻滯仍有進(jìn)展為I度的可能性，少數(shù)病例接受地塞米松治療后出現(xiàn)I度和II度房室傳導(dǎo)阻滯逆轉(zhuǎn)?；谟邢薜淖C據(jù)，部分專(zhuān)家建議對(duì)胎兒超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)I度房室傳導(dǎo)阻滯者予地塞米松治療，即地塞米松每日4~8mg服，1~2周，如進(jìn)展為III度房室傳導(dǎo)阻滯則停用；如恢復(fù)竇律或維持穩(wěn)定，則考慮地塞米松減量至每日4mg維持以防病情進(jìn)展。對(duì)I度房室傳導(dǎo)阻滯者，多項(xiàng)關(guān)于胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的回顧性研究顯示，地塞米松治療無(wú)效。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了8項(xiàng)回顧性、小樣本觀察性研究，總計(jì)162例免疫介導(dǎo)的胎兒I度房室傳導(dǎo)阻滯，結(jié)果顯示，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松未能逆轉(zhuǎn)I度房室傳導(dǎo)阻滯(OR=0.9，95%CI0.1~15.1);不能降低出生后起搏器植入率(OR=1.09，95%CI0.4~3.4)，并未降低胎兒或新生兒病死率(OR=0.5，95%CI0.9~2.7)。但應(yīng)用地塞米松者，胎兒水腫的發(fā)生率顯著降低。如何早期識(shí)別SLE患者的妊娠期并發(fā)癥，如早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇等推薦意見(jiàn)8:早期識(shí)別發(fā)生妊娠期并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括狼瘡腎炎、SLE病情活動(dòng)、高血壓、APLs陽(yáng)性和妊娠期間使用大劑量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù))；妊娠16周前可考慮開(kāi)始應(yīng)用阿司匹林以降低SLE患者發(fā)生子癇及子癇前期風(fēng)險(xiǎn)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))SLE患者的妊娠不良母嬰結(jié)局發(fā)生率均顯著高于普通人群，主要妊娠并發(fā)癥包括胎膜早破、早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇、產(chǎn)褥感染等。提前預(yù)警、早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)是防治SLE患者妊娠期并發(fā)癥的關(guān)鍵。美國(guó)一項(xiàng)納入SLE患者超過(guò)130次妊娠的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠期并發(fā)癥較普通人群升高2~4倍，包括感染、血栓事件、血小板減少、妊娠期糖尿病、高血壓、PAH、腎功能受損等并發(fā)癥均顯著高于非SLE患者，且33.6%的SLE患者需行剖宮產(chǎn)，20.8%的患者出現(xiàn)早產(chǎn)，子癇前期發(fā)生率升至13%~35%。早產(chǎn)為SLE患者最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一，較非SLE患者高6.8倍。美國(guó)一項(xiàng)全國(guó)多中心注冊(cè)研究納入13555例SLE妊娠患者，早產(chǎn)發(fā)生率為20.8%。早產(chǎn)導(dǎo)致新生兒感染、壞死性腸炎、呼吸衰竭、腦室出血、新生兒低血糖、新生兒黃疸和新生兒死亡等不良事件顯著增加。胎膜早破是早產(chǎn)的主要原因，狼瘡腎炎和SLE病情活動(dòng)是早產(chǎn)最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素，高血壓、蛋白尿及aPLs陽(yáng)性亦與早產(chǎn)相關(guān)。FGR在SLE妊娠中很常見(jiàn)，發(fā)生率為11%~29%，尤其是狼瘡腎炎或其他病情活動(dòng)的SLE患者°FGR與圍產(chǎn)期胎兒病死率、兒童短期和長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。FGR主要由胎盤(pán)功能不全和胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙所致。妊娠期長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致胎盤(pán)血管收縮增強(qiáng)，血管阻力增加，進(jìn)而增加FGR風(fēng)險(xiǎn)°SLE合并妊娠的研究顯示，胎兒臍動(dòng)脈血流超聲檢查有助于早期識(shí)別FGR和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸，但需由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生結(jié)合孕周數(shù)解讀其臨床意義。子癇前期是妊娠20周后新出現(xiàn)的血壓＞140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)合并24h尿蛋白＞0.3g，重度子癇前期包括嚴(yán)重高血壓（血壓》夏60/1mmHg），微血管病性溶血伴血小板減少和乳酸脫氫酶升高，肝酶升高和上腹痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血導(dǎo)致惡心、嘔吐、視覺(jué)改變和卒中、大量尿蛋白和肌酐升高等臟器功能損害表現(xiàn)。當(dāng)發(fā)生癲癇大發(fā)作時(shí)則稱(chēng)為子癇。SLE患者發(fā)生子癇前期的病因尚未明確，SLE相關(guān)子癇發(fā)病機(jī)制的研究證實(shí)，血管生成因子和補(bǔ)體系統(tǒng)活化參與其中。除一般易感因素（高齡、子癇前期既往史或家族史、多胎妊娠、慢性高血壓、糖尿病、肥胖、慢性腎功能不全等）外，狼瘡腎炎、血小板減少、補(bǔ)體水平降低、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因突變及aPLs均是SLE患者發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)因素。挪威一項(xiàng)納入180例SLE妊娠患者，SLE病情活動(dòng)性與子癇相關(guān)性研究結(jié)果顯示，與非SLE患者比，SLE病情穩(wěn)定并未增加子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，而SLE活動(dòng)導(dǎo)致子癇前期風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=5.33，95%CI2.63~10.79）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入32217例妊娠患者，探討抗血小板治療預(yù)防子癇前期的療效，結(jié)果顯示，子癇前期發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)患者妊娠期應(yīng)用阿司匹林可使子癇前期風(fēng)險(xiǎn)降低24%。合并上述高危因素的SLE患者，妊娠16周前開(kāi)始服用阿司匹林可降低發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，建議特定情況下（高齡產(chǎn)婦、多個(gè)APLs陽(yáng)性或LAC陽(yáng)性、輔助生殖妊娠等），除阿司匹林外亦應(yīng)使用低分子肝素，劑量和療程應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況制訂。由于控制病情需要應(yīng)用免疫抑制劑的SLE患者，因免疫抑制劑而導(dǎo)致免疫功能下降，因此，SLE患者妊娠期感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。一項(xiàng)關(guān)于SLE妊娠期合并癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析顯示，SLE患者圍產(chǎn)期及產(chǎn)后感染發(fā)生率顯著增加（RR=4.35，95%CI2.69~7.03）。一項(xiàng)SLE相關(guān)妊娠的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，盡管SLE患者發(fā)生絨毛膜羊膜炎風(fēng)險(xiǎn)并未增加，但其在住院分娩期間發(fā)生感染的可能性是非SLE患者的1.7倍(95%CI1.4~2.0)，其中狼瘡腎炎患者更易發(fā)生感染(RR=3.3，95%CI2.3~4.7)。如何確定SLE患者終止妊娠的指征及方式推薦意見(jiàn)9：SLE患者病情穩(wěn)定、孕齡滿39周且胎兒發(fā)育成熟時(shí)，建議終止妊娠；如無(wú)剖宮產(chǎn)指證，建議采取陰道試產(chǎn)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。出現(xiàn)如下任意情況時(shí)，建議盡早終止妊娠：妊娠前3個(gè)月即出現(xiàn)明顯的SLE病情活動(dòng)、SLE病情嚴(yán)重危及母體安全、妊娠期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)功能低下危及胎兒健康、重度妊娠期高血壓、精神和/或神經(jīng)異常、腦血管意外事件、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24h尿蛋白定量＞3g(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù))SLE患者病情穩(wěn)定時(shí)，建議在孕39周即應(yīng)終止妊娠。接受阿司匹林治療的患者在孕36周后可考慮停用，以降低阿司匹林相關(guān)圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)；接受低分子肝素治療的患者建議在分娩前12~24h停用，分娩后如無(wú)明顯出血，盡早恢復(fù)原劑量低分子肝素治療°SLE疾病本身并非剖宮產(chǎn)指證，選擇分娩方式需根據(jù)患者個(gè)體情況由產(chǎn)科醫(yī)生決定。SLE患者因病情活動(dòng)危及胎兒及孕婦安全時(shí)，需考慮提前終止妊娠。妊娠前3個(gè)月即出現(xiàn)明顯的SLE病情活動(dòng)，包括狼瘡病情復(fù)發(fā)、活動(dòng)性狼瘡腎炎，以及腦血管意外事件均會(huì)顯著增加母胎不良結(jié)局；孕中晚期超聲、胎兒電子監(jiān)護(hù)等提示胎盤(pán)功能減退危及胎兒安全、SLE病情嚴(yán)重危及母體安全時(shí)，均需考慮提前終止妊娠以確保母胎安全。SLE病情活動(dòng)可能誘發(fā)妊娠期高血壓，尤其是合并狼瘡腎炎者，將進(jìn)一步加重病情的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)高血壓控制欠佳，進(jìn)展為重度妊娠期高血壓、子癇前期/子癇或HELLP綜合征時(shí)，及時(shí)終止妊娠可挽救母胎生命。當(dāng)SLE患者并發(fā)肺部疾患、神經(jīng)精神異常時(shí)，亦會(huì)顯著增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，當(dāng)出現(xiàn)母體彌漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出現(xiàn)神經(jīng)精神異常、腦血管意外事件時(shí)，母親病死率顯著升高，故應(yīng)考慮及時(shí)終止妊娠。SLE合并PAH者在妊娠期病情會(huì)進(jìn)一步惡化，尤其是在妊娠中晚期，同時(shí)，SLE患者可以在妊娠期新發(fā)PAH，當(dāng)病情進(jìn)展至中重度時(shí)，母親病死率則顯著升高。當(dāng)尿蛋白進(jìn)行性升高，或24h尿蛋白定量＞3g，均提示SLE病情難以控制，可能導(dǎo)致不良母胎結(jié)局，應(yīng)考慮及時(shí)終止妊娠，以緩解SLE病情活動(dòng)對(duì)母體產(chǎn)生的不良影響。如患者因病情需要在孕34周前并于預(yù)計(jì)1周內(nèi)計(jì)劃分娩時(shí)，均應(yīng)接受含氟類(lèi)糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療，建議在分娩前＞24h應(yīng)用地塞米松5mg或6mg肌肉注射，每12小時(shí)1次，連續(xù)4次，或倍他米松12mg，肌內(nèi)注射，每天1次，2d。對(duì)病情穩(wěn)定且服糖皮質(zhì)激素劑量（潑尼松5mg/d（或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素）患者行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)、正常分娩或剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)，建議繼續(xù)使用原劑量糖皮質(zhì)激素。當(dāng)其長(zhǎng)期服糖皮質(zhì)激素劑量大于潑尼松5mg/d（或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素）或存在臨床庫(kù)欣綜合征時(shí)，建議圍手術(shù)期依據(jù)應(yīng)激程度補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素以預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能不全。對(duì)行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)手術(shù)或正常分娩者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日或產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)服用潑尼松5mg、或靜脈注射氫化可的松25mg，次日恢復(fù)原服劑量即可；行剖宮產(chǎn)手術(shù)者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日術(shù)前或術(shù)中增加靜脈注射氫化可的松50~75mg，術(shù)后次日改為增加靜脈注射氫化可的松20mg，每8小時(shí)1次，術(shù)后第3天恢復(fù)原服維持劑量即可。10.SLE患者哺乳的注意事項(xiàng)推薦意見(jiàn)10：若SLE患者本人有意愿且無(wú)禁忌，鼓勵(lì)SLE患者哺乳（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議產(chǎn)后應(yīng)用哺乳期可使用的藥物維持SLE病情穩(wěn)定，包括服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌吟、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；哺乳期應(yīng)禁用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、甲氨蝶吟（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）母乳喂養(yǎng)有助于嬰兒的健康成長(zhǎng)，可為嬰兒提供更高質(zhì)量的營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并降低未來(lái)出現(xiàn)肥胖癥、糖尿病、心臟病和惡性腫瘤等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。SLE患者產(chǎn)后有疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，建議產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用哺乳期可以應(yīng)用的藥物來(lái)維持SLE病情穩(wěn)定。有證據(jù)表明，服小劑量糖皮質(zhì)激素不會(huì)對(duì)嬰兒造成不良影響，建議每天服潑尼松＜20mg（或同等劑量糖皮質(zhì)激素）者正常母乳喂養(yǎng)。如SLE患者服潑尼松》夏0mg/d（或同等劑量糖皮質(zhì)激素）時(shí)，為減少嬰兒的糖皮質(zhì)激素暴露風(fēng)險(xiǎn)，建議服藥4h后再進(jìn)行哺乳。羥氯喹可降低產(chǎn)后SLE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且通過(guò)乳汁分泌的濃度很低，對(duì)嬰兒發(fā)育無(wú)明確不良影響，因此建議產(chǎn)后繼續(xù)服用。硫唑嘌吟代謝產(chǎn)物為6-巰基嘌吟，在乳汁中含量極少，哺乳期可繼續(xù)應(yīng)用，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。乳汁中環(huán)孢素A和他克莫司濃度很低，哺乳期可繼續(xù)使用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、甲氨蝶吟對(duì)嬰兒發(fā)育可能產(chǎn)生影響，且缺乏相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，因此建議哺乳期禁用。利妥昔單抗、貝利尤單抗等生物制劑由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，哺乳期應(yīng)盡量避免應(yīng)用。如何識(shí)別和治療NLS推薦意見(jiàn)11：抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性的SLE妊娠患者，推薦對(duì)其新生兒進(jìn)行皮膚、心臟、肝臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)檢查（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。如確診為新生兒狼瘡心臟受累者，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至兒童心臟病專(zhuān)科進(jìn)行診療，必要時(shí)植入永久性心臟起搏器（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；如為新生兒狼瘡其他臨床表現(xiàn)者，推薦以對(duì)癥支持治療為主（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議嬰兒定期隨診至9月齡~1歲，或血清抗SSA抗體、抗SSB抗體轉(zhuǎn)陰（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）NLS是一種少見(jiàn)的被動(dòng)獲得性自身免疫病，發(fā)生在血清具有抗SSA抗體、抗SSB抗體或抗U1核糖核蛋白抗體的孕婦的后代，且不僅限于SLE患者，亦包括干燥綜合征等其他自身免疫病及抗SSA抗體和/或抗SSB抗體的無(wú)癥狀攜帶者。臨床表現(xiàn)包括皮膚損害、心臟損害、肝膽系統(tǒng)受損和血細(xì)胞減少等?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性的SLE患者出現(xiàn)NLS的發(fā)生率約為5%。NLS的臨床表現(xiàn)主要包括：（1）皮膚表現(xiàn)：40%的NLS患兒皮膚受累，但80%的NLS患兒出生時(shí)無(wú)皮膚癥狀。皮膚表現(xiàn)通常在生后3月齡內(nèi)出現(xiàn)，且多出現(xiàn)于日曬后。典型皮膚損害（以下簡(jiǎn)稱(chēng)皮損）類(lèi)似亞急性皮膚型紅斑狼瘡，為橢圓形或環(huán)形粉紅-紅色斑疹，或鱗屑性斑塊。亦可出現(xiàn)中央淡染的靶形皮損、盤(pán)狀皮損等。暴露于陽(yáng)光的位置常受累，最常見(jiàn)于面部，尤其是眼周（包括特征性