第2章 信號傳導-調(diào)節(jié)和異常

CellularSignalTransduction細胞信號傳導南開大學醫(yī)學院基本內(nèi)容緒論細胞信號傳導調(diào)節(jié)信息傳遞途徑間的交互聯(lián)系信號轉(zhuǎn)導異常的機制信號傳導與疾病第一節(jié)細胞信號傳導調(diào)節(jié)TheRegulationofSignalTransductionsignalcellchange增殖分化代謝功能應激凋亡cellularsignaltransduction

ororlostdisease

一、信號傳導存在從簡單到復雜的進化過程化學信號通訊是生物適應環(huán)境不斷變異、進化的結(jié)果。單細胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細胞生物中的單個細胞不僅需要適應環(huán)境變化，而且還需要細胞與細胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。多細胞生物細胞間的聯(lián)系細胞與細胞的直接聯(lián)系：是最原始的方式，表現(xiàn)為物質(zhì)直接交換，或者是通過細胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流，這種調(diào)節(jié)方式至今仍然是高等動物細胞分化、個體發(fā)育及實現(xiàn)整體功能協(xié)調(diào)、適應的重要方式之一。激素調(diào)節(jié)：適應遠距離細胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。無論是激素還是細胞因子，在高等動物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡調(diào)節(jié)特點。這種網(wǎng)絡式調(diào)節(jié)體現(xiàn)在：一種細胞因子或激素的作用始終會受到其他細胞因子或激素的影響，或抑制，或促進。發(fā)出信號的細胞隨時又受到其他細胞信號的調(diào)節(jié)。網(wǎng)絡調(diào)節(jié)使得機體內(nèi)的細胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會導致對機體的嚴重損害。二、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號傳導網(wǎng)絡工作的基礎(chǔ)膜受體介導的信號向細胞內(nèi)，尤其是細胞核的轉(zhuǎn)導過程需要多種分子參與，形成復雜的信號傳導網(wǎng)絡系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號傳導分子，signaltransducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，secondmessenger）。（一）第二信使和信號傳導分子組成信號傳導通路/網(wǎng)絡在細胞中，各種信號傳導分子相互識別、相互作用將信號進行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號傳導通路（signaltransductionpathway）。不同的信號傳導通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復雜的信號傳導網(wǎng)絡（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。signaltransductionnetworksignaltransducersignaltransductionpathway介導信號在細胞內(nèi)傳遞的所有分子

信號傳導過程信號傳導分子的排列方式信號傳導通路交叉聯(lián)系形成的調(diào)控系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNA加工蛋白RNA轉(zhuǎn)運蛋白細胞周期蛋白細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號傳導網(wǎng)絡信號接收信號傳導

應答反應

細胞信號傳導的基本方式示意圖細胞在轉(zhuǎn)導信號過程中所采用的基本方式包括：①改變細胞內(nèi)各種信號傳導分子的構(gòu)象②改變信號傳導分子的細胞內(nèi)定位③促進各種信號傳導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布等（二）蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象改變是信號傳導的基礎(chǔ)蛋白質(zhì)分子作為信號傳導分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。引起信號傳導分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：①化學修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；⒓谆?；②小分子信使作為別位效應劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA；③蛋白質(zhì)相互作用可導致信號傳導分子構(gòu)象變化。①增強或抑制酶類信號傳導分子的催化活性；②許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細胞膜或細胞核；③募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。

構(gòu)象變化主要引起3種效應：細胞內(nèi)信號傳導分子

含量變化

定位變化

是信號傳導調(diào)節(jié)的重要方式三、細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的調(diào)節(jié)含量變化小分子第二信使:以濃度的迅速上升或下降蛋白質(zhì)信號傳導分子:基因表達水平變化蛋白質(zhì)分子的穩(wěn)定性改變細胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細胞膜向細胞核或其它細胞器的轉(zhuǎn)位定位變化例如：受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié)

向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多機制：

受體合成速度/分解速度變化

膜受體介導內(nèi)吞與受體再循環(huán)

受體位移或活性部位暴露

配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié)2.受體親和力調(diào)節(jié)

受體磷酸化與脫磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解

當體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時，受體的改變可緩沖激素/配體的變動，以減少有可能導致的代謝紊亂和對細胞的損害。但過度或長時間刺激，使靶細胞對配體反應性改變，可導致疾病的發(fā)生或促進疾病的發(fā)展；亦可造成長期應用某一藥物時出現(xiàn)藥效減退。

脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退，對特定配體的反應性減弱。

高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強，對特定配體的反應性增強。四、信號傳導的終止

信號消除的重要性不亞于信號的產(chǎn)生因為信號的累積或長期作用對正常細胞均是有害無益。在信號傳導過程中，多種信號傳導分子被反復使用，所以被激活后的信號傳導分子要迅速恢復原來的狀態(tài)，以便接受下一次信號刺激。

信號終止信號終止可發(fā)生在信號傳導中的各個環(huán)節(jié)信息分子很快被降解或重吸收受體被內(nèi)吞而失去作用G蛋白結(jié)合的GTP被水解成GDP失活被蛋白激酶磷酸化的轉(zhuǎn)導蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活第二信使被降解信號終止障礙可導致疾病的發(fā)生第二節(jié)細胞信號傳導網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)TheStructuralBasisofSignalTransductionNetwork一、信號傳導復合體極具特征細胞中的各種蛋白分子不是獨立的，而是聚集在一起形成蛋白質(zhì)復合體，共同完成各種生命活動。（一）信號傳導復合體保證信號傳導的高效、精確和多樣性生物利用蛋白質(zhì)復合物系統(tǒng)完成信號傳導功能的優(yōu)勢是：①復合體中信號傳導分子之間直接接觸，可有效、迅速傳遞信號；②多個蛋白質(zhì)形成的復合物可產(chǎn)生放大效應；③可以根據(jù)細胞外信號強弱形成有差別的信號復合體，輸出多種信號，產(chǎn)生多方面的協(xié)同效果；④信號傳導復合體增加了信號傳導反應的復雜性、多樣性和調(diào)控層次，使調(diào)節(jié)更精細、更準確。（二）信號傳導復合體存在于膜性結(jié)構(gòu)和細胞骨架不同的信號復合體在細胞膜上都有特殊的存在區(qū)域，大部分細胞內(nèi)信號傳導復合體都存在于膜性或細胞骨架結(jié)構(gòu)上，處于一個相對固定的位置和狀態(tài)。細胞組織信號傳導復合體的這種方式反映了信號傳導過程的進化和演變。信號傳導復合體存在膜性或細胞骨架結(jié)構(gòu)上的優(yōu)點是：①由于已經(jīng)有相對固定的分子作為集合目標存在，有利于信號傳導分子很快找到結(jié)合伴侶，因此復合體轉(zhuǎn)導效率要高于一個完全自由擴散的系統(tǒng)；②在形成信號傳導復合體時，轉(zhuǎn)導分子將以有序的方式依次進入復合體，因此信號傳導的準確性會高于自由擴散系統(tǒng)。（三）蛋白復合體的成分隨外源信號動態(tài)變化信號傳導分子復合體的成分及形成隨著細胞外信號在發(fā)生動態(tài)變化。意義：一方面保證信號的及時終止，另一方面還有助于細胞有效重復利用各種信號傳導分子。二、蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復合物的基礎(chǔ)信號傳導通路形成要求信號傳導分子之間可特異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號傳導分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。（一）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導蛋白質(zhì)相互作用SH2（Scrhomology2domain

）與磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合SH3

（Scrhomology3domain

）與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH

（Pleckstrinhomologydomain

）

IP3，PKC，G蛋白的βγ亞基PTB

（phosphotyrosinebindingdomain）識別磷酸化的酪氨酸殘基附近的氨基端序列蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點：①一個信號分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時與兩種以上的其他信號分子結(jié)合；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是信號分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；③這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。第三節(jié)信息傳遞途徑間交互聯(lián)系——信息傳遞網(wǎng)絡

signaltransductionnetwork多通路信息分子一、一種信號分子作用多條通路磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）胰島素胰島素受體底物受體的TPK激活rasPLCC激酶通路T激酶通路二、一種通路的組分調(diào)節(jié)另一條通路通路調(diào)節(jié)Ca2+腺苷酸環(huán)化酶促甲狀腺素釋放激素C激酶通路A激酶通路PKCcAMPPKA多通路效應蛋白三、不同通路調(diào)節(jié)同一蛋白

cAMP

Ca2+

PKA

CaM激酶

CREBSer133-P

CRE調(diào)控基因表達A激酶通路C激酶通路糖原合酶的多條通路在細胞信號傳導過程中，信號迅速發(fā)生并迅速終止，反應過程具有級聯(lián)放大效應。細胞內(nèi)的信號傳導系統(tǒng)具有通用性；細胞內(nèi)一些信號傳導分子和信號傳導通路需要為不同的受體所共用，但是各種細胞又有其特殊的方式嚴格控制信號傳導的特異性流向。影響細胞可以對外源信息做出特異性反應的因素包括：細胞間信息分子的濃度、相應受體的分布與含量、細胞內(nèi)信號傳導分子的種類和含量等。不同組織可以以不同的方式使用同一信號傳導分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一樣，從而導致輸出信號的差別。一、一條信息傳遞途徑中的成員，可干預另一條信息傳遞途徑

二、不同的信息傳遞途徑可殊途同歸，共同調(diào)控同一效應蛋白或基因調(diào)控區(qū)，協(xié)同作用

三、一種信息分子可作用幾條信息傳遞途徑

第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導異常的機制Themechanismofsignalingdisorder一、信號轉(zhuǎn)導異常的原因㈠生物學因素通過Toll樣受體介導在病原體感染和炎癥反應中起重要作用干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病TLR(Toll-likeReceptor)果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4（1998），哺乳動物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白跨膜受體

胞外部分：富含亮氨酸重復序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似CpG-DNA真菌、酵母、細菌、螺旋體、支原體脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3I

B/NFBMyD88依賴性炎癥基因轉(zhuǎn)錄MyD88非依賴性誘導干擾素基因轉(zhuǎn)錄IFN

IFN

TNF

IL-1

IL-6Cell1IFN

/

TNF

IL-1

IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase細胞凋亡TAK1TAB1NFBIRAKTRAF6IKKNFBMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGESTATAAFINF炎癥和細胞激活Ⅰ型急性期蛋白Ⅱ型急性期蛋白Cell2

TLR及其下游通路假設?㈡理化因素體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導成分是致癌物的作用靶點機械刺激電離輻射㈢遺傳因素染色體異常信號轉(zhuǎn)導蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變TSH抵抗癥

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變甲亢㈣免疫學因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機制抗受體抗體的產(chǎn)生機制尚不清楚抗受體抗體的類型：

§刺激型抗體

§阻斷型抗體刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞功能亢進。如Graves病。阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路的效應，導致靶細胞功能低下。如橋本病、重癥肌無力。㈤內(nèi)環(huán)境因素病名抗體受體上的結(jié)合部位Graves病(彌漫性甲狀腺腫）刺激性抗體30～35位橋本?。粤馨图毎约谞钕傺祝┳钄嘈钥贵w295～302和385～395位第五節(jié)信號傳導與疾病Signaltransductiondisorderanddisease信號轉(zhuǎn)導異常的發(fā)生環(huán)節(jié)無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導致疾病。1.配體異常EPO受體病受體下調(diào)或減敏受體上調(diào)或增敏2.受體異常與疾病遺傳性受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家族性腎性尿崩癥甲狀腺素抵抗綜合征重癥肌無力自身免疫性甲狀腺病損傷性：膜磷脂分解代償性：ligand

受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導蛋白的缺陷特定信號轉(zhuǎn)導過程減弱或中斷激素抵抗受體數(shù)量減少（1）家族性高膽固醇血癥

(familialhypercholesterolemia)

因低密度脂蛋白受體編碼基因突變，血漿中LDL不能進入細胞代謝（LDL與膽固醇結(jié)合成顆粒），血漿中膽固醇不能被細胞利用而濃度升高。LDL受體

血漿LDL

動脈粥樣硬化(athersclerosis)

LDL顆粒運輸：經(jīng)典的受體介導內(nèi)吞作用（2）.家族性腎性尿崩癥

(familialrenaldiabetesinsipidus)ADHV2

受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當ADH與受體結(jié)合時激活GsAC活性PKA使微絲微管磷酸化促進位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側(cè)膜管腔內(nèi)水進入細胞腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮按逆流倍增機制尿量減少ADH（抗利尿激素）受體

水重吸收

ADH介導的信號轉(zhuǎn)導過程尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導致：

ADH分泌減少中樞性尿崩癥

ADH-V2受體變異腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常集合管上皮細胞對ADH的反應性降低家族性尿崩癥不同受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路存在cross-talk

并非所有的信號轉(zhuǎn)導蛋白異常都能導致疾病受體過度激活與疾病某些信號轉(zhuǎn)導蛋白過度表達某些信號轉(zhuǎn)導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號轉(zhuǎn)導通路過度激活肢端肥大癥(acromegaly)

巨人癥(gigantism)GH釋放激素GsACcAMPGH分泌

Adult?child+編碼Gsα的基因突變，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。發(fā)病在青春期前、骺部未閉合者為巨人癥。發(fā)病在青春期后、骺部已閉合者為肢端肥大癥。3.G蛋白異常與疾病

GTPGDP效應蛋白通道載體PLC

GTPGDPGsα+GTPACcAMP霍亂—Choleratoxin,CTX外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPCl-、H2OG蛋白活性Ac持續(xù)激活霍亂毒素百日咳毒素使GsADP-核糖化

GTP酶G蛋白與受體及效應器脫偶聯(lián)使GiADP-核糖化G蛋白

霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（