中國乳腺癌隨診隨訪與健康管理指南解讀

2022中國乳腺癌隨診隨訪與健康管理指南解讀（全文）國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2015年中國乳腺癌患者的5年生存率已超過83%［1］。隨著生存期的延長，乳腺癌患者的生存質(zhì)量受到關(guān)注，乳腺癌患者隨訪隨診過程中，除密切監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外，更應(yīng)重視乳腺癌各階段治療帶來的不良反應(yīng)及伴隨疾病。接受化療、內(nèi)分泌治療或絕經(jīng)后的乳腺癌患者雌激素水平大幅下降，可能導(dǎo)致骨密度（BMD）下降，從而發(fā)生骨代謝異常、骨質(zhì)疏松等，顯著增加患者承重骨骨折風(fēng)險°BMD下降、骨轉(zhuǎn)移和治療相關(guān)藥物還可能誘發(fā)骨關(guān)節(jié)痛，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和服藥依從性。因此，在乳腺癌患者隨訪隨診過程中應(yīng)對骨丟失（骨丟失、骨質(zhì)疏松、骨折等）問題給予充分重視，進(jìn)行規(guī)范性全程化管理。本文結(jié)合徐兵河教授攜手眾多跨學(xué)科專家制定的《中國乳腺癌隨診隨訪與健康管理指南（2022版）》（以下簡稱指南）［2］，從影響因素、管理措施等方面就乳腺癌相關(guān)骨丟失問題進(jìn)行簡要介紹，以供參考。乳腺癌患者骨質(zhì)變化的影響因素一、乳腺癌引起的骨質(zhì)變化有研究表明［3］，乳腺癌細(xì)胞可以抑制成骨細(xì)胞活性，并導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增大，加速溶骨性損傷。乳腺癌細(xì)胞還能夠分泌一些細(xì)胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代謝發(fā)生紊亂導(dǎo)致骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加。另外，當(dāng)乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，患者體內(nèi)鈣磷代謝失常，以溶骨性損傷為主，造成骨質(zhì)鈣含量減少。二、乳腺癌治療相關(guān)骨丟失絕經(jīng)是女性骨質(zhì)疏松的最大危險因素。絕經(jīng)后因卵巢功能衰退，雌激素水平逐漸下降，骨丟失已經(jīng)開始并伴有顯微結(jié)構(gòu)的改變，絕經(jīng)初期每年的骨丟失達(dá)2.0%-3.0%，其后為每年0.5%-1.0%［4］。乳腺癌患者的年齡和治療均會引起骨丟失，骨丟失引起的骨折會使乳腺癌患者的生存質(zhì)量和生存率顯著降低。內(nèi)分泌治療、化療、放療及卵巢切除等都會引起雌激素水平的明顯降低，從而造成骨丟失。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致BMD下降，骨折風(fēng)險增加研究顯示，絕經(jīng)前乳腺癌患者使用他莫昔芬治療的骨折風(fēng)險比健康絕經(jīng)前女性高75%，骨折累計發(fā)生率分別為6.3%和3.6%;而在絕經(jīng)后乳腺癌患者中接受他莫昔芬治療的骨折風(fēng)險與健康女性相似，骨折累計發(fā)生率分別為10.1%和9.3%［5］。在絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者中，戈舍瑞林治療2年后患者BMD相對基線降低10.5%［6］。在絕經(jīng)后早期HR陽性乳腺癌患者中，ATAC研究顯示［7］，阿那曲唑組患者骨折發(fā)生率高于他莫昔芬組（11.0%vs7.7%）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，服用阿那曲唑5年，患者腰椎和髓骨BMD顯著降低（6.08%和7.24%），而他莫昔芬治療5年，患者腰椎和髓骨BMD顯著增加（2.77%和0.74%）oMA.27研究則發(fā)現(xiàn)［8］，用藥1年時，依西美坦組患者的早期骨丟失事件少于阿那曲唑組（-0.62%vs-1.66%）；中位隨訪4.1年，相較于阿那曲唑組，依西美坦組患者骨質(zhì)疏松/骨量減少事件的發(fā)生率更低（31%vs35%）?？傊?，輔助內(nèi)分泌治療可有效降低激素受體陽性的乳腺癌患者相關(guān)復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險，但同時也會引起B(yǎng)MD降低，增加脆性骨折風(fēng)險等骨相關(guān)不良事件。放療、化療增加骨質(zhì)疏松、骨折等不良事件風(fēng)險放療對治療區(qū)域的骨骼可產(chǎn)生直接影響，導(dǎo)致骨骼萎縮。它還可以通過血管變化間接影響骨骼，放療區(qū)骨折是放療后的常見并發(fā)癥?；熆梢砸种坡殉补δ?，引起雌激素水平迅速下降，打破骨吸收與形成的平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［9］。而絕經(jīng)后患者骨密度的下降可能與化療藥物對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的直接影響有關(guān)。化療后維生素D不足也是BMD降低的因素之一［10］。三、其他基礎(chǔ)疾病或治療藥物對乳腺癌患者骨質(zhì)的影響《早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中國專家共識（2022年版）》中提到，除腫瘤治療相關(guān)的危險因素外，也有多種其他的危險因素與骨丟失相關(guān)，包括不健康的生活方式或合并其他系統(tǒng)疾病。另外，如糖皮質(zhì)激素、抑酸劑（如質(zhì)子泵抑制劑、鋁制劑）、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、抗免疫排斥藥物（如他克莫司、環(huán)孢霉素A等）及抗抑郁藥物等非抗腫瘤藥物的使用也會引起骨丟失［11］。乳腺癌患者骨質(zhì)管理所有接受AI、卵巢去勢、化療或絕經(jīng)后的乳腺癌患者都應(yīng)評估臨床風(fēng)險因素，并監(jiān)測BMD。推薦采用雙能X線吸收測量法（DXA）測量BMD,參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：中軸BMDT值>-1.0為正常，-2.5<T值<-1.0為低骨量，T值<-2.5為骨質(zhì)疏松。根據(jù)BMD和臨床風(fēng)險因素，給予患者個體化治療方案（圖1）[2]。注：AI：芳香化前抑制荊；0MI：體廚懿；BMD：肯序度；DXA：雙能M綁收測商去：-如果鯉相同DXA儀翻綢骨耘每年減少（基攜低.骨星患者每年城少用％-觀）,應(yīng)呼估是否存在維生素D缺乏寺骨丟失的箍發(fā)因素，開啟動HD制骨吸收治療：占地諾單抗60mg〔廓個月1火）是預(yù)防骨折的首選?臺疔』其次是溷唾鹽;各T,抗冒吸收治疔持巍應(yīng)用5年：=屁管下頜骨壞死是抗骨吸咬治井的辛見不曲反.應(yīng)，仍建議患古電規(guī)接受腔護(hù)理并關(guān)注隹健康圖1.乳腺癌患者骨質(zhì)管理路徑所有患者均應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)。建議每日＞30min中等強(qiáng)度的運動，如步行、跑步等，鼓勵負(fù)重運動；提倡戶外活動，增加日光照射；進(jìn)食含鈣豐富的食物；戒煙戒酒；特別注意防止跌倒和身體猛烈撞擊，應(yīng)堅持每年進(jìn)行BMD檢測并對骨折風(fēng)險進(jìn)行評估。飲食中鈣攝入不足或光照不足者則應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。對于低骨量、骨質(zhì)疏松或存在危險因素的患者，除需改善生活方式外，還應(yīng)及時給予適當(dāng)?shù)乃幬锕芾?，同時還應(yīng)加強(qiáng)BMD監(jiān)測頻率。藥物干預(yù)：足夠的鈣劑和維生素D對于維持BMD極為重要；地舒單抗60mg每6個月1次是預(yù)防骨折可選的治療；不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力差別較大，其對BMD和骨吸收的改善以及對骨折的預(yù)防力度均有不同，臨床研究顯示，雙膦酸鹽能夠減少高危乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，但雙膦酸鹽治療前應(yīng)檢測腎功能，肌酐清除率（CrCI）〈35ml/min者禁用；甲狀旁腺激素類似物特立帕肽刺激骨形成和骨吸收，是減少絕經(jīng)后婦女骨折發(fā)生率的可選方案。因此，乳腺癌患者應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)膭┝考胺桨高M(jìn)行治療（表1），老年患者骨折風(fēng)險顯著增加，更需要藥物干預(yù)。表1.乳腺癌患者鈣劑、維生素D、地舒單抗和雙膦酸鹽的推薦劑量及應(yīng)用方案建議成人坦日鈣｛元素鈣)握人.星為MOrg;建濕曲后女世和老年人每日鈣(元素野荊鈣)1^X3^10-I20mg;叩果悚食中的鈣穌不足，可堆予鈣劑補(bǔ)充成年人推毒削量為2IU(5ug/d);老年人推薦劑量為4-8IU(10-20ug/d);弟生素D治療骨質(zhì)而松癥射，劑雖M為即。?INDQIUCKHOug/d):建設(shè)檢訥皿清￡5理基準(zhǔn)3^D的水平｛rH>75nmOl/L<3Qng/mL)地舒單抗賓&個月.皮下注射卸mg;停勇時務(wù)必序貫雙麟醐，避免停藥后骨雖快速至失空腹困.可使用阿缶騰釀鈉70mg,1歡/周，同時在服用后聯(lián)保持直立位疝min,此雙麟酸荒朗間應(yīng)洛免送教食品和藥品靜脈;配主戳躡鹽睢有使用方法為哩來騰醪4mg.每6個月驚；或四啪酸5ng,1河年特立伯肱皮下注rt20ug/d,總治療醍長旺可為N4個月建議選擇對骨安全影響較小的內(nèi)分泌藥物，以降低骨安全問題的發(fā)生。甾體類AI藥物具有獨特的雄激素樣結(jié)構(gòu)，與非甾體類AI藥物比較，對骨安全的影響較小。建議高?；颊呖蛇x擇甾體類AI藥物治療。存在脊柱病變的患者應(yīng)至骨科或脊柱外科醫(yī)師處就診，尋求關(guān)于手術(shù)的建議。酌情提高BMD監(jiān)測頻率，建議患者可每6-12個月進(jìn)行檢測?？偨Y(jié)得益于早期診斷和治療手段的發(fā)展，乳腺癌患者的生存時間不斷被延長;而在乳腺癌管理過程中多種因素會加速骨丟失，造成骨量減少/骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險，影響患者生