鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥

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離子通道藥理學Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學技術(shù)單細胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機制基因克隆及蛋白表達通道蛋白功能測定2/7/20242Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計算機模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細胞2/7/20243第一節(jié)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細胞的運動2/7/20244二、鈣通道

(一)鈣通道的類型：根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）電壓依賴的鈣通道根椐其電導值及動力學特性的不同又分若干亞型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。2/7/20245（二）鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由

1、2、、、五個亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個重復的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含4～8個帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點。如二氫吡啶類作用于細胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。2/7/20246三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由

1、2、、、五個亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個重復的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點。如二氫吡啶類作用于細胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身

2/7/20247電壓依賴性鈣通道通分子結(jié)構(gòu)outinIIIIIIIVNC2/7/20248內(nèi)側(cè)細胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控

2/7/20249（三）鈣通道的門控特征（三種狀態(tài)）激活門激活門激活門失活門失活門失活門Ca2+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復活除極化復極化激活門2/7/202410

第二節(jié)鈣通道阻滯藥

“鈣通道阻滯藥”是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內(nèi)、減少細胞內(nèi)Ca2+濃度、從而影響細胞功能的藥物

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一、鈣拮抗藥的分類(1.WHO,1987)A.選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類：維拉帕米等2.二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地爾硫卓類:地爾硫卓等

B.非選擇性鈣通道阻滯藥4.氟桂利嗪類：氟桂利嗪，氟多利嗪等5.普利拉明類;普尼拉明等。6.其它類：哌克昔林等2/7/202412

鈣拮抗藥的分類(2.IUPHAR,1992)

Ⅰ類：選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類：二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb類：地爾硫卓類：地爾硫卓等。Ⅰc類：苯烷胺類：維拉帕米Ⅰd類：粉防已堿。Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物（1）T型通道：米貝地爾。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。

Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：主要有雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等。2/7/202413鈣拮抗藥的分類（3.按應用時間先后分類，分三代)

（1）第一代鈣通道阻滯藥硝苯地平維拉帕米地爾硫卓（2）第二代鈣通道阻滯藥非洛地平尼莫地平（3）第三代鈣通道阻滯藥普尼地平氨氯地平

2/7/202414二、鈣通道阻滯藥的作用特點(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。2/7/202415內(nèi)側(cè)細胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控

2/7/202416(二)頻率依賴性

由于維拉帕米、地爾硫卓從細胞內(nèi)側(cè)阻滯鈣通道，因而在其發(fā)揮作用前必須通過鈣離子通道進入細胞，鈣通道在單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多（即心率越快），維拉帕米越容易進入細胞，因而它對鈣通道的阻滯作用越強，具有頻率依賴性或使用依賴性，而硝苯地平從細胞外側(cè)阻滯鈣通道，不需要通過鈣通道就可以在細胞外發(fā)揮作用，因而其依賴性小。2/7/202417（三）電壓依賴性：ＶＤＣ的Ｌ型（四）組織的選擇性：心血管組織2/7/202418Ca2+

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Ca2+通道進入細胞內(nèi)↓細胞內(nèi)Ca2+↑↓Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合

Ca2+-鈣調(diào)蛋白復合物↓激活肌球蛋白輕鏈激酶↓肌球蛋白與肌動相互作用（肌絲滑行）↓肌肉收縮2/7/202419三、藥理作用與臨床應用【藥理作用】（一）對平滑肌的作用１.血管平滑肌----------舒張血管平滑肌的收縮更依賴（肌漿網(wǎng)發(fā)育差，血管收縮時所需要的Ca2+主要來源于細胞外）于胞外Ca2+的內(nèi)流，細胞的Ca2+增加時，引起血管平滑肌收縮。鈣拮抗藥阻Ca2+內(nèi)流，降低胞內(nèi)鈣而發(fā)揮擴張血管作用。2/7/202420特點：

Nif⑸>Ver⑷>Dil⑶⑴擴張動脈大于靜脈，↓BP，Nifedipine作用最強。⑵擴張冠脈，↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nifedipine作用最強。⑶擴張腦血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最強。⑷擴張外周血管，治療雷諾病等。還能擴張腎小動脈，增加腎血流量，抑制腎小管對Na＋的再吸收，發(fā)揮利尿及腎保護作用2/7/2024212.保護血管內(nèi)皮細胞3.抑制血管重構(gòu):Ca2+參與或中介血管內(nèi)皮細胞的合成、釋放多種生長因子，促進血管平滑肌細胞增厚、間質(zhì)細胞增殖、導致小動脈血管壁增厚、官腔變小、阻力增加、血壓升高、引起血管重構(gòu)。

4.對其它平滑肌的作用:鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。2/7/202422

（二）對心臟的作用(Ver

>Dil)

1.負性肌力作用：ver>dil氧耗↓（ver、dil）。Nif擴管明顯，反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負肌作用，心肌收縮力↑。（實驗證明）

２.負性頻率，負性傳導（ver、dil）對竇房結(jié)、房室結(jié)的0相和4相：0相（Vmax、APA、傳導速度、ERP）4相（自律性）除極為Ca2+內(nèi)流所致。消除折返激動，抗心律失常。３.對缺血心肌的保護作用:缺血時細胞膜受損，對Ca2+的通透性增加，使細胞外鈣大量進入細胞內(nèi)，胞內(nèi)鈣超負荷，使由Ca2+激活胡ATP酶、磷脂酶和蛋白酶活性增高，細胞內(nèi)ATP和細胞膜結(jié)構(gòu)分解增多，導致更多的Ca2+進入細胞內(nèi)，而過多的Ca2+會導致線粒體損害，最終引起細胞凋亡。鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細胞凋亡，產(chǎn)生保護心肌作用（三種機制）。4.抑制心室重構(gòu):Ca2+參與或中介血管內(nèi)皮細胞的合成、釋放多種生長因子，促進心肌細胞增生肥厚、心肌細胞間的成纖維細胞和膠原纖維增生增殖、心室壁肥厚、心臟增大引起心室重構(gòu)。

2/7/202423（三）抗動脈粥樣硬化作用

動脈粥樣硬化（AS）斑塊中，有大量Ca2+沉積于動脈壁，AS形成機制復雜，但動脈壁細胞內(nèi)Ca2+含量超負荷是AS形成的重要因素之一其機理可能是：1.減輕了Ca2+超載所造成的動脈壁損害。2.抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成。3.抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞。4.Nifedipine可增加CAMP的含量，有助動脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細胞內(nèi)膽固醇水平。2/7/202424

（四）對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響1.增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度：正常時紅細胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管，保持正常血液粘滯度。當紅細胞內(nèi)鈣含量增多時，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細胞的鈣含量，改善血液流變學，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應，長期應用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。2.抑制血小板的聚集因Ca2+可激活ATP酶和磷脂酶→使血小板膜磷脂破壞→血小板膜受體暴露→血小板聚集→血栓形成。而鈣拮抗藥抑制血小板Ca2+內(nèi)流→防止血栓形成。2/7/202425

【藥理作用與臨床應用】(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 擴張動脈大于靜脈→高血壓Nif2. 擴張冠脈→心絞痛對各型心絞痛均有不同程度的療效。Nif3.負性頻率作用及頻率依賴性→心律失常陣發(fā)性室上性心動過速。維拉帕米、地爾硫卓4.抑制心室重構(gòu)→肥厚性心肌病維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放。5.舒張血管平滑肌→慢性心功能不全用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。2/7/202426（二）擴張腦血管→腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。(三)其它雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。2/7/202427【不良反應】

1.硝苯地平普通制劑:不良反應的發(fā)生率為17%,包括頭痛,面紅,心悸,踝部水腫,眩暈,惡心，嘔吐,乏力,精神不振等,為其強大而快速的擴血管作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮所致。硝苯地平可致鈉潴留,合用利尿藥可以防止。2.硝苯地平控釋劑:起效緩慢,血藥濃度及血壓波動小，可避免短效制劑所致的反射性交感神經(jīng)興奮，不良反應的發(fā)生率明顯降低；作用時間長,用藥次數(shù)減少,病人易于接受。3.維拉帕米及地爾硫卓:頭昏、頭痛、面紅及胃腸不適、房室傳導阻滯、低血壓、抑制心肌收縮力、Ver致便秘2/7/202428第三節(jié)常用鈣拮抗藥2/7/202429

一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

硝苯地平（nifedipine）

1.體內(nèi)過程：在胃腸道的吸收快而完全。首關(guān)消除明顯，生物利用度低，硝苯地平約為60%～70%,舌下含服、口服片劑，分別在3分鐘、20分鐘后出現(xiàn)降血壓作用，蛋白結(jié)合率高約90%,幾乎都在肝代謝，t1/2約4～5h。老年人首關(guān)消除少,故用量應減少。2.藥理作用①擴張血管舒張冠脈和外周血管平滑肌，對各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。2/7/202430②心臟常用劑量對心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。3.臨床應用主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。4.不良反應頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等2/7/202431氨氯地平（amlodipine）

主要特點

1.起效慢，可減輕由擴管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時，作用維持時間長，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動小，患者能較好耐受。3.促進緩激肽中介的N