BNP臨床應(yīng)用研究進(jìn)展課件

BNP臨床應(yīng)用研究進(jìn)展1本次講座解決的問(wèn)題BNP基本知識(shí)BNP臨床應(yīng)用BNP和SCI？2BNPBNP基本知識(shí)診斷與鑒別診斷BNP臨床應(yīng)用預(yù)后評(píng)估療效監(jiān)測(cè)呼吸困難鑒別其他疾病3生物學(xué)標(biāo)志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP42000年11月22日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了BiositeDiagnostics公司的BNP試驗(yàn)，用于診斷CHF2001年ESC指南中提出BNP檢測(cè)作為心力衰竭診斷的一項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)后，在歐美等國(guó)家不斷發(fā)表和更新BNP臨床應(yīng)用指南，2007年中國(guó)也完成了BNP聲明。BNP對(duì)于心衰的價(jià)值，可類比與白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于感染的價(jià)值。5著名美籍華裔教授AlanWu說(shuō)：“BNP代表了心臟標(biāo)志物檢測(cè)的另外一個(gè)完全嶄新的方向”?！凹♀}蛋白、CK-MB和肌紅蛋白是由于心臟損傷而釋放的蛋白――這些標(biāo)志物說(shuō)明來(lái)自損傷。BNP則是另外一類，它不表示有損傷，而是說(shuō)明功能補(bǔ)償?！?心衰根據(jù)2003年的報(bào)告顯示，中國(guó)成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%，北方高于南方(1.4%和0.5%)，女性多于男性(1.0%和0.5%)。醫(yī)院內(nèi)心源性死亡率約占6%，而其中慢性心力衰竭占將近一半。一般來(lái)說(shuō)，CHF病人5年內(nèi)的死亡率為50%、10年內(nèi)的死亡率為90%7心功能/心衰標(biāo)志物的重要性無(wú)癥狀心衰/癥狀性心衰發(fā)病率早期/輕度心衰往往沒(méi)有心室結(jié)構(gòu)改變，癥狀也不明顯心動(dòng)超聲檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室改變50％的心衰患者不能獲得及時(shí)診斷8BNPB-型尿鈉肽（B-typenatriureticpeptide）、腦鈉肽（素）（Brainnatriureticpeptide）日本學(xué)者SUDOH等1988年從豬腦中分離。Natriureticpeptides(NP)利尿鈉肽：一組環(huán)形具有血管活性的激素。包括4個(gè)成員，分別命名為A-D型利鈉肽。9FeaturesNT-proBNPBNPBiologicalnatureBiologicallyinertBiologicallyactiveHalf-life1to2hours22minutesClearancemechanismReticuloendothelialsystemandrenalsystemEndocytosisandenzymaticdegradation10

有3型跨膜NPR：NPR-A、NPR-B、NPR-CNPR-A和B結(jié)構(gòu)相似,以cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白激酶、磷酸二酯酶以及離子通道等發(fā)揮利鈉肽的生物學(xué)活性。

NPR-C是清除受體，無(wú)活性。11BNP的代謝心室擴(kuò)張和心臟負(fù)荷增加至心室壓力升高是BNP釋放的主要刺激因素；BNP存儲(chǔ)量小，在心室負(fù)荷過(guò)重或擴(kuò)張時(shí)，BNP系統(tǒng)被迅速激活，即時(shí)合成和釋放增加，不受其他因素干擾。BNP主要通過(guò)與其受體NPR-C結(jié)合，被細(xì)胞內(nèi)吞、溶酶體降解、清除而失活。腎臟的直接濾過(guò)和被動(dòng)分泌可能也起一定的作用。12BNP的生物活性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）唯一的天然拮抗劑肽；具有舒血管、降低外周阻力、利鈉、利尿、抑制RASS以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用；抑制內(nèi)皮素和垂體加壓素的釋放，從而調(diào)節(jié)水鹽平衡，改善血容量，降低心臟前后負(fù)荷，降低血壓；NT-proBNP無(wú)生物活性13BNP的正常參考值范圍具體情況具體對(duì)待不同的臨床情況需要不同的界值。不同的檢測(cè)方法可影響檢測(cè)的正常參考值范圍BNP隨年齡增加而升高，女性高于男性。14總的來(lái)說(shuō)，90%年輕健康者BNP<25pg//L；急性呼吸困難患者，采用BNP<100pg//L作為cut-off值，以排除心衰。BNP的正常參考值范圍NEnglJMed2002;347:161–7AmJCardiol2005;95:948–5415BNP的臨床價(jià)值診斷和鑒別診斷提示預(yù)后治療監(jiān)測(cè)16BNP診斷和鑒別診斷價(jià)值呼吸困難的鑒別既往心衰其他心臟疾病17呼吸困難急診病人中，我們往往很難區(qū)分到底是由肺部原因還是心臟原因引起的呼吸困難。一個(gè)錯(cuò)誤的診斷可能會(huì)導(dǎo)致加重病人的發(fā)病狀況或是死亡率，尤其是進(jìn)行不適當(dāng)?shù)闹委?。盡管CHF需要快速精確的診斷，有幫助的病史在急性病人當(dāng)中很難得到18呼吸困難呼吸困難沒(méi)有特異性。這種癥狀在一些呼吸困難共發(fā)病或者是機(jī)體代謝功能消退的中老年和肥胖病人當(dāng)中出現(xiàn)，并且是這些病人所共有的癥狀。頸靜脈怒張、第三心音、肺部羅音和水腫等，在很多CHF病人當(dāng)中都不一定會(huì)出現(xiàn)。呼吸困難的患者不一定有足夠的時(shí)間等到進(jìn)行心臟超聲的檢查，并且超聲所得出的檢查結(jié)果圖象有可能還會(huì)受到肥胖或肺部疾病一些共發(fā)因素的影響19呼吸困難BNP和NT-proBNP是評(píng)估急性呼吸困難病因的重要診斷工具。NPMS（BreathingNotProperlyMultinationalStudy）對(duì)1586名急診呼吸困難患者通過(guò)檢測(cè)BNP或由內(nèi)科醫(yī)生通過(guò)其他現(xiàn)行方式進(jìn)行心衰診斷比較，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)BNP診斷心衰更為準(zhǔn)確TheBNPwasthesinglemostaccuratepredictorofthepresenceorabsenceofcongestiveheartfailure.NEnglJMed2002;347:161–720NEnglJMed2002;347:161–7.21NEnglJMed2002;347:161–7.22Clinicalpredictorofcongestiveheartfailure(accuracy)anincreasedheartsizeonchestroentgenogram(81percent).ahistoryofCHF(75percent).Rales(69percent).ahistoryofparoxysmalnocturnaldyspnea(60percent).23NEnglJMed2002;347:161–7.AccuracyofNHANEScriteria67%

AccuracyofFraminghamcriteria73%24BNP是心衰最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子NEnglJMed2002;347:161–7.25COST-EFFECTBASEL(BNPforAcuteShortnessofbreathEvaLuation)研究提示采用BNP可降低10%左右住院率、減少三天的中位住院時(shí)間，在不增加死亡率和重復(fù)住院的前提下，每個(gè)病人可以減少$1800。其他研究結(jié)果類似。NEnglJMed2004;350:647–54.Circulation2007;115:3103–10.26既往心衰有心衰病史的患者發(fā)生呼吸困難但并非急性心衰惡化時(shí)，體內(nèi)BNP升高。這種情況下，BNP常中度升高，介于急性心衰和正常診斷值之間27急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征患者未發(fā)生心衰時(shí)，BNP也升高。BNP升高程度反映左室功能障礙嚴(yán)重程度。有學(xué)者建議使用NP水平指導(dǎo)降低室壁壓力的治療。Circulation1993;88:82–91.28肺部疾病肺部疾病患者（慢阻肺、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、其他原因所致的肺動(dòng)脈高壓）BNP水平也可以升高，但此時(shí)BNP水平通常落在檢測(cè)灰區(qū)范圍內(nèi)，比充血性心衰患者BNP水平要低。有肺部病史如慢阻肺、哮喘等患者發(fā)生心衰時(shí)，其BNP的水平仍有進(jìn)一步的升高。（109vs587pg/ml,僅肺部疾病vs肺部疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)心衰）AcadEmergMed2003;10:198–204.29利用BNP評(píng)估急性呼吸困難病因時(shí)，必須注意BNP并非僅僅是充血性心衰的特異性變化，其他一些危及生命的病因包括慢阻肺、哮喘、肺動(dòng)脈高壓甚至肺栓塞必須要進(jìn)行排除，尤其是在檢測(cè)結(jié)果落在“灰區(qū)”范圍的時(shí)候。（BNP：100-500pg/ml;NTproBNP300-900pg/mlfor50-75yearsold）肺部疾病AmHeartJ2006;151:1006–11AmJCardiol2006;98:386–9030高心排量狀態(tài)膿毒血癥、肝硬化、甲狀腺功能亢進(jìn)等導(dǎo)致心排量持續(xù)增高時(shí)，也可導(dǎo)致BNP水平的升高。膿毒血癥死亡患者BNP水平高于存活者。甲亢患者NT-proBNP水平增加，通常不超過(guò)診斷閾值，但有效控制甲亢后下降31房顫房顫時(shí)，血漿BNP水平升高。心房的重構(gòu)，心房擴(kuò)大和容積負(fù)荷增大作為刺激因子促使BNP釋放。心房無(wú)效不規(guī)則地收縮，心室充盈受損，能量過(guò)分消耗使心肌缺血發(fā)生，最終導(dǎo)致心室功能不良，心室釋放BNP。房顫患者出現(xiàn)心衰時(shí)，cut-off值取200pg/ml而不是100pg/ml可提高診斷心衰的特異性和陽(yáng)性似然比32其他BNP升高的情況BNP隨年齡升高而增加，任何年齡段女性BNP高于男性慢性腎功能不全患者心房壓升高、心室重量增加；GFR下降、腎臟NPR-C和中性肽內(nèi)切酶清除能力下降均可引起B(yǎng)NP的升高NT-proBNP受腎臟影響較大，在eGFR<60ml/min/1.7m2

時(shí)，應(yīng)注意其升高的實(shí)際意義。此類患者中取NT-proBNP>1200pg/ml作為出現(xiàn)心衰的診斷cut-off值。33低水平BNP無(wú)論心衰或非心衰個(gè)體，BNP均與BMI成反相關(guān)；NT-proBNP與BMI的關(guān)系仍有爭(zhēng)論。肥胖患者利用

BNP診斷心衰時(shí)，其cut-off值需要適當(dāng)調(diào)整。急性兩尖瓣狹窄、返流或急性縮窄性心包炎引起的急性心衰。34BNP的心衰預(yù)后價(jià)值35

大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，各種情況下BNP水平與其后續(xù)的心臟事件發(fā)生相關(guān)。36充血性心衰急性或慢性心衰患者BNP水平均提示重要的預(yù)后信息。BNP每增加100pg/ml，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加35%BMJ2005;330:625急診患者BNP水平可以預(yù)測(cè)心衰發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)慢性充血性心衰患者BNP水平還可以提示心臟功能惡化的情況。BNP極高的患者，即使治療后，其發(fā)病率和死亡率也最高Circulation2002;105:2392–7Circulation2003;107:1278–833738CAD、ACS和穩(wěn)定性心絞痛BNP和NT-proBNP對(duì)于預(yù)測(cè)CAD患者各種原因?qū)е碌乃劳龌蛐乃グl(fā)生均具有很強(qiáng)的判斷價(jià)值，獨(dú)立于各種心血管事件的危險(xiǎn)因素。（1085例患者隨訪2.5年）JAmCollCardiol2006;47:552–8.NEnglJMed2005;352:666–75.JAMA2007;297:169–76.39不穩(wěn)定性心絞痛和AMI不穩(wěn)定性心絞痛和AMI患者BNP水平對(duì)于預(yù)后也具有很重要的功能，可作為肌鈣蛋白的補(bǔ)充，某些情況下甚至優(yōu)于肌鈣蛋白。急性冠脈綜合征后3-6個(gè)月NT-proBNP水平持續(xù)升高與慢性左室功能損害相關(guān)。因此有學(xué)者建議ACS后3個(gè)月仍然升高的情況下，應(yīng)重新評(píng)估是否需要干涉措施以減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)40心源性猝死對(duì)453位有心衰和LV射血分?jǐn)?shù)<35%的患者，隨訪研究發(fā)現(xiàn)BNP水平可獨(dú)立的預(yù)測(cè)心源性死亡。BNP<130pg/ml僅1%突然死亡；而BNP>130pg/ml的患者有19%發(fā)生突然死亡。在AMI患者中也是如此，但僅高度提示心源性猝死。Circulation2002;105:2392–7.JAmCollCardiol2004;43:757–63.41瓣膜疾病NP是監(jiān)測(cè)患者心臟瓣膜手術(shù)前后病情進(jìn)展的有效臨床工具。NP隨瓣膜疾病的嚴(yán)重性增加和心肌重塑而升高。NP也可以為瓣膜疾病提供重要的預(yù)后信息，并且可以幫助進(jìn)行危險(xiǎn)分層、確定手術(shù)時(shí)機(jī)。42二尖瓣二尖瓣返流時(shí)，NP增加。對(duì)124名有器質(zhì)性二尖瓣返流的患者研究表明BNP是預(yù)后不良的標(biāo)志，可以獨(dú)立預(yù)測(cè)死亡事件。

Circulation2005;111:2391–7.二尖瓣狹窄由于充盈不足，BNP低水平升高但低于心衰時(shí)水平。在球囊瓣膜擴(kuò)張后，可見(jiàn)到BNP的顯著下降。

ClinSci(Lond)1994;87:671–743主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈瓣膜狹窄時(shí)BNP與疾病的嚴(yán)重度相關(guān)，可預(yù)測(cè)癥狀進(jìn)展和心功能分級(jí)的加重；可預(yù)測(cè)未手術(shù)者生存時(shí)間；瓣膜置換者，可預(yù)測(cè)術(shù)后生存情況和術(shù)后左室功能情況。

Circulation2003;107:1884–90；AmJCardiol2005;96:1445–844肺栓塞肺栓塞以及其他肺部疾病可以導(dǎo)致NP升高，但低于CHF情況下NP水平。急性肺栓塞時(shí)BNP<50pg/ml或NT-proBNP<500pg/ml提示良性預(yù)后。

Circulation2003;107:2545–745治療監(jiān)測(cè)46由于BNP的水平隨心肌充盈壓力的變化而波動(dòng)，理論上監(jiān)測(cè)BNP應(yīng)該有助于判斷針對(duì)降低室壁壓力治療措施的療效。47BNP用于治療監(jiān)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論在正常個(gè)體還是病情較穩(wěn)定的HF患者，BNP的個(gè)體內(nèi)的差異非常大。HF患者BNP一周內(nèi)變化可達(dá)70%，而NT-proBNP可達(dá)50%。48對(duì)于規(guī)律隨訪的患者，建立NP水平的“穩(wěn)態(tài)”可能會(huì)很有用?；凇狈€(wěn)態(tài)“水平上NP水平的變化，可能比傳統(tǒng)診斷HF惡化的指標(biāo)更有幫助“穩(wěn)態(tài)“的NP水平與患者體內(nèi)的平穩(wěn)的液體容量有關(guān)。評(píng)價(jià)BNP基礎(chǔ)水平49BNP的水平并不總是與楔壓相關(guān)。但在容量過(guò)度負(fù)荷的失代償HF患者，治療后肺毛細(xì)血管楔壓的的下降通常伴隨著NP水平的快速下降。尤其是在治療后的首個(gè)24小時(shí)內(nèi)，前提是尿液生成功能正常。BNP與肺毛細(xì)血管楔壓50門診患者進(jìn)行BNP水平的監(jiān)測(cè)可能有助于提高患者的護(hù)理以及預(yù)后。但是研究結(jié)果存在爭(zhēng)論。一項(xiàng)研究表明，根據(jù)BNP水平制定治療方案或者是依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療，將BNP控制在100pg/ml以下，可以顯著的減少HF的死亡率和住院時(shí)間。另一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)差別。監(jiān)測(cè)治療51住院病人治療期間NP水平不下降是預(yù)后較差的征象，但也沒(méi)有必要每天檢查NP的水平。住院病人出院前檢查一次NP的水平，對(duì)于患者的早期和晚期預(yù)后都是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，不管患者入院時(shí)NP水平或者超聲心動(dòng)圖的檢查發(fā)現(xiàn)如何。出院時(shí)BNP>700pg/ml與BNP<350pg/ml患者相比再入院的幾率高15倍。監(jiān)測(cè)治療52出院后NP的再次升高是患者再入院的重要標(biāo)志，然而到底升高多少可以認(rèn)為患者出現(xiàn)失代償，沒(méi)有明確標(biāo)準(zhǔn)。但是，如果患者NP水平高出其”穩(wěn)態(tài)“的50%，可以考慮進(jìn)行進(jìn)一步的更有針對(duì)性的檢查。監(jiān)測(cè)治療53因此對(duì)失代償性心衰住院患者，一個(gè)比較合理的監(jiān)測(cè)NP的方法是入院時(shí)檢查一次，在出院前在檢查一次。既可以判斷預(yù)后，也可以據(jù)此制定出院后的護(hù)理措施。住院患者在出現(xiàn)病情顯著變化時(shí)，增加BNP的檢測(cè)可能是有利的，但是需要進(jìn)一步的評(píng)估。監(jiān)測(cè)治療54SUMMARYBloodlevelsofBNPandNT-proBNPareproportionaltotheseverityofcardiacdysfunction,a