醫(yī)學(xué)-第四十八章抗惡性腫瘤藥物

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第四十八章

抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticDrugs2腫瘤分類良性腫瘤惡性腫瘤生長膨脹式、慢浸潤式、快分界有膜包繞，清楚不清楚分化好差轉(zhuǎn)移性不易轉(zhuǎn)移易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性不易易危害性通常較小大3名稱4惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法56化療的兩大障礙?毒性反應(yīng)?耐藥性7

惡性腫瘤治療的新方向

?生物治療：免疫治療、細(xì)胞因子治療

?基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞

?

腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)

?

抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移

?

納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）8惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素）

腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）

腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（如亞砷酸）

新生血管生成抑制劑（重組人血管內(nèi)皮抑素）

分子靶向藥物：單抗、蛋白酪氨酸激酶抑制劑

9第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機(jī)制

一、分類

1.根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類

?烷化劑

?抗代謝藥

?抗腫瘤抗生素

?抗腫瘤植物藥

?激素

?其它（鉑類、酶）

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2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分類

?干擾核酸生物合成的藥物

?影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

?干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

?影響激素平衡的藥物

?其他113.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物12二、作用機(jī)制

1.細(xì)胞生物學(xué)角度

腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制—

無限增殖狀態(tài)。機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡腫瘤細(xì)胞增殖細(xì)胞群：處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞；非增殖細(xì)胞群：靜止期細(xì)胞（G0期）；無增殖力細(xì)胞：已分化細(xì)胞。腫瘤的生長比率(GF)：增殖細(xì)胞群在全部腫瘤細(xì)胞中所占的比率；G0期細(xì)胞：是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。13細(xì)胞周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到第二次分裂完成時止，稱為一個細(xì)胞增殖周期?？煞譃橐韵滤钠冢海?）G1期

（DNA合成前期）（2）S期（DNA合成期）（3）G2期（DNA合成后期）（4）M期（分裂期）14根據(jù)增殖細(xì)胞周期中各期細(xì)胞對藥物的敏感性，可將抗惡性腫瘤藥分為二類：細(xì)胞周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某些時相作用較強(qiáng)。（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲、阿糖胞苷等；（2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿、秋水仙堿。151617182.生物化學(xué)角度

?干擾核酸生物合成

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成

?干擾蛋白質(zhì)合成與功能

?調(diào)節(jié)激素平衡

?其他19第二節(jié)

常用抗惡性腫瘤藥物20二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1.烷化劑

?特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。細(xì)胞周期非特異性

?作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)—

交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤—

DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼—

DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡21?

分類及代表藥222.破壞DNA的抗生素類233.破壞DNA的鉑類配合物細(xì)胞周期非特異性

?順鉑

(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性。

?卡鉑

(carboplatin)4.

拓樸異構(gòu)酶（TOPO-I或-II）抑制藥細(xì)胞周期非特異性

?喜樹堿

(camptothecine)和羥喜樹堿：TOPO-I；S期>G1和G2期；胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：TOPO-II；S和G2期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。24三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物25四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

影響微管裝配和紡錘絲形成

有絲分裂停止

(M期)?長春堿

(vinblatine)和長春新堿

(vincristine)：

急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

M期，細(xì)胞周期特異性

?紫杉醇

(paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。262.干擾核蛋白體功能的藥物27五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補(bǔ)充或拮抗—

調(diào)節(jié)激素平衡

?糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

?雄激素：晚期乳腺癌

?選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬

(tamoxifen)，乳腺癌

六、其他?三氧化二砷：促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；急性早幼粒細(xì)胞白血病28分子靶向藥物A分子靶向治療藥物：根據(jù)腫瘤細(xì)胞中的分子生物學(xué)特征與正常細(xì)胞中分子生物學(xué)特征的差異而研發(fā)的藥物統(tǒng)稱為分子靶向治療藥物。B分子靶向冶療藥物的作用機(jī)制：一、機(jī)制：科學(xué)研究還未明確；二、相關(guān)機(jī)制：分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。29C藥物分類：①

按藥物分子大小分類：1、大分子單克隆抗體類作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳道。MabtheraHerceptinMylotargCampath美羅華赫賽汀麥羅塔坎帕斯2、小分子化合物類作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制蛋白酪氨酸激酶，阻斷信號傳道。GlivecIressaAvastinErbitux格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯30②

按藥物作用位置和方式不同分類：1、

作用于腫瘤細(xì)胞的表皮生長因子（EGF）的藥物：Herceptin等；2、

作用于血管細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

的藥物：Avastin等；3、

用靶向抗體作載體，將藥物運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞周圍，高效力殺死腫瘤細(xì)胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；D特點(diǎn)：一、以腫瘤細(xì)胞或與之相關(guān)的細(xì)胞為靶向點(diǎn)，抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，而不損傷人體的正常細(xì)胞；二、價格昂貴：①機(jī)制未明；②標(biāo)準(zhǔn)未定；③新工藝較難。31第三節(jié)

抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合用藥原則、毒性反應(yīng)和耐藥性一、聯(lián)合用藥原則

1.從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮

（1）招募作用：序貫使用周期非特異和特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。

2.從生化機(jī)制考慮：作用于不同生化環(huán)節(jié)

MTX+6-MP3.從毒性考慮：（1）減少毒性重疊：（2）降低毒性：

4.從抗瘤譜考慮：選用敏感的藥物。5.給藥方法：32二、毒性反應(yīng)33（2）特有反應(yīng)342.遠(yuǎn)期毒性

?第二原發(fā)性惡性腫瘤

?不育和致畸

35三、耐藥性

?天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。

?獲得性耐藥性

(acquiredresistance)：有的腫瘤細(xì)胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。

?多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）或稱多向耐藥性（pleiotropicdrugresistance）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。36BestWishesforYourSuccessinFinalExamination

長春花3738被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末?觀察版2001-10-183940喜樹（珙桐科喬木）4142長春花

長春堿43三尖杉44

增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。

相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血