氨基酮戊酸光動力療法在女性下生殖道疾病的臨床應用專家共識

2022氨基酮戊酸光動力療法在女性下生殖道疾病的臨床應用專家共識隨著女性下生殖道疾病發(fā)病年齡的年輕化，人們對在疾病治療中保留正常的器官結構、保護生育能力等需求日益增加，亟需一種有效、微創(chuàng)、不良反應小的治療方法。5-氨基酮戊酸光動力療法(5-aminolevulinicacid-basedphotodynamictherapy，ALA-PDT)是一種藥械結合的治療方法，通過光化學反應選擇性破壞病變組織，而對正常組織損傷輕微。其具有創(chuàng)傷小、不良反應少、選擇性好、可重復、迅速恢復等特點。近年來，ALA-PDT在女性下生殖道鱗狀上皮內(nèi)病變(squamousintraepitheliallesion,)SILfe銳濕疣及外陰硬化性苔蘚(vulvarlichensclerosus,VLS)等疾病的臨床應用逐漸增多，并取得明確的效果。為規(guī)范、指導臨床醫(yī)師合理應用光動力療法，專家組在總結國內(nèi)外臨床應用經(jīng)驗的基礎上，就ALA-PDT治療女性下生殖道疾病的作用機制、適應證、禁忌證、臨床推薦方案等方面進行了討論，并形成以下共識，以供臨床醫(yī)生參考。01、光動力療法原理光動力療法基于三要素：光敏劑、光和氧。ALA-PDT所使用的光動力藥物氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid,ALA)是一種親水性小分子化合物，在血紅素合成途徑中作為前體物質(zhì)，本身無光敏活性。當給予外源性ALA后，其被增生活躍的細胞選擇性吸收，經(jīng)過一系列酶促反應生成內(nèi)源性光敏性物質(zhì)原卟啉IX。由于增生活躍的細胞中膽色素原脫氨酶活性升高，原卟啉IX生成增多，亞鐵螯合酶活性降低，原卟啉IX轉(zhuǎn)化為血紅素減少，導致其在病變細胞內(nèi)大量蓄積。在特定波長的光照下原卟啉X被激活，吸收光能并把能量傳遞給周圍的氧分子，生成單態(tài)氧、氧自由基等活性氧物質(zhì)，通過氧化損傷作用破壞靶組織細胞器的結構和功能，引起靶細胞的凋亡和壞死，達到治療目的。紅光（波長630~635nm）可有效激發(fā)原卟啉以，是目前ALA-PDT最常用的光源之一。02、臨床應用及推薦治療方案ALA-PDT可用于治療宮頸、陰道和外陰鱗狀上皮內(nèi)病變、外陰硬化性苔蘚、尖銳濕疣等女性下生殖道疾病?；颊叩倪x擇應符合相關疾病的治療規(guī)氾。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變：目前的研究顯示，ALA-PDT治療子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL）/宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）1，3~6個月的組織學緩解率為75%~85.7%，病變殘留率約15%，6~12個月的復發(fā)率0%~8.9%。與CO2激光相比，ALA-PDT可能在降低復發(fā)方面更有優(yōu)勢。ALA-PDT治療宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）/CIN2，治療后3~12個月的組織學緩解率達90%以上，其中完全緩解率為77.8%~91%，12~37個月的復發(fā)率3.7%~13.9%。此外，個案報道提示ALA-PDT對宮頸環(huán)形電切術/冷刀錐切術后切緣陽性或復發(fā)患者可能有一定的治療效果。ALA-PDT具有對宮頸結構、功能、妊娠及分娩影響小的特點，是有生育要求或保留宮頸結構和功能愿望女性可選擇的方法之一。適應證：組織學LSIL/CIN1；組織學HSIL/CIN2，且至少滿足陰道鏡檢查宮頸鱗柱交界完全可見和病變上緣可見。禁忌證：細胞學、組織學檢查有不典型腺細胞（AGC）、原位腺癌（AIS），或懷疑有惡性病變者；不能排除惡性病變可能者。推薦方案：LSIL/CIN1：推薦ALA-PDT治療1~2個療程（ALA-PDT治療3次為1療程）；HSIL/CIN2:推薦ALA-PDT治療2~3個療程，或在手術、物理治療后聯(lián)合ALA-PDT治療1~2個療程。陰道鱗狀上皮內(nèi)病變：研究顯示，采用ALA-PDT治療陰道SIL/陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginalintraepithelialneoplasiaVaIN）的病灶完全緩解率約90%，且患者治療后陰道未見瘢痕及攣縮。因陰道SIL經(jīng)常呈多灶性分布，且多合并宮頸或外陰SIL。ALA-PDT可同時治療多個病灶，創(chuàng)傷小、可重復性高，易于操作，是安全有效的治療新方法。適應證：組織學VaIN1~3，經(jīng)病理學檢查排除浸潤癌。推薦方案：同ALA-PDT治療宮頸SIL推薦方案。外陰鱗狀上皮內(nèi)病變：外陰SIL/夕卜陰上皮內(nèi)瘤變(vulvarintraepithelialneoplasiVIN)病變表現(xiàn)多樣，累及部位不同，治療方法的選擇依賴于病變程度、范圍、大小、單灶或多灶性、部位類型、年齡、性生活要求、患者意愿、隨訪條件和治療技術等。研究表明，ALA-PDT治療外陰SIL的組織學完全緩解率為52%~73%，療效與激光、局部切除等傳統(tǒng)治療方式相似，但ALA-PDT可選擇性作用于病變組織，達到多病灶靶向治療的目的，同時保留外陰解剖結構并具良好的美容效果。適應證：組織學VIN1~3，經(jīng)多點活檢病理學檢查排除浸潤癌和分化型外陰上皮內(nèi)瘤變(differentiatedVIN,dVI)。推薦方案：LSIL(VIN1)，推薦ALA-PDT治療1~2個療程；HSIL(VIN2、3)，推薦ALA-PDT治療2~3個療程，或在手術、物理治療后聯(lián)合ALA-PDT治療1~2個療程；伴色素沉著或角化過度病變，可先行手術或物理治療清除表面病灶，提高ALA的滲透性，再予ALA-PDT治療1~2個療程。外陰硬化性苔蘚：近年來研究表明ALA-PDT在VLS治療中具有一定的療效。一項系統(tǒng)分析顯示，ALA-PDT治療VLS的臨床癥狀改善率為52%~87.5%，且對上皮下瘀斑、毛細血管擴張、糜爛和皸裂等，以及瘙癢、疼痛、性交困難等改善顯著。一項隨機對照研究顯示，與丙酸氯倍他索相比，ALA-PDT治療的臨床完全緩解率更高，且在持續(xù)控制疾病、降低復發(fā)方面更有優(yōu)勢。適應證：組織學VLS，經(jīng)檢查排除浸潤癌和dVIN，糖皮質(zhì)激素等藥物治療無效或不良反應無法耐受或復發(fā)者。推薦方案：病變皮膚黏膜萎縮變薄、色素減退、無明顯硬結或粗糙者，推薦直接ALA-PDT治療1~3個療程；病變伴角化過度，建議先采用激光、微波等方式去除過度增生的表層皮損，提高ala的滲透性，再予ALA-PDT治療1~2個療程。尖銳濕疣（condylomaacuminatum,CA）：是目前我國批準的ALA-PDT治療適應證，其推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)I級，可作為腔道內(nèi)（如宮頸、陰道、尿道）尖銳濕疣的一線治療方法。ALA-PDT治療的優(yōu)勢在于敷藥及照光面積大，可達到“面清除”效果，同時，可清除亞臨床病灶和人乳頭瘤病毒（HPV）潛伏感染的細胞。ALA-PDT治療尖銳濕疣的疣體清除率為90.2%~97.8%，復發(fā)率僅4.9%~6.8%。其治療創(chuàng)傷小，治療后無瘢痕形成，可治療傳統(tǒng)方法不易達到的腔道深部病灶，避免腔道穿孔和狹窄等不良事件。推薦方案：宮頸、陰道尖銳濕疣：推薦ALA-PDT治療1~2個療程；外陰尖銳濕疣：地毯狀分布或多發(fā)小疣體可直接予ALA-PDT治療；直徑＞0.5cm或角化增厚型的疣體，推薦先給予預處理，再予ALA-PDT治療1~2個療程；復發(fā)和頑固性病例，治療一般2~3個療程；建議在治療后的最初3個月，至少每2周隨診1次。3個月后，可根據(jù)患者的具體情況，適當延長隨訪間隔，直至末次治療后6~9個月。03、禁忌證以下情況禁用ALA-PDT:對紅光等激發(fā)光源過敏；卟啉癥患者或已知對卟啉過敏；已知對局部ALA、凝膠或溶液中任何一種成分過敏；浸潤癌；妊娠期、哺乳期女性。高敏體質(zhì)者慎用。04、治療方法和注意事項治療流程仔細詢問病史，核對診斷，排除禁忌證。簽署知情同意書。定位病灶，確定治療范圍。藥物配置：ALA給藥時需考慮藥物濃度（質(zhì)量分數(shù)）和用量。女性下生殖道疾病常用ALA藥物濃度為20%。用量應根據(jù)實際敷藥面積確定。配置后的ALA藥液穩(wěn)定性差，建議現(xiàn)配現(xiàn)用。敷藥：將無菌脫脂棉球或無菌紗布浸透藥液外敷，以覆蓋病灶表面及其周邊0.51.0cm范圍為宜，封包（3.5±0.5）h。照光:采用紅光（波長630~635nm）照射，推薦能量密度60~150J/cm，功率密度40~120mW/cm。根據(jù)疾病種類、嚴重程度和治療情況確定療程數(shù)。推薦治療間隔為7~14d。如遇月經(jīng)，待月經(jīng)徹底結束后1~2d再行治療。隨訪：治療結束后，建議參照相關疾病的指南共識進行后續(xù)的隨訪和療效評估。注意事項ALA-PDT治療前應充分溝通，詳細告知治療流程、費用和可能的不良反應，并簽署知情同意書。治療后建議患者保持治療部位清潔干燥。治療及隨訪期間，如有特殊不適，及時就診。治療期間禁止性生活。若按療程治療后，病灶面積消退＜50%,或病變等級無下降，建議聯(lián)合或換用其他治療方法。05、不良反應及處理常見局部不良反應ALA-PDT治療中及治療后，局部可能發(fā)生不同程度的治療反應，常見為紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感、疼痛等。一般無需特殊處理，1~3d可自行緩解。外陰治療局部紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感較為明顯時，可予局部冰袋冷敷降溫；瘙癢嚴重時可服抗組胺藥物等對癥治療。疼痛：是外陰ALA-PDT治療時的主要不良反應，通常在治療開始后幾分鐘內(nèi)達到頂峰，照光結束后消失或減輕。常用的緩解措施包括局部冷風、冷噴、兩步照光法等。若上述處理措施仍無法緩解，可考慮下次照光前45min服曲馬多等止痛藥、外用局部麻醉藥物等。建議在照光開始前5min密切觀察外陰情況，如患者劇烈疼痛、或外陰水腫明顯，應及時采取干預措施，必要時終止治療。陰道分泌物增多：治療后1~3d，可能出現(xiàn)分泌物增多現(xiàn)象，一般無需特殊處理。如遇癥狀加重或伴有嚴重瘙癢等癥狀，及時就診。少見不良反應:ALA-PDT治療后局部偶有水皰、糜爛、潰瘍、色素改變等不良反應。對于水皰、糜爛、潰瘍應加強創(chuàng)面保護，保持局部干燥、