消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向藥物治療

消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向藥物治療第一頁，共31頁分子靶向藥物治療概念針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)（如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。第二頁，共31頁靶向治療和傳統(tǒng)細胞毒藥物對比：

靶向治療細胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細胞毒性，副反應輕細胞毒性，副反應重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個體化程度高個體化治療較難實施5對腫瘤細胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用第三頁，共31頁分子靶向治療藥物的分類按作用機制分類：

1.信號轉(zhuǎn)導途徑抑制劑；

2.新生血管抑制劑；

3.環(huán)氧合酶抑制劑；

4.葉酸抑制劑。按藥物特點可分為二類：小分子化合物(smartdrugs)

單克隆抗體（Mab）第四頁，共31頁Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠

(dormant)狀態(tài),腫瘤細胞依靠被動擴散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授第五頁，共31頁AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細胞進入血管內(nèi))(遠道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤細胞進入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(遠道種植)(腫瘤細胞進入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(再次形成新生血管)(遠道種植)(腫瘤細胞進入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程第六頁，共31頁單克隆抗體單克隆抗體的作用機理是在癌細胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細胞的生長和擴散。優(yōu)點是選擇性“殺滅”，對正常體細胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細胞的增長和擴散，并大幅度降低毒副作用。第七頁，共31頁單克隆抗體（monoclonalantibodies）4.抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux愛必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）第八頁，共31頁第九頁，共31頁腫瘤發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制

1.腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細胞通過細胞膜表面生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過程均觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號傳導通路，最終導致癌細胞增殖，誘導血管形成及轉(zhuǎn)移。第十頁，共31頁從分子水平對疾病的重新認識不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對疾病的進一步認識:分子生物學的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實體）腫瘤組織分子生物學腫瘤的基因類型腫瘤部位（實體）腫瘤組織分子生物學腫瘤部位（實體）腫瘤組織腫瘤的基因類型分子生物學腫瘤部位（實體）腫瘤組織第十一頁，共31頁各種靶向治療藥物在中國的上市時間20002001200220032004200520062007美羅華

MabThera

希羅達

Xeloda

赫賽汀

Herceptin

格列衛(wèi)

Glivec

易瑞沙

Iressa

特羅凱

Tarceva

愛必妥

Erbitux

恩度EndostatinAvastin第十二頁，共31頁消化系統(tǒng)常用分子靶向藥物第十三頁，共31頁一、Bevacizumab（

貝伐單抗）

Avastin：阿瓦斯丁Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進血管內(nèi)皮細胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應臨床應用：2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準上市的VEGFR抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。2005年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）將貝伐單抗提高大腸癌生存率作為當年的十一個重要成果之一。第十四頁，共31頁二、索拉非尼（Sorafenib，多吉美）作用機制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。適應癥：治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。

2007年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報告對肝功能較好的肝細胞肝癌患者單藥有效率達到40%以上第十五頁，共31頁第一個用于HCC治療的靶向藥物

腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞第十六頁，共31頁三、甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，STI571)：商品名：格列衛(wèi)，生產(chǎn)商：瑞士諾華作用機制：一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。臨床應用：2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。第十七頁，共31頁胃腸間質(zhì)瘤（GIST）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細胞、非普通型上皮樣細胞或含有兩種細胞的間葉細胞瘤。特點:CD117陽性

CD34陽性第十八頁，共31頁胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達c-kit3超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）4對常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點1占胃腸道腫瘤10%第十九頁，共31頁CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第二十頁，共31頁CT與PET-CT掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第二十一頁，共31頁四、西妥昔單抗（CetuximabIMC-C225)商品名：愛必妥（德國默克）作用機制：

針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑。抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生臨床應用：2004年2月26日，美國FDA批準C225與CPT-11聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC），或單藥用于不能耐受化療的CRC，2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。

單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗

第二十二頁，共31頁五、卡培他濱（Capecitabine,CAPE)

希羅達（Xeloda)

希羅達口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對多種動物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。希羅達主要用于乳腺癌和結(jié)直腸癌，還可用于其它腫瘤。根據(jù)資料顯示，用于晚期胃癌、賁門癌也有較好的效果。第二十三頁，共31頁六、替吉奧：5-FU嘧啶類或其相關(guān)衍生物（國產(chǎn)：維達康）組成：替加氟是5-Fu的前體，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；

吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增強抗腫瘤活性；

氧嗪酸鉀可降低5-Fu在胃腸道的毒性反應。由這兩種生化調(diào)節(jié)劑組成的替吉奧膠囊發(fā)揮作用使患者體內(nèi)能夠得到較高的5-FU血藥濃度，提高了抗癌活性同時降低了藥物的消化道毒性。治療晚期胃癌替吉奧單藥有效率達44.6%，可以作為Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行D2切除術(shù)后的標準治療替吉奧在日本目前已被批準用于治療晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等7類腫瘤疾病，已經(jīng)成為日本治療晚期胃癌的一線用藥。在中國首先獲批的適應癥為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌第二十四頁，共31頁腫瘤分子靶向診療的基本程序第二十五頁，共31頁（一）治療靶點的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細胞學取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標志第二十六頁，共31頁部分消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標志GIST： CD117、Ki67、CD34等、胃腸腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等第二十七頁，共31頁（二）治療模式的確定常用模式舉例

分子靶向+免疫治療

分子靶向+內(nèi)分泌治療

分子靶向+中醫(yī)藥治療

分子靶向+放療

分子靶向+化療第二十八頁，共31頁（三）療效的評價

化學治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以WHO實體瘤療效評價標準為核心的腫瘤療效評價體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長壽命。目標可能是長期帶瘤存活。影像學評價：通過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評價療效。近幾年微觀評價療效：檢測癌變分子異常、細胞生長動力學、血管生長因子、腫瘤細胞標記物、基因的改變。應以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標準，不