抗菌素耐藥機(jī)制講課稿526

抗生素的合理應(yīng)用——細(xì)菌耐藥與對(duì)策2/23/20241Enterococcusfaecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動(dòng)桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因2/23/20242

耐藥相關(guān)名詞耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）高產(chǎn)頭孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯類酶（金屬酶及β-內(nèi)酰胺酶）2/23/20243細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。2/23/20244

遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

1.固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上,具有種屬特異性。如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/23/202452/23/202462/23/202472/23/202482/23/202492/23/202410

2.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/23/202411

獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/23/202412

細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括：

滅活酶的產(chǎn)生

藥物作用靶位的改變

抗菌藥物的滲透障礙

主動(dòng)外排機(jī)制

改變代謝途徑2/23/202413細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生靶點(diǎn)改變孔蛋白改變主動(dòng)外排其他機(jī)制…2/23/202414細(xì)菌內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變細(xì)胞膜通透性的改變外排作用旁路作用滅活酶水解酶鈍化酶細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制2/23/202415

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

一﹑產(chǎn)生滅活酶

是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。產(chǎn)生滅活酶是最多見的耐藥機(jī)制，可通過細(xì)菌的基因突變引起，最主要是從其他細(xì)菌通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)合，異位而獲得。

2/23/202416

1.

-內(nèi)酰胺酶：特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類,頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。

如廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，金屬β-內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種.重要的滅活酶有以下幾種：

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超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制之一。ESBLs主要存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌,其中又多見于腸桿菌科細(xì)菌。在腸桿菌科細(xì)菌中以大腸埃希菌和克雷伯菌最為常見?？伤庖弧⒍?、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素.產(chǎn)ESBLs細(xì)菌主要在醫(yī)院內(nèi)引起感染和流行,其中60%發(fā)生在大型醫(yī)院,特別是教學(xué)醫(yī)院。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行,還可以向院外傳播。

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)2/23/202418

2.氨基糖苷類鈍化酶：由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過羥基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，對(duì)氨基糖苷類抗生素進(jìn)行修飾使不易與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，從而失去抗菌作用。3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。

4.紅霉素酯化酶：此酶是一種體質(zhì)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。重要的滅活酶有以下幾種：

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細(xì)菌的耐藥機(jī)制

二藥物作用的靶部位發(fā)生改變

細(xì)菌通過產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對(duì)抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾,或通過基因突變?cè)斐砂形蛔儺?使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合或親和力下降,或產(chǎn)生新的低親和力蛋白酶，替代原先途徑，拮抗抗菌藥物作用，失去殺菌作用,但細(xì)菌的生理功能正常。如:某些革蘭陽性菌(如肺炎鏈球菌)和革蘭陰性菌(如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌)能改變其PBP的結(jié)構(gòu)或出現(xiàn)新的替代途徑,使之與?-內(nèi)酰胺類親和力降低而導(dǎo)致耐藥。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶,PBP發(fā)生改變?cè)谀退幮孕纬缮暇哂蟹浅Ｖ匾淖饔谩?/23/202420

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

三.抗菌藥物的滲透障礙(膜通透性下降及生物被膜)

由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變,使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體內(nèi)發(fā)揮作用。結(jié)核分支桿菌和銅綠假單胞菌對(duì)眾多的抗菌藥物呈現(xiàn)明顯的天然耐藥性。2/23/202421細(xì)菌的耐藥機(jī)制

生物被膜：系細(xì)菌吸附于生物材料或機(jī)體腔道表面，分泌多糖基質(zhì)，將其自身包繞其中形成的膜樣物；可以阻滯抗生素的滲透；吸附抗生素滅活酶，促進(jìn)抗生素水解；被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”，對(duì)抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌藥物又容易使細(xì)菌產(chǎn)生高度耐藥性；阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫力與抗生素的協(xié)同殺菌作用。2/23/202422細(xì)菌的耐藥機(jī)制

易產(chǎn)生生物被膜的細(xì)菌：綠膿桿菌金黃色葡萄球菌

綠膿桿菌：容易吸附在體內(nèi)黏膜表面形成生物被膜，如彌漫性泛細(xì)支氣管炎、囊性肺纖維化、支氣管擴(kuò)張及慢性阻塞性肺疾病。金黃色葡萄球菌：在各種生物醫(yī)學(xué)材料如導(dǎo)尿管、大靜脈導(dǎo)管、氣管插管等的表面形成生物被膜，導(dǎo)致所謂生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染。2/23/202423

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

四.主動(dòng)外排機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因是,具有能量依賴性的主動(dòng)外排系統(tǒng),可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素(如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、?-內(nèi)酰胺類等)同時(shí)泵出體外,使菌體內(nèi)的抗生素濃度明顯降低,不足以殺死細(xì)菌。病原菌主要是:大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、不動(dòng)桿菌、流感桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和結(jié)核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動(dòng)外排系統(tǒng),可能是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發(fā)現(xiàn)能夠泵出氨基糖苷類抗生素的主動(dòng)外排系統(tǒng),可能與其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。2/23/202424

什么是多重耐藥菌？多重耐藥菌（MDR），主要是指對(duì)臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（CRE）（如產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1)或產(chǎn)碳青霉烯酶(KPC)的腸桿菌科細(xì)菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌（CR-AB）、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。2/23/202425

泛耐藥菌

泛耐藥菌(PDR)是指對(duì)除多黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌,包括假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的大量產(chǎn)生導(dǎo)致泛耐藥菌逐漸增多。2/23/202426DefinitionsofMDR,XDR,PDRDefinitionsofPDR,XDRandMDR:多重耐藥MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials極度耐藥XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2泛耐藥PDR(pandrugresistance):resistancetoALL

WhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?Theprefix“pan-”means“all”or“whole”Semantically,“extreme”(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan“pan-”FalagasM,CID2008;46:11212/23/202427革蘭陰性桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌群弧菌科其他埃希菌屬：大腸埃希氏菌克雷伯菌屬：肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏沙門菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌腸桿菌屬：陰溝、產(chǎn)氣、聚團(tuán)、杰高…沙雷菌屬：粘質(zhì)、液化、芳香……假單胞菌屬：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌…伯克菌屬：洋蔥、鼻疽、假鼻疽、皮氏不動(dòng)桿菌屬：鮑曼、醋酸鈣、溶血、洛菲…產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿…窄食單胞菌屬：嗜麥芽黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香………ESBLs多藥耐藥2/23/202428CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布2/23/202429產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬

是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要耐藥菌30G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單胞菌數(shù)據(jù)來自2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果我國(guó)耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬*銅綠假單胞菌**在G-菌中的檢出率4.朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-3292/23/202430大腸桿菌和克雷伯菌是院內(nèi)感染的最常見

革蘭氏陰性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大腸桿菌克雷伯菌屬銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌腸桿菌2009CHINET2/23/2024312010年14家醫(yī)院9225株大腸埃希菌耐藥率（%）2/23/2024322010年14家醫(yī)院5529株克雷伯菌屬耐藥率（%）2/23/2024332010年14家醫(yī)院19289株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.687.6美羅培南4.291.8厄他培南5.983.9阿米卡星10.087.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3頭孢哌酮/舒巴坦9.175.3頭孢他啶31.061.6頭孢吡肟22.069.6慶大霉素41.156.92/23/202434常見糖非發(fā)酵菌Non-fermenters假單胞菌屬銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa不動(dòng)桿菌屬鮑曼不動(dòng)桿菌Acinetobacterbaumannii窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌Stenotrophomonasmaltophilia產(chǎn)堿桿菌屬糞產(chǎn)堿桿菌Alcaligenesfaecalis伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌Burkholderia

cepacia黃桿菌屬(金黃桿菌屬)腦膜敗血黃桿菌Flavobacteriummeningosepticum（腦膜敗血金黃桿菌

Chryseobacteriummeningosepticum

）2/23/202435糖非發(fā)酵菌的臨床問題糖非發(fā)酵菌的臨床分離率上升明顯糖非發(fā)酵菌耐藥性上升快對(duì)許多抗菌藥物天然耐藥對(duì)原有效藥物的耐藥性上升迅速出現(xiàn)泛耐藥菌株P(guān)an-resistant臨床治療困難、病死率高2/23/202436Trendsofpercentageofnon-fermentersinGNBinShanghai

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)Year2/23/202437細(xì)菌株數(shù)％銅綠假單胞菌491215.8不動(dòng)桿菌屬479615.5嗜麥芽窄食單胞菌16565.3其他假單胞菌3361.1伯克霍爾德菌屬3041.0金桿菌屬2080.7產(chǎn)堿桿菌1130.4黃桿菌屬120.04CHINET2009耐藥監(jiān)測(cè)顯示

革蘭陰性菌中40％為糖非發(fā)酵菌2/23/202438前6位革蘭陰性菌中3個(gè)為糖非發(fā)酵菌CHINET20092/23/202439銅綠假單孢菌的耐藥性及其感染抗菌治療

2/23/202440

銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中毒力最強(qiáng)者,是住院患者特別是危重患者最常見的定植及感染菌。2002～2006年美國(guó)進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)顯示大約16%臨床分離的銅綠假單胞菌表現(xiàn)為對(duì)至少3種以上的主要抗銅綠假單胞菌藥物(阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、哌拉西林)耐藥,1%對(duì)所有的抗生素耐藥。2/23/202441抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星1580頭孢哌酮/舒巴坦1862頭孢吡肟2071頭孢他啶2074環(huán)丙沙星2466哌拉西林/他唑巴坦2476美羅培南2570慶大霉素2768氨曲南3050亞胺培南3066哌拉西林3169替卡西林/克拉維酸415914家醫(yī)院4912株銅綠假單胞菌耐藥率（%）CHINET20092/23/2024422010年14家醫(yī)院5080株銅綠假單胞菌耐藥率（%）2/23/202443銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉維酸碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素2/23/202444銅綠假單胞菌感染治療原則

劑量足highdosage療程足longtreatmentcourse聯(lián)合combinationβ-內(nèi)酰胺藥物+氨基糖苷類：協(xié)同，后者不良反應(yīng)大β-內(nèi)酰胺藥物+環(huán)丙沙星：無協(xié)同，后者組織濃度高，抑制biofilm2/23/202445泛耐藥銅綠假單胞菌感染治療多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)下述抗菌藥大劑量聯(lián)合？頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平新藥研發(fā)？合用丙球？常見感染VAP：ventilation-associatedpneumonia術(shù)后腹腔感染ICU重癥病人等2/23/202446鮑曼不動(dòng)桿菌是最常見的不動(dòng)桿菌類型，易在醫(yī)院環(huán)境存活不動(dòng)桿菌屬為G-非發(fā)酵菌，至今已發(fā)現(xiàn)33種不同的不動(dòng)桿菌屬基因型鮑曼不動(dòng)桿菌為最常見的基因型，占90%以上，同時(shí)也是最常見的耐藥基因型鮑曼不動(dòng)桿菌營(yíng)養(yǎng)需求簡(jiǎn)單，能在不同溫度和PH值條件下生存，且能抵抗各種消毒劑的作用，因此該細(xì)菌在醫(yī)院環(huán)境中的存活時(shí)間較長(zhǎng)，易出現(xiàn)感染的流行不動(dòng)桿菌屬中90%以上為鮑曼不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392/23/202447不動(dòng)桿菌的特性該菌致病力不強(qiáng)，一般情況下不引起感染僅有其中的鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌和洛菲不動(dòng)桿菌等，可在機(jī)體抵抗力降低時(shí)引起感染。不動(dòng)桿菌廣泛存在于自然界主要在水和土壤中也能從健康人體皮膚、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分離到。在牛奶奶制品家禽及冷凍食品中亦可檢出。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.2/23/202448鮑曼不動(dòng)桿菌可通過多種途徑傳播人體傳染源非生命體傳染源患者定植皮膚咽喉腋窩腹股溝會(huì)陰部消化道感染患者肺炎、支氣管炎血流感染尿路感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腹膜炎皮膚和軟組織感染健康護(hù)理工作者經(jīng)手傳染醫(yī)療器械呼吸機(jī)聽診器監(jiān)護(hù)儀靜脈泵支氣管鏡血壓表套袖等醫(yī)院環(huán)境床墊、床頭框架枕頭窗簾洗滌槽垃圾桶電腦鍵盤等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392/23/202449細(xì)菌、患者、醫(yī)院環(huán)境間的動(dòng)態(tài)影響DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.易感患者機(jī)器表面醫(yī)護(hù)人員手定植患者污染的設(shè)備空氣傳播2/23/202450鮑曼不動(dòng)桿菌可在人體各部位定植呼吸道定植皮膚定植傷口定植胃腸道定植正常菌群在宿主細(xì)胞上定居、生長(zhǎng)和繁殖的現(xiàn)象稱為定植鮑曼不動(dòng)桿菌可在正常人體體表與外界相通的腔道如呼吸道、皮膚、胃腸道和傷口等部位定植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-9512/23/202451傷口的定植和感染泌尿系感染血管和血流感染呼吸道的定植皮膚的定植肺部感染不動(dòng)桿菌的環(huán)境寄植、定植和感染3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951定植粘附于宿主的細(xì)胞對(duì)抑菌劑耐受，能抵御皮膚、粘膜的防御形成生物被膜團(tuán)狀聚集環(huán)境中生存能抵御干燥環(huán)境、消毒劑和抗生素利用多種物質(zhì)生長(zhǎng)繁殖在儀器、設(shè)備的表面形成生物被膜團(tuán)狀聚集，例如生物被膜感染引發(fā)炎性反應(yīng)釋放細(xì)胞毒素從宿主獲取鐵抗血清和補(bǔ)體活化2/23/202452

鮑曼不動(dòng)桿菌的致病性DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.傷口感染泌尿生殖系統(tǒng)感染敗血癥肺部感染呼吸道感染皮膚感染腦膜炎其他部位感染…2/23/202453鮑曼不動(dòng)桿菌在人體的定植率高于感染發(fā)生率DijkshoornL等在Nature發(fā)表的一篇綜述中指出：鮑曼不動(dòng)桿菌在人體定植比感染更為常見，在鮑曼不動(dòng)桿菌易感人群也如此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-9512/23/202454院內(nèi)獲得鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床影響鮑曼不動(dòng)常出現(xiàn)于伴嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病患者，因此死亡率的上升與其說是不動(dòng)桿菌感染，不如說病情嚴(yán)重一些對(duì)照研究顯示，鮑曼不動(dòng)的感染并未增加死亡率有一些隊(duì)列研究顯示，伴鮑曼不動(dòng)感染的患者死亡率高于對(duì)照組爭(zhēng)議依舊……3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-9512/23/202455對(duì)于VAP和血流感染的不動(dòng)桿菌，需予以關(guān)注已被證明致殘、致死率上升治療失敗的危險(xiǎn)因素包括了疾病嚴(yán)重程度，造成毀滅性的結(jié)果往往是感染時(shí)伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病和膿毒癥休克。肺炎伴鮑曼不動(dòng)桿菌血癥預(yù)后尤其差。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.2/23/202456鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制2/23/2024572010年14家醫(yī)院5523株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)89.6%)

細(xì)菌的耐藥率（%）除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%2/23/202458針對(duì)性治療對(duì)于多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，碳青霉烯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類是較佳的用藥方案。但隨著細(xì)菌耐藥性的逐漸增多，抗感染治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)并且治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，甚至是多重耐藥不動(dòng)桿菌引起的感染目前缺乏有效的抗菌藥物?，F(xiàn)在臨床的工作人員正在積極的尋找替代藥物，如舒巴坦、多粘菌素類和四環(huán)素類多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療2/23/202459舒巴坦

舒巴坦對(duì)碳青霉烯類耐藥的不動(dòng)桿菌（CR-Ab）往往對(duì)含舒巴坦的制劑敏感，這與細(xì)菌的耐藥機(jī)制有關(guān)。因其產(chǎn)生多種水解酶是主要的機(jī)制，針對(duì)此，舒巴坦與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類不同，它可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合PBP-2，從而顯示出它對(duì)不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療2/23/202460多粘菌素多粘菌素類抗菌藥物因其主要作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜，有強(qiáng)的藥物通透性，可產(chǎn)生慢效殺菌作用。多粘菌素的抗菌作用強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性，所以對(duì)于多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌或臨床治療效果不佳時(shí)，可考慮選用多粘菌素多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療2/23/202461四環(huán)素類新近研發(fā)的新型四環(huán)素類，替加環(huán)素(tigecycline），因其可以克服所有的泵出機(jī)制，故在抗生素?cái)z入減少引起的耐藥中效果顯著。亦有應(yīng)用多西環(huán)素和米諾環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有效的案例報(bào)道多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療2/23/202462常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物

碳青霉烯類、舒巴坦及含舒巴坦的合劑藥物名稱優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)碳青霉烯類碳青霉烯類藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)顯示，碳青霉烯類藥物可用于MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療鮑曼不動(dòng)桿菌存在對(duì)碳青霉烯類耐藥的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合劑舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有很好的體外抗菌活性含舒巴坦的合劑(如氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)可用于鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療舒巴坦合劑的抗菌活性主要來自舒巴坦，氨芐西林或頭孢哌酮并不能增強(qiáng)舒巴坦的抗菌活性近年來，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦的耐藥性也逐漸增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392/23/202463常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物

利福平、多粘菌素E、替加環(huán)素藥物名稱優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)利福平利福平在體內(nèi)或體外均對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有很好的抗菌活性在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，利福平單藥或?lián)合其他抗菌藥物對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎或腦膜炎具有很好的療效由于利福平可能誘導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)該藥物的耐藥性，因此在臨床使用中，利福平一般不作為單藥治療多粘菌素E多粘菌素E對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性最強(qiáng)多粘菌素E對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷寞熜Р⒉焕硐肱R床研究也顯示，多粘菌素E對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床療效不佳，可能與藥物的肺組織穿透力較弱相關(guān)替加環(huán)素替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加環(huán)素廣泛分布于人體各組織和體液，導(dǎo)致血清中的藥物濃度較低目前，替加環(huán)素治療重度鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床研究有限，對(duì)于重度肺部感染患者，常規(guī)給藥劑量可能療效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392/23/202464抗菌藥物治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg,隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–842/23/202465總結(jié)

MDR不動(dòng)桿菌感染的診斷現(xiàn)狀:不動(dòng)桿菌非常容易定植，對(duì)于不動(dòng)桿菌感染的診斷，準(zhǔn)確率非常低，同時(shí)由于細(xì)菌的特性，只有鮑曼不動(dòng)桿菌，醋酸鈣不動(dòng)桿菌等才會(huì)致病。只有當(dāng)患者是VAP和血流感染的不動(dòng)桿菌才是對(duì)生存率和預(yù)后有影響的，是必須關(guān)注的。2/23/202466總結(jié)在ICU的感染中，不動(dòng)桿菌的發(fā)生率低于肺炎克雷伯、大腸桿菌、甚至銅綠假單孢菌。只有在免疫低下的患者，才容易發(fā)生不動(dòng)桿菌的感染。

2/23/202467展望我們應(yīng)該從以下幾個(gè)方面著手共同對(duì)抗困難：①積極研發(fā)新的有效藥物，以及通過實(shí)驗(yàn)研究找出有效的聯(lián)合抗菌藥物治療方案和通過合理的給藥劑量和給藥間隔，在達(dá)到治療效果的同時(shí)延緩耐藥性的產(chǎn)生是需要進(jìn)一步解決的問題。②限制廣譜抗菌藥物在臨床過度使用即濫用，是防止多重耐藥不動(dòng)桿菌出現(xiàn)的關(guān)鍵。③做好醫(yī)院獲得性鮑曼不動(dòng)桿菌感染的預(yù)防工作，如隔離傳染源，切斷傳播途徑，保護(hù)易感者。④對(duì)于醫(yī)院的住院患者應(yīng)該積極治療原發(fā)病，盡早去除誘因，增強(qiáng)患者體質(zhì)。2/23/202468ESBLs介導(dǎo)的致病菌耐藥及治療策略2/23/202469

導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素重癥監(jiān)護(hù)病房住院日延長(zhǎng)(≥7d)機(jī)械通氣導(dǎo)尿管和動(dòng)脈導(dǎo)管的留置嚴(yán)重疾病狀態(tài)(如器官移植)不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素年齡≥60歲都是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素。2/23/202470

1.碳青霉烯類:碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高,在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí),可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇2/23/202471

2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑:克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染,對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者,不宜作為首選藥物。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇2/23/202472

3.頭霉素類:體外研究顯示,頭霉素類抗